咳嗽变异性哮喘与儿童慢性咳嗽

长期随访的结果显示， 有相当部分的 ＣＶＡ 患 者发展为哮喘， 提示在 ＣＶＡ 和 ＢＨＲ 间存在共同的 机制。气道炎症是加剧 ＢＨＲ 和咳嗽受体高敏感性 的最主要的共同机制之 一 ， ＣＶＡ 和 典 型 哮 喘 可 能 具有共同的炎症过程， 无论是细胞的浸润还是炎 症细胞因子的基因表达。在支气管肺泡灌洗液 （ ＢＡＬＦ） 和支气管活检， 两者都检测到气管的炎症， ＣＶＡ 与典型哮喘的差异可 能 是 导 致 气 管 重 构 的 细 胞因子的产生或对细胞因子敏感性的差异。
临床儿科杂志 第 ２５ 卷第 ６ 期 ２００７ 年 ６ 月 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．６ Ｊｕｎ． ２００７
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ａｒｅ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ
ｔａｋｅｎ ｉｎｔｏ ａｃｃｏｕｎｔ． Ｅａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ ｉｓ ｂｅｎｅｆｉｔ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｆｕｒｔｈｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｔｙｐｉｃａｌ
中图分类号： Ｒ７２５
文献标志码： Ａ
文章编号： １０００－ ３６０６（ ２００７） ０６－ ４３１－ ０４
Ｃｏｕｇｈ ｖａｒ ｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｃｈｒ ｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒ ｅｎ ＨＯＮＧ Ｊｉａｎ－ｇｕｏ （ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， Ｓｈａｎｇｈａｉ
２ 发病机制
虽然对有关儿童慢性咳嗽发病机制的研究不 多， 但一些研究提示， 不伴有喘息的反复慢性咳 嗽在许多方面与哮喘是不 同 的 。 目 前 婴 幼 儿 ＣＶＡ
的确切发病机制仍然未明。一般认为儿童 ＣＶＡ 主 要有以下两种发病机制： ①非常轻的气道收缩并 不伴有肺功能的减弱或喘鸣； ②咳嗽受体敏感性 增 加［８］。 研 究 发 现 ， 虽 然 儿 童 ＣＶＡ 存 在 ＢＨＲ， 但 其反应的敏感性比典型哮喘者低， 与典型哮喘儿 童相比， ＣＶＡ 儿童显示出 对 非 特 异 性 气 道 刺 激 的 支气管收缩反应更低， 即 ＣＶＡ 儿童的气道不容易 收缩， 而且收缩的强度是有限度的。由于支气管 收缩轻微， 使患者表现为持续咳嗽而无喘鸣。目 前认为， 导致喘鸣产生的气道阻塞程度存在着个 体间的差异， ＣＶＡ 患者喘 鸣 的 产 生 需 要 有 更 严 重 的气道收缩。以往， 要了解 ＣＶＡ 病理生理异常的 特征， 多采取甲胆碱支气管激发试验， 测定出现 喘鸣时的气道阻塞的严重度， 与典型哮喘者相比， ＣＶＡ 患者出现喘鸣的阈值 更 高 ， 而 这 并 不 是 由 于 ＢＨＲ 更高之故。近年的研究提示， ＣＶＡ 的关键特 征 是 较 低 的 甲 胆 碱 剂 量－ 反 应 曲 线 的 斜 率 （ ＳＲｒｓ） ， 提示在 ＣＶＡ 存在气道重构， 或其他导致气道壁僵 硬的机制。成人的研究 显 示 ， ＣＶＡ 患 者 存 在 气 道 重构， 气道壁比对照组增厚， 气道重构可导致 ＳＲｒｓ 下降， 另外平滑肌的反应也参与其中［９］。虽然 很难对成人与儿童的 ＣＶＡ 进行比较， 在儿童 ＣＶＡ 也存在比对照组更低的 ＳＲｒｓ 值。
