心衰治疗利尿剂抵抗及其对策
急性失代偿性心力衰竭时利尿剂抵抗的对策
心电与循环2018年第37卷第2期毛威，浙江省中医院主任医师、教授、博士生导师。
浙江省医学会心血管病分会副主任委员、中国医学救援协会心血管急救分会副会长、中国中西医结合学会心血管专业委员会常务委员、中国医师协会中西医结合医师分会心血管专业委员会副主任委员和心脏介入专业委员会副主任委员、中国医师协会腔内血管学专业委员会委员、中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员、中国医师协会心血管内科医师分会指南与共识工作委员会委员、浙江省中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员、浙江省医学会起搏与电生理分会常务委员。
擅长各类心血管疾病的诊疗及危急重症的抢救，在介入性心脏病学领域有很深造诣，完成各类心脏介入手术逾4000例。
主要研究方向：冠心病的基础和临床研究及快速心律失常的机制研究。
分别获得4项国家自然科学基金和10余项省重大科技专项等项目资助，获浙江省人民政府科技进步二等奖1项、中国中西医结合学会科学技术二等奖1项、浙江省医药卫生和浙江省中医药科学技术一等奖3项，二、三等奖5项。
在SCI 收录等杂志上发表文章60余篇，参编专著9部。
液体潴留是心力衰竭的标志性症状，与严重的症状和不良的预后相关。
液体潴留还会降低心力衰竭患者对ACEI 类药物的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险。
既往试图用ACEI 替代利尿剂的试验均导致肺和外周淤血[1]。
对于有液体潴留的患者，利尿剂是唯一能充分控制和消除液体潴留的药物。
合理使用利尿剂是其他心力衰竭治疗手段取得成功的关键。
因此，对于液体潴留的患者，不管是射血分数减少的心力衰竭还是射血分数保留的心力衰竭，利尿剂的使用在各大指南均是Ⅰ类推荐[1-3]。
但是关于利尿剂使用的大型对照临床试验却很缺乏，因此指南推荐的证据等级并不高（B 级或C 级）。
尽管心力衰竭的利尿剂使用看起来并不复杂，但是如何最优化利尿剂的使用，特别对于急性失代偿性心力衰竭（ADHF ）和利尿剂抵抗的患者，仍旧存在很多问题。
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗定义发表于2007年《中华心血管病杂志》的一项研究显示，心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦无反应时，即出现利尿剂抵抗。
另有定义为，在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为“利尿剂抵抗”，常出现在有高死亡率危险的ADHF亚组人群中。
2001年美国心脏病学学会/美国心脏学会(ACC/AHA)认为，需特殊干预治疗的难治性心衰(因心衰频繁住院治疗且不能从医院安全出院者、等待心脏移植者、在家中接受静脉支持治疗者、正在使用机械循环辅助装置者和在重症病房接受心衰治疗者等)均可归结于“利尿剂抵抗”。
心力衰竭患者利尿剂抵抗及其防治心力衰竭(心衰)因其高发病率、高病死率和高治疗费用而逐渐成为全球主要的公共卫生问题。
我国2002年心血管健康多中心合作研究结果显示心衰患病率为0.9%，而且随着年龄的增长，心衰患病率显著上升[1]。
当前改善心衰患者预后的治疗主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物治疗，以及植入相关设备进行治疗[2]。
然而，利尿剂从20世纪40年代开始应用于心衰的治疗，至今仍然是急、慢性心衰治疗中改善症状的基石，是心衰治疗中唯一能控制液体潴留的药物。
在众多控制液体潴留的药物中又以襻利尿剂为首选，其临床应用使多数患者肺水肿和外周水肿的症状和体征得以在短时间内明显改善[2,3]。
目前，根据患者每日的体质量变化、医患之间密切随访沟通和(或)监测生物学指标(如尿量、氧饱和度等)来灵活调整利尿剂的给药是心衰治疗的一个重大进展[4,5]。
然而，预防液体潴留的发生仍然是任重道远，尤其是利尿剂抵抗更是治疗心衰患者液体潴留的严峻挑战。
因此，临床上改善液体潴留的各种治疗方案仍然以减少利尿剂抵抗为主。
急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。
第十二讲 利尿药抵抗时代如何走出心力衰竭治疗困境
