化学药物合成工艺技术
原料药合成工艺
原料药合成工艺
药物的制造过程包括化学合成、发酵、提取和制剂等环节。
其中，化学合成是最常用的方法，也是制造药物的核心环节之一。
以下是一般药物化学合成的基本流程：
1.原料采购：药物合成所使用的原料通常是有机物或无机物，包括化学试剂、催化剂等。
原料必须选择优质、纯度高的品种。
2.反应物合成：将合成原料按照需要的比例和操作条件经过化学反应生成所需的化合物。
3.中间体制备：化合物可能经过多步化学反应才能得到目标物，其中产生的中间体应该经过分离和纯化处理。
4.最终产物提取：目标物提取、浓缩和分离是制剂的关键步骤，可以采用天然提取和人造分离两个方法。
5.结晶和干燥：结晶和干燥是制剂的最后两个步骤，可以使药物纯度更高、更易于储存且更易于配制。
药物的合成过程涉及化学试剂的使用，因此有害气体和废水的处理也是制剂必须面对的问题。
在化学合成过程中，也需要严格控制条件如反应温度、pH、反应时间和搅拌速度等，以确保产品质量符合标准。
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
常用制药工艺技术
常用制药工艺技术制药工艺技术是指在制药过程中所采用的各种工艺和技术手段，旨在提高药物的制备效率、药物质量和安全性。
以下是几种常用的制药工艺技术。
首先，药物合成是制药过程中的重要环节。
药物合成一般通过化学反应来制备药物。
常用的反应方式有酯化反应、酰化反应、氧化反应等。
合成时需要控制反应条件，如反应温度、反应时间和反应物比例等，确保药物产率和纯度。
其次，药物提取是一种常见的制药工艺。
许多植物和动物组织中的药物成分可以通过提取的方式获得。
提取常用的溶剂包括水、醇类溶剂和有机溶剂等。
提取过程中需要控制提取温度和时间，以提高提取效率和保证药物的纯度。
另外，溶剂结晶技术也是常用的制药工艺。
溶剂结晶是指将溶液中的药物溶剂通过冷却、浓缩或加入其他剂量，使药物溶剂超过饱和度而结晶。
该技术能够提高药物的纯度和晶体的形态。
对于一些困难结晶的药物，还可以利用溶剂合成、反溶剂结晶等技术来提高结晶效率。
此外，干燥技术也是制药工艺中不可或缺的一部分。
药物的湿度对药物质量和储存稳定性有重要影响。
干燥技术可以通过控制温度、湿度和通风来去除药物中的水分。
常用的干燥方法有热风干燥、真空干燥和凝结干燥等。
最后，包衣技术是一种常用的制药技术。
包衣是指将药物核心以一层或多层材料包裹起来，以改善药物的稳定性、控释性和易用性。
常用的包衣材料有聚合物、脂肪酸和硬脂酸等。
包衣可以采用物理方法如旋转包衣、喷雾包衣等，也可以采用化学方法如浸渍包衣、共沉淀包衣等。
综上所述，制药工艺技术是在制药过程中为了提高药物的制备效率、药物质量和安全性所采用的各种工艺和技术手段。
药物合成、药物提取、溶剂结晶、干燥技术和包衣技术是常用的一些制药工艺技术。
这些技术不仅可以改善药物的质量和纯度，还可以提高药物的稳定性和控释性。
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
医药行业的药物合成和工艺优化
医药行业的药物合成和工艺优化随着科学技术的不断进步和医学领域的发展，药物合成和工艺优化在医药行业中显得尤为重要。
本文将探讨药物合成的过程以及工艺优化的方法，旨在提高药物的质量、稳定性和生产效率。
一、药物合成的过程药物合成是指通过一系列的化学反应将原材料转化为最终的药物成品。
这个过程通常由化学工程师和药物学家合作完成，并需要经过严格的质量控制和安全性评估。
1. 原料准备：药物合成的第一步是准备原料。
化学工程师会选择合适的化学试剂，通过计量和混合等步骤将其准备好。
2. 反应步骤：接下来是化学反应的步骤，这是合成过程的核心。
根据不同的化学反应类型，如取代反应、还原反应或酰化反应，合成过程中将进行相应的化学操作。
3. 产品纯化：在反应完成后，需要将得到的混合物进行纯化，以提高药物的纯度和稳定性。
纯化的方法包括结晶、蒸馏、萃取等。