有效［４，５］。所有这些有关咳嗽的诊治指南都强调， 支 气管舒张剂对咳嗽治疗的有效性是诊断 ＣＶＡ 的基 本条件， 而肺通气功能和气道高反应性检查是诊 断 ＣＶＡ 的 关 键 方 法 。 在 ＧＩＮＡ 中 也 提 出 ， 对 于 ＣＶＡ 患者， 进行肺功能变 异 率 测 定 或 气 道 高 反 应 性检查， 及痰液嗜酸性粒细胞检查十分重要， 并 提出要注意 ＣＶＡ 与其他疾病的鉴别， 如鼻后滴流、 慢性副鼻窦炎及声带功能异常等。对支气管舒张 剂的治疗反应是鉴别诊断的重要手段， 支气管舒 张剂是治疗 ＣＶＡ 咳嗽症状的有效药物， 而对其他 儿童孤立性咳嗽通常无效。 １．２ ＣＶＡ 与变 应 性 咳 嗽 在 １９９２ 年 日 本 学 者 提 出了变应性咳嗽（ ａｔｏｐｉｃ ｃｏｕｇｈ， ＡＣ） 的诊断， 疾病 的临床特点为持续性干咳， 但无气道反应性增高， 可有个人过敏史或特异性 ＩｇＥ 水平的增高。一项研 究显示， ＡＣ 占慢性孤立性咳嗽的 ５８．３％。虽然 ＡＣ 与 ＣＶＡ 的表现有相似之处（ 除对支气管舒张剂治疗 反应不同外） ， 但两者的病理生理特征是不同的， ＡＣ 的 病 理 特 征 包 括 嗜 酸 细 胞 性 气 管 支 气 管 炎 症 ， 而支气管肺泡灌洗液中无嗜酸性粒细胞增多的表 现。ＡＣ 的生理特征是咳嗽敏感性增高而无支气管
ａｓｔｈｍａ．
（ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ， ２００７， ２５（ ６） ： ４３１－ ４３４）
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ： ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ； ｃｏｕｇｈ ｖａｒｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ； ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ
咳嗽是儿童呼吸道感染和哮喘的常见症状， 目前认为原因不明的儿童咳嗽持续超过 ４ 周即应 考 虑 为 慢 性 咳 嗽［１， ２］。 临 床 上 通 常 将 无 明 确 病 因 同 时具有支气管高反应性特征的慢性咳嗽称为咳嗽 变异性哮喘（ ｃｏｕｇｈ ｖａｒｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ， ＣＶＡ） 。 由 于 缺 乏客观的诊断指标， 临床往往存在诊断过度和误 诊的情况， 因此有些国家甚至在儿童慢性咳嗽诊 治的意见书中提出不采纳 ＣＶＡ 诊断的建议［２］。
也有人认为 ＣＶＡ 与 ＥＢ 并非完全不同的疾病， 而是病理生理变化的程度不同而已， 甚至认为 ＥＢ 可能是哮喘的初期表现， 一项随访 ２４ 个月的研究 显示 ， 部 分 ＥＢ 患 者 的 ＦＥＶ１ 和 ＦＥＦ２５－ ７５ 进 行 性 下降， 其中有 １ 例在 １ 年时出现呼吸困难和喘息。
虽 然 ＩＣＳ 对 于 这 两 种 疾 病 都 有 效 ， 目 前 认 为 ＣＶＡ 可能需要更积极的治疗， 而是否应对 ＥＢ 患者 进行长期抗炎治疗有待进一步的深入研究。
Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００８０， Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒ ａｃｔ： Ｃｏｕｇｈ ｖａｒｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ （ ＣＶＡ） ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ｃｏｕｇｈ
近年的研究发现， Ｐ 物质（ ＳＰ） 在 ＣＶＡ 的发病 中 起 重 要 的 作 用［１０］。 人 类 的 咳 嗽 受 体 可 快 速 地 适 应 肺部牵张感受器和肺部 及 支 气 管 的 Ｃ－神 经 纤 维 的 刺激， Ｃ－神经纤维可释放不同的神经肽， 并增强和 扩展已存在的炎症反应， 这些神经肽包括来自神 经 末 梢 的 ＳＰ、 降 钙 素 基 因 相 关 肽 、 神 经 激 肽 等 。 其中 ＳＰ 是一种气道平滑肌的强力收缩剂， 它对白 三烯有促炎效应， 能增加血管的通透性和加重气 道的水肿。在哮喘的病理学研究中显示， ＳＰ 对气 道有强力作用。在 ＣＶＡ 患者中咳嗽受体存在高敏 感状态， 在持续干咳的患者中气道上皮细胞的感觉 神经密度增加， 因此有可能在 ＣＶＡ 患者中存在有
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·专家笔谈·
咳嗽变异性哮喘与儿童慢性咳嗽
洪建国 上海交通大学附属第一人民医院儿科（ 上海 ２０００８０）
摘要： 咳嗽变异性哮喘（ ＣＶＡ） 是儿童慢性咳嗽的常见原因之一， 咳嗽为唯一或主要的临床症状， 存在气道