2017年6月第24卷第11期·通络防治慢病大讲堂·第十二讲利尿药抵抗时代，如何走出心力衰竭治疗困境贾振华河北医科大学附属以岭医院院长水肿是慢性心力衰竭（心衰）患者常见的早期症状，而水钠潴留是导致水肿的主要原因。
利尿治疗是缓解水钠潴留、消除水肿的关键措施。
但随着心衰患者病情的不断加重，往往出现利尿药抵抗现象，即足量使用利尿药，尿量没有增加，体重也未减轻，利尿效果持续变差。
目前，部分农村地区心衰发病率达1.6%，而利尿药抵抗者约占心衰患者的1/3，并与心衰患者的总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关[1]。
本讲堂重点介绍心衰患者水肿的发病机制及特点、利尿药抵抗的主要原因，以及通络中药在改善心衰患者水肿等症状方面的优势。
一、心源性水肿：缓慢发病，由下及上临床上把慢性心衰引发的水肿称为心源性水肿，症状特点是缓慢发病，由下及上。
缓慢发病指心源性水肿是逐渐形成的一个过程，随着患者心功能逐渐下降，人体血流动力学、内分泌系统发生多方面改变，从而影响肾脏，导致肾小球滤过率降低及肾小管钠水重吸收增加，使血液中水和钠的含量异常升高，潴留在细胞外，引起组织水肿。
因此，患者最初的主要感觉是尿量减少，体重开始增加，再发展一段时间才会出现明显水肿。
心源性水肿的发展是由下及上的，先从足踝等下垂部位开始水肿，然后逐渐向上蔓延，最后发展成全身性水肿。
而肾源性水肿患者早期不仅足踝有水肿，眼睑、颜面部等组织疏松部位也出现水肿。
因此，遇到足踝等下肢部位有水肿的患者时，先观察其眼睑、颜面部有无水肿，如无水肿考虑可能是心源性水肿。
当然，除心源性水肿外，肝源性水肿、营养不良性水肿、特发性水肿等病变也均可能呈现“缓慢发病，由下及上”的特点，需进一步检查患者是否有心慌、气喘、颈静脉怒张、肝大等其他心衰相关症状，以及通过心电图、X线检查、超声心动图等手段检测有无心衰相关指标，综合以上情况最终确诊。
二、利尿：治疗心衰的关键措施随着医学界对心衰认识的不断深入，治疗方案也在不断更新，但利尿治疗始终是一个“保留曲目”。
心力衰竭病例分享、心衰利尿治疗、利尿剂抵抗处理措施及静推托拉塞米与利尿剂抵抗关系
心力衰竭病例分享、心衰利尿治疗、利尿剂抵抗处理措施及静推托拉塞米与利尿剂抵抗关系心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段。
对于慢性心衰加重及急性心衰发作的患者，避免液体超负荷的管理是控制病情的治疗基石。
短期或长期使用利尿剂均有可能出现利尿效果不佳，即利尿剂抵抗，其在心力衰竭患者中的发生率为20%～30%。
病例回顾患者，男性，70岁，身高177 cm，体质量85 kg，因反复胸痛6 年，胸闷气急3 年，加重1个月入院。
患者6年前因急性广泛前壁心肌梗死，植入支架一枚。
出院后规律服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片以及美托洛尔缓释片。
患者再次因胸闷、气急在我科住院治疗，查超声心动图示全心腔增大，心功能不全，予利尿、强心等对症治疗后好转出院，出院后口服托拉塞米片。
1个月前患者无明显诱因再次出现胸闷气喘不适，同时伴夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸，小便减少，双下肢逐步出现中重度水肿，逐渐增加托拉塞米剂量至40 mg qd，小便较前增多，但仍感胸闷气喘，现患者为求进一步控制心衰症状入院。
患者院外使用托拉塞米片（40 mg qd）利尿，但水钠潴留仍较严重，提示疗效不佳。
入院后改为静推托拉塞米注射液（40 mg qd），次日患者 24 h尿量为1500mL，评估后认为患者存在利尿剂抵抗。
心衰利尿治疗容量管理是心衰管理中的一个重要组成部分，有液体潴留证据的心衰患者如无禁忌证均应使用利尿剂，根据患者的反应调整剂量。
临床常用的利尿剂的初始和最大日剂量。
心衰患者由于药效学和药物代谢动力学的改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长、利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果。
尤其是对于慢性心衰患者，每天使用呋塞米达80 mg 以上仍不能消除水肿，或是呋塞米160 mg 口服，每日2 次，而尿钠排出少于90 mmol，或静脉应用袢利尿剂后体重不减少或未出现液体负平衡，表明存在利尿剂抵抗。
心衰患者利尿剂使用注意事项(1)
谢谢
心衰患者利尿剂使用注意事项
演讲人
01.
