毒理学重点大纲

毒理学第一章绪论要点：掌握毒理学的基本概念熟悉毒理学的研究领域和研究方法了解毒理学的过去、现在和未来发展趋势外/内源化合物、毒物、毒性、毒作用；毒理学、现代毒理学；外源性化合物：在人类生活环境中存在，可能与机体接触，并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。

内源性化合物：机体内原已存在的或代谢过程中形成的产物或者中间产物毒性：化学物质引起损害的能力。

同等剂量，损害能力越强的其毒性越高；相对同一损害，剂量越小毒性越大。

毒作用：化学物本身或代谢产物在作用部位到一定量并停留一定时间，与组织大分子相互作用的结果。

又称为毒效应，是化学物对生物体所致的不良或者有害的生物学改变-不良效应、损害效应毒物：较低剂量进入生命体能够引起疾病或者危及生命的物质研究领域（分类）：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究方法：体内试验、体外试验、人体观察、流行病学研究毒理学替代法(3R原则)：优化、减少、替代、责任1.毒理学（Toxicology）的概念：传统毒理学：是研究外源化学物（xenobiotics）对生物体损害作用（adverseeffects）及其毒作用机制（mechanisms）的科学现代毒理学：研究外源性有害因素（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制（biologic mechanisms），进行安全性评价（safety evaluation）和危险度管理（risk management）的科学2.试述描述-机制-管理毒理学的主要任务及其联系：描述毒理学指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体的损害作用，对其毒性进行描述及鉴定；机制毒理学是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其它研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究；管理毒理学是现代毒理学的重要组成部分和重要标志，其主要任务是在描述毒理学和机制毒理学研究的基础上，对毒理学资料进行深入分析，协助政府主管部门进行科学决策，制定相应的法律法规，以确保进入人类生活环境的化学品、药物、食品及其它健康相关产品的安全，保障人类健康。

联系：3.毒理学研究方法：哺乳类猴、狗体内实验方法啮齿类大鼠、小鼠、豚鼠流行病学调查转基因动物模型人群毒理学研究毒性临床观察鸟类、昆虫、鱼类或其他水生生物志愿者试验游离器官全胚胎培养方法组织芯片毒理学方法体外实验方法原代培养细胞其他实验方法代谢组学和其它组学技术细胞系生物信息学细胞器藻类、细菌、发光菌、植物等4.学习毒理学有何意义：（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围；（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的第二章毒理学基本概念目的要求：掌握毒物、毒性和毒效应的基本概念和意义；掌握剂量、量反应与质反应、剂量－量反应关系与剂量－质反应关系的概念；熟悉剂量－反应关系曲线的形式和转换；掌握常见毒理学参数的概念和意义；熟悉安全限值的有关概念。

重难点：毒性与毒效应的概念区别；损害作用与非损害作用的划分；剂量－效应关系与剂量－反应关系的概念和意义；LOAEL与NOAEL的概念和意义；外源化学物：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。

损害作用：指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。

选择性毒性：在一定条件下，毒物对机体毒作用具有一定选择性。

一种毒物对某一种生物或组织有损害，而对其它生物或组织器官无毒性作用，这种毒物对生物体的毒性作用称为选择性毒性。

受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。

选择毒性的原因：1、物种和细胞学差异2、不同生物或组织器官生物转化过程的差异3、不同组织器官对化学物亲和力的差异4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异毒作用：指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，也就是毒性作用。

毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。

毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。

毒效应分类：1．速发性与迟发性作用2．局部与全身作用3．可逆与不可逆作用4．超敏反应5．高敏感性与高耐受性6．特异质反应毒效应谱：机体接触外源性化合物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体的多种变化。

表现为：机体对外源性化学物负荷增加——意义不明的生理生化变化——亚临床改变——临床中毒（三致作用）——死亡适应——易感性降低抗性-遗传学改变——主动选择耐受——获得抗性暴露特征包括：暴露途径、暴露期限、暴露频率机体接触外源化学物的途径为:经口（胃肠道）、吸入（呼吸道）、经皮肤吸收、各种注射途径剂量-效应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系，即随着化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。