ｍａｙ ｂｅ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｏｒ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ ｆｏｒ ＣＶＡ． Ｔｈｅｒｅ ｉｓ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｒ ａｂｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘ－
ｐｉｒｅｄ ｆｌｏｗ． Ｔｈｅ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｉｓ ｇｏｏｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ． Ｔｈｅ ｋｅｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍａｋｉｎｇ ａ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
１ ＣＶＡ 的诊断和鉴别诊断
１．１ 诊断 咳嗽变异性哮喘最早由 Ｇｌａｕｓｅｒ在 １９７２ 年描述， 提出了以孤立性慢性咳嗽为仅有临床症 状的一种特殊类型的哮喘。咳嗽症状可以持续多 年， 直接影响患者的工作、学习、睡眠和生命质 量 ， 占 儿 童 慢 性 孤 立 性 咳 嗽 的 １７％ ～４０．１ ％ ［３。］ ２００６ 年 版 的 全 球 哮 喘 防 治 创 议 （ ＧＩＮＡ） 将 ＣＶＡ 定 义为： 以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型 的哮喘， 儿童更多见， 夜间症状更显著， 白天检 查可正常。我国儿童和成 人 的 指 南 所 提 出 的 ＣＶＡ 诊断要点是： 孤立性持续性咳嗽， 气道反应性增 高或呼气流量的变异率异常， 支气管舒张剂治疗
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临床儿科杂志 第 ２５ 卷第 ６ 期 ２００７ 年 ６ 月 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．６ Ｊｕｎ ． ２００７
高 反 应 性 （ ＢＨＲ） ， ＣＶＡ 则 存 在 不 同 程 度 的 ＢＨＲ， 同时可能伴有咳嗽敏感性的增加。有相当部分的 ＣＶＡ 患者最终发展为典型哮喘， 而 ＡＣ 患者的气道 反应性在正常范围， 嗜酸性粒细胞性炎症主要局 限在大气道， 无外周气道的嗜酸细胞性炎症， 因 此 ＡＣ 极 少 发 展 为 典 型 哮 喘［６］。 抗 组 胺 药 物 对 ＡＣ 患者有一定的治疗效应， 一些研究者强调将 ＩＣＳ 治 疗 有 效 作 为 ＣＶＡ 诊 断 的 依 据 ， 但 是 应 注 意 到 ＩＣＳ 不但对 ＣＶＡ 有效， 对 ＡＣ 也同样有效， 因此将 ＩＣＳ 有效作为 ＣＶＡ 的诊断依 据 有 可 能 将 ＡＣ 误 诊 断 为 ＣＶＡ。而我国儿童支气管哮喘诊治常规将 ＣＶＡ 等 同于过敏性咳嗽的观点也有待修正。 １．３ ＣＶＡ 与嗜酸细胞性支气管炎（ ＥＢ） １９９７ 年 Ｇｉｂｓｏｎ 等提 出 了 非 哮 喘 性 ＥＢ 的 诊 断 ， ＥＢ 的 诊 断 标准是痰液或诱导痰液中嗜酸性粒细胞增高 （ ＞ ３％） ， 而无哮喘的生理学变化和症状特征。有 报道 ５０％的 ＣＶＡ 患者伴有 ＥＢ， ＥＢ 与哮喘的差别 在于其无支气管高反应性， 因此支气管舒张剂治 疗无效。ＥＢ 可能与 ＡＣ 有相似之处， 但是 研 究 发 现 ， 在 ＥＢ 患 者 的 ＢＡＬ 中 有 与 哮 喘 相 似 的 嗜 酸 性 粒细胞增多、粒细胞－ 巨噬细胞集落刺激因子和白 介 素 ５ 基 因 表 达 ， 提 示 ＥＢ 与 ＡＣ 的 发 病 机 制 不 同。最近两项分别对专科医师和全科医师的调查 显示， 慢性咳嗽患者中 ＥＢ 分别占 １３％和 １１％。抗 组 胺 药 物 对 部 分 ＥＢ 有 治 疗 效 应 ， ＩＣＳ 是 治 疗 ＥＢ 的有效药物， 由于大多数临床医师并不对慢性咳 嗽的患者进行痰液嗜酸性粒细胞检查或进行吸入 甲胆碱测定支气管反应性， 很有可能许多经 ＩＣＳ 治 疗有效的患者实际上是 ＥＢ， 却被误诊为 ＣＶＡ。因 此痰液嗜酸性粒细胞检查应作为慢性咳嗽诊断的 一个主要检查手段［７］。