02.
03.
04.
目录
利尿剂的作用
利尿剂的使用原则
利尿剂的副作用及应对措施
利尿剂与其他药物的相互作用
消除水肿
01
利尿剂可以增加尿量，排出体内多余的水分，从而消除水肿。
02
利尿剂可以降低心脏负荷，减轻心脏负担，有助于改善心衰患者的症状。
03
利尿剂可以预防和治疗心衰患者的肺水肿，降低呼吸困难等症状。
04
利尿剂可以改善心衰患者的肾功能，预防和治疗肾衰竭。
减轻心脏负担
利尿剂可以减少体内水分，减轻心脏负担
01
利尿剂可以降低血压，减轻心脏负担
02
利尿剂可以减少心脏负荷，减轻心脏负担
03
利尿剂可以改善心功能，减轻心脏负担
04
改善心衰症状
减轻心脏负荷：利尿剂可以减少体内水分，减轻心脏负担，改善心衰症状。
合理调整用药剂量，避免过量使用
避免长期使用同一种利尿剂，以免产生耐药性
出现副作用时，及时就医，遵医嘱调整用药方案
02
药物相互作用
利尿剂与抗高血压药物：可能引起低血压，需调整剂量
01
利尿剂与抗凝血药物：可能增加出血风险，需监测凝血功能
02
利尿剂与抗血小板药物：可能增加出血风险，需监测凝血功能
03
利尿剂与抗心律失常药物：可能引起心律失常，需监测心电图
肾功能损害
利尿剂可能导致肾功能损害，尤其是长期使用高剂量利尿剂。
肾功能损害的症状包括尿量减少、水肿、恶心、呕吐等。
应对措施包括定期监测肾功能，调整利尿剂的使用剂量，以及使用其他保护肾功能的药物。
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略摘要】目的：探讨利尿剂抵抗心力衰竭患者的临床疗效。
方法：选取我院2017年1月—2018年1月收治的90例利尿剂抵抗的心力衰竭患者给予多巴胺、呋塞米以及多巴酚丁胺治疗，对比治疗前后患者的临床情况。
结果：本次90例患者经治疗后显效率为12.2%（11/90），有效率为81.1%（73/90）。
治疗后患者的尿量明显增加，体质量明显减少，相比于治疗前差异性明显（P＜0.05），有统计学意义，而治疗前后患者的血清肌酐差异性不大（P＞0.05）。
结论：利尿剂抵抗的心力衰竭患者进行多巴胺、呋塞米以及多巴酚丁胺治疗可有效改善其临床症状，效果显著，建议在临床治疗中应用。
【关键词】心力衰竭；利尿剂抵抗；疗效【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）23-0061-01由于我国近年来老年人口的急剧增加，心力衰竭患者的发病率处于不断增加的阶段，严重影响我国老年人的生活质量。
心力衰竭临床治疗中常用药物是利尿剂，可改善其水肿以及血流动力学[1]。
但是有关研究表示，治疗中部分患者出现利尿剂抵抗，指的是没有达到水肿缓解的情况下，利尿剂的作用减弱或者是消失，常见于长期使用利尿剂或者慢性严重心力衰竭的患者。
本次对我院收治的90例利尿剂抵抗的心力衰竭患者进行多巴胺、呋塞米以及多巴酚丁胺治疗，以下是本次研究报告。
1.资料与方法1.1 一般资料选取我院2017年1月—2018年1月收治的90例利尿剂抵抗的心力衰竭患者进行研究调查，其中男性61例，女性29例，年龄在52～78岁，平均年龄为（72.5±1.9）岁，心力衰竭病因：58例为冠状动脉粥样样硬化性心脏病，20例为高血压性心脏病，8例为扩张型心肌病，4例为风湿性心脏病。
所有患者心功能分级为Ⅳ级，在基础治疗以及每天口服一定量的利尿剂或者静脉滴注利尿剂的基础上，患者尿量每天总量在800ml以下。
1.2 方法在常规治疗的基础上给患者静脉滴注小中剂量的多巴胺、2～10μg/（kg.min）多巴酚丁胺，20～100mg/d呋塞米，每天维持8h，连续使用时间为3～7d，密切监测患者电解质、肝肾功能，给患者低盐饮食，同时根据患者的身体状况口服或者静脉滴注氯化钠、氯化钾。
利尿剂抵抗,心衰患者的难言之隐
诊疗康 复
利尿剂抵抗，心衰患者的难言之隐
文/ 张海澄（北京大学人民医院心脏中心主任医师）