（如空气中的CO浓度增加，导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高。

）剂量-反应关系：表示外源化学物的剂量与某个群体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

（如急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增加。

）(看懂，选择)强度：指相等效应时剂量的差别。

效能：指效应的差别，以引起的最大效应（Emax）代表效能的高低。

强度 A>B，C>D效能 A=B，C<D毒物兴奋性剂量-反应关系：基本形式是U型反U型见于终点为生长情况，如重金属在低剂量条件下对植物生长状况的影响；存活情况，如γ射线在低剂量条件下对啮齿类动物寿命的影响。

J型见于终点为发病率的研究，如突变、肿瘤和畸形。

Hormesis 的功能主要有：(1) 尽快修复胁迫引起的损伤； (2) 保护生物体在其后的胁迫中免受或少受伤害,即使是其后不再遭遇相同胁迫,也有利于生物体抵御环境中其他不利因素的影响。

在低浓度的外源性因素作用造成轻微的损伤时，如(化学) 兴奋效应机制被激活发挥作用，则机体很快恢复；但如果兴奋效应机制被抑制，则损伤进一步扩大、恶化，形成更大范围的损伤。

半数致死剂量或浓度LD50 or LC50：指化学物引起一组受试对象中半数成员出现死亡所需要的剂量或浓度，又称致死中量。

（LD50或LC50是评价化学物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。

化学物的急性毒性与LD50或LC50呈反比，即急性毒性越大，LD50或LC50的数值越小。

）观察到作用的最低水平LOAEL：指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种化学物引起机体出现某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。

未观察到有害作用的水平NOAEL：与阈值的情况类似，损害作用能否检出主要与检测方法及样本大小有关。

因此，使用未观察到有害作用的水平显得更为妥当。

指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

各种毒性参数和安全限值的剂量轴急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac = LD50／Limac 。

Zac值小，说明化学物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小。

慢性毒带作用：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch ＝Limac／Limch 。

Z ch 值大，说明 Limac与 Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，发生发展过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

1.毒作用及分类：毒作用（toxic effect）：化学物或化学物代谢产物在作用部位达到一定量并停留一段时间与机体生物大分子互相作用的结果。

毒作用分类：1. 速发作用与迟发作用（immediate effect/delayed effect）：某些外援化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用称为速发性毒作用；在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用 2. 局部作用与全身作用（local effect/systemic effect）：局部毒作用是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用；全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用 3. 可逆作用与不可逆作用（reversible effect/irreversible effect）：外源化学物的可逆作用是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；不可逆作用是指停止暴露外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展 4. 超敏反应（hypersensitivity）：超敏反应是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应 5. 特异质反应（idiosyncratic reaction）：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性，主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关。

2.毒效应谱（spectrum of toxic effects）是由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成，可表现为：1. 机体对外源化学物的负荷增加2. 意义不明的生理和生化改变3. 亚临床改变4. 临床中毒5. 甚至死亡3.剂量－反应（效应）关系（dose-response/effect relationship）是指外源化学物作用于生物体的剂量与引起的生物学作用的发生率或作用强度之间的相互关系。

通常，随着剂量的增加，外源化学物导致的某种生物学作用的发生率或作用强度也随之增加或减少前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的；②反应的强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。

4.主要的毒性参数：1. 绝对致死剂量或浓度（absolute lethal dose/concentration）LD100/LC100：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度；2. 最小致死剂量或浓度（minimal lethal dose/concentration）MLD, LD01/MLC, LC01：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度；3. 最大非致死剂量或浓度（maximal non-lethal dose/ concentration）LD0/LC0 ：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最高剂量或浓度；4. 半数致死剂量或浓度（median lethal dose/concentration）LD50/LC50：指化学物引起一组受试动物一半死亡的剂量或浓度；5.阈剂量（threshold dose）：简写LOAEL。