对大多数心力衰竭患者来说，利尿 剂是不可或缺的，一旦出现憋气、水肿等 不适，临时应用1片或加量1片利尿剂，通 过尿液畅快地排出，总能使症状得到不同 程度的缓解甚至消失。但渐渐地患者会发 现，利尿剂不再像以前那么神奇了，这是 利尿剂抵抗所导致的。
关于利尿剂抵抗，目前尚没有公认的 定义，一般认为是在给予足够剂量的利尿 剂或增加利尿剂的剂量后仍无法消除水肿、 充血症状。尤其是对于慢性心衰患者，每天 使用呋塞米达80mg以上仍不能消除水肿，或 是呋塞米160mg口服，每日2次，而尿钠排出 少于90mmol，或静脉应用袢利尿剂后体重不 减少或不出现液体负平衡，甚至计算钠排泄 分数（钠排出量占负荷的比例）＜0.2%等。 而患者自己的感受是，使用40mg呋塞米或者 相当此剂量的其他利尿药物，体重减轻不到 1kg，憋气、水肿的症状未见明显好转。
及慢性肾病的患者同时应用白蛋白，可以 改善他们对利尿剂的反应，但在心衰患者 中尚缺乏相关的研究的证据。
心衰患者胃肠道黏膜水肿影响利尿剂 吸收：这时会影响口服利尿剂的吸收和进 入血液循环，不同的利尿剂表现程度也不 同，而静脉注射会明显改善。
心衰及慢性肾功能不全患者的酸性内 环境可降低利尿剂的作用：心衰及慢性肾功 能不全患者体内循环性有机酸水平较高（如 尿素氮），有可能通过阻断有机酸离子转运 体进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。
惕患者出现过度利尿、电解质紊乱等情
况。还要规范心衰治疗，包括联用ACEI/
ARB、β受体阻滞剂和醛固调整
饮食中钠和水的摄入量。尽量避免应用非
甾体类抗炎药，如果必须使用，可同时给
细数利尿剂抵抗《精品》.docx
细数利尿剂抵抗点击数：1012015-01-28 08:50:31 来源:中国医师协会心血管外科医师分会急性心衰是目前导致患者住院的重要原因之一，许多急性心衰的症状都是体内过多液体潴留导致的，90% 急性心衰的住院病人使用袢利尿剂，其中很多出现了利尿剂抵抗，而这种现象因缺乏标准化的定义，没有受到应有的重视。
近期EHJ 杂志上Jozine M.ter Maaten 教授等发表的文章，详细论述了利尿剂在急性心力衰竭中的应用。
一、体液调节的病理生理学基础1、心肾系统反馈环路作用心脏和肾脏通过一些机制及反馈环路共同维持循环系统的稳态。
健康个体中，肾小球的滤过率（GFR）并不随着血容量及血压的改变而改变。
当受到钠及容量负荷过重刺激，心房压力升高并释放心房利尿肽，心房利尿肽作用于肾脏直小管，增加GFR 来促进钠的分泌。
对RAAS 的伴随抑制作用可稳定血压。
相反，低血容量状态时，过度激活的RAAS 系统导致血压升高、钠潴留。
2、心肾系统的利尿作用心肾系统通过利尿作用来影响机体的渗透调节。
正常生理状态下，血浆渗透压的升高可促进抗利尿激素（ADH）的释放，ADH 可促进水的潴留来恢复正常的血管渗透压力，血管血容量严重失衡时，通过渗透调节来恢复容量平衡。
3、心衰患者恶性循环：醛固酮逃逸机制不完善健康人体可通过增加血容量对抗醛固酮对钠的潴留，来实现钠向远端小管的转移（这就是所谓的醛固酮逃逸机制）。
急性心衰患者的这种机制是不完善的，减少肾血流阻力会继续造成醛固酮对钠的潴留。
急性心衰患者的心脏功能下降，导致心输出量降低及动脉灌注不足，不能有效激活动脉舒张感受器，代偿性的引起肾内血管收缩。
肾出球小动脉舒张功能下降可刺激肾素分泌，肾素可促使Ang-II 释放，Ang-II 可刺激入球出球小动脉收缩，促使近端小管钠的潴留及醛固酮释放。
反过来，醛固酮增加钠在集合管的重吸收，从而使细胞外液增加、全身充血水肿。
心衰的一个主要症状是器官灌注下降。
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Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1527 – 1534.
COX ZL et al. Loop Diuretic Resistance in Heart Failure: Resistance Etiologye Based Strategies to Restoring Diuretic Efficacy. J Card Fail. 2014;20(8):611-22
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
6
利尿剂抵抗时治疗策略
利尿剂 治疗失败
增加剂量或 改用静脉
换一种 袢利尿剂
加用机理 不同利尿剂
加用另一种机理不同 排钠利尿剂如氢氯噻嗪
加用全新 完全不同机制
排水利尿剂
Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239
有相当患者发生利尿剂抵抗
患者比例 (%)
33%
35
30
24%
25
20
15
7%
10
5
13% 6%
15%
3%
2%
0
<-20
-20 to -15 -15 to -10
-10 to -5
-5 to 0
0 to 5
5 to 10
>10
体重变化(lbs)
• 发生率没有确切数据，因为没有统一定义
Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 7):S21-S30.
加用噻嗪类利尿剂的利弊
可能的益处 克服利尿剂抵抗 缓解容量超负荷+水肿症状 体重减轻 价格便宜 症状改善 减轻体循环充血症状 在慢性肾病仍然可以利尿 改善心室功能 出院 防止再住院
可能的不良反应 低钾血症 肾功能恶化/氮质血症 低钠血症 低氯性代谢性碱中毒 低血压 低血容量/脱水 肝性脑病恶化 心律失常/异位 低镁血症 高尿酸血症
心衰治疗利尿剂抵抗及其对策
利尿剂是心力衰竭治疗的基石
2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure
中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014
Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J]．中华心血管病杂志，2014，42(2)：98-122．
心衰患者对利尿剂反应降低
心衰患者需要更高的利尿剂浓度 才能达到相同的排钠反应
急性失代偿心衰患者服用利尿剂后 其达峰时间和达峰浓度要晚于和低于 代偿性心衰患者
COX ZL et al. Loop Diuretic Resistance in Heart Failure: Resistance Etiologye Based Strategies to Restoring Diuretic Efficacy. J Card Fail. 2014;20(8):611-22
4
利尿剂抵抗原因(II)
肾血流降低 低白蛋白血症
近曲小管
呋塞米 白蛋白
没有足够的呋塞 米到达近曲小管
亨力氏袢升 支段粗支
• 近曲小管功能亢进 • 某些药物和OAT1竞争分泌 • 蛋白尿 • 制动效应 • 剂量应答关系 • 远曲小管增生
• 呋塞米需要OAT1和OAT4转运到肾脏的近曲小管 – 50%呋塞米在近曲小管的S1段被灭活 – 50%被分泌到近曲小管S2段
加用小剂量 多巴胺
ROSE没有证明其有效
(血压降低、尿量没增加）
7
DOSE:改变利尿剂给药方式和剂量没有差别
Felker GM et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011; 364: 797 – 805.
Abdel-Qadir HM, Tu JV, Yun L, Austin PC, Newton GE, Lee DS. Diuretic dose and long-term outcomes in elderly patients with heart failure after hospitalization. Am Heart J 2010; 160: 264 – 271.e261.
袢利尿剂剂量与死亡率密切相关
ESCAPE研究: 住院利剂剂量和死亡率关系
老年患者
出院时呋塞米剂量和出院后死亡率关系
log-rank, <0.001
Hasselblad V, Gattis Stough W, Shah MR, Lokhnygina Y, O’Connor CM, Califf RM, et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: Results of the ESCAPE trial. Eur J Heart Fail 2007; 9: 1064 – 1069.
利尿剂抵抗原因(I)
• 产品本身生物利用度低 • 食物影响吸收 • 心衰失代偿时吸收下降
• 胃排空降低 • 内脏血流降低 • 肠壁水肿
• 腹腔压力高 • 心肾综合症 • 低蛋白血症
COX ZL et al. Loop Diuretic Resistance in Heart Failure: Resistance Etiologye Based Strategies to Restoring Diuretic Efficacy. J Card Fail. 2014;20(8):611-22