4. 结果评估：最后，合成的药物应经过一系列的质量控制测试，以确保其符合药典标准和药物注册要求。
这些测试通常包括物理性质测试、化学性质分析和活性测试等。
二、工艺优化的方法工艺优化旨在改进现有的药物合成过程，以提高药物的产量、纯度和质量，同时降低生产成本和环境影响。
以下是几种常用的工艺优化方法。
1. 催化剂优化：催化剂在药物合成中起到关键的作用。
通过研究不同催化剂的活性和选择性，可以选择最适合的催化剂，从而提高反应效率和产物选择性。
2. 反应条件控制：调整反应条件，如温度、压力和反应时间等，可以显著影响反应速率和产物质量。
寻找最佳的反应条件将有助于降低能耗和副产物生成。
3. 反应溶剂优化：选择合适的反应溶剂对于合成效率和产物纯度至关重要。
优选环保、高效的溶剂可以减少废物产生和环境污染。
4. 反应工艺改进：通过引入新的反应工艺，如微波辐射、超声波辅助反应和流动化学反应等，可以提高反应速率和产物选择性，同时降低废物生成。
5. 生物催化法：生物催化法利用生物体内的酶催化反应，可以实现高效、可持续的药物合成。
典型化学制药工艺
典型化学制药工艺1. 简介化学制药工艺是将原材料通过一系列的化学反应转化为药物的过程。
在制药工艺中，通过控制反应条件，选择适当的催化剂和溶剂，以及优化反应步骤，可以获得高纯度、高产率的药物。
典型化学制药工艺通常包括四个主要步骤：原料准备、反应、纯化和成品制备。
在每个步骤中，都需要严格控制各种参数，确保反应的可重复性和产品质量。
2. 原料准备在化学制药工艺中，原料的纯度和质量是非常重要的。
通常情况下，制药过程所使用的原料是化学合成的中间体或原料药。
在原料准备步骤中，首先需要对原料进行检验和验证。
这包括检查原料的外观、纯度和湿度等特性。
对于需要去除杂质的原料，还需要进行进一步的处理，如晶体化、精炼或过滤等。
3. 反应反应是化学制药工艺中最核心的步骤之一。
在反应步骤中，根据制药的要求，通过控制温度、压力、pH值和反应时间等参数，将原料转化为目标产物。
在反应过程中，需要选择合适的催化剂和溶剂。
催化剂可以提高反应的速率和选择性，溶剂可以提供适当的反应环境。
此外，在一些复杂的反应中，还需要添加辅助剂，如络合剂或配体来促进反应的进行。
在工业化生产中，通常采用连续式反应器或批量反应器。
连续反应器具有高效、连续生产的优势，但对控制要求较高。
批量反应器适用于小规模生产或反应条件较为复杂的情况。
4. 纯化在制药工艺中，纯化是非常重要的一步。
纯化的目的是去除反应中形成的杂质，得到高纯度的目标产物。
常用的纯化方法包括晶体化、萃取、蒸馏和过滤等。
晶体化是将产物溶解于适当的溶剂中，并通过控制温度和溶剂的挥发，使产物从溶液中析出。
萃取是利用溶剂的亲和性差异，将产物从混合溶液中分离出来。
蒸馏是利用产物的沸点差异，将产物从混合物中分离出来。
过滤是通过滤纸或滤器将产物与溶剂分离。
纯化过程中，还需要对产物进行检验和验证，确保纯化效果和产品质量。
5. 成品制备成品制备是化学制药工艺的最后一步。
在这一步骤中，通过采用适当的工艺和设备，将纯化后的产物转化为最终的药物制剂。
化学合成制药的基本过程,各阶段主要任务
化学合成制药的基本过程及各阶段主要任务一、导言化学合成制药是指通过化学方法合成药物的过程，是制药行业中非常重要的一部分，其产品广泛应用于医疗保健领域。
化学合成制药的基本过程可以分为若干阶段，每个阶段都有着特定的任务和操作步骤。
本文将对化学合成制药的基本过程及各阶段主要任务进行介绍，以便读者对该行业有更深入的了解。
二、前期试验阶段1. 任务：确定药物合成的适宜路线和条件，寻找最优合成方法。
2. 操作：进行相关文献调研，确定合成路线并进行初步实验验证，包括催化剂的选择、反应条件的优化等。
3. 结果：得到初步的合成路线和条件。
三、中试阶段1. 任务：验证前期试验的结果，确定大规模制备的可行性。
2. 操作：扩大试验规模，验证反应的可行性和稳定性，同时进行并行实验，比较不同方法的效果。
3. 结果：获得较为成熟的制备工艺及相关数据。
四、工艺开发阶段1. 任务：制定稳定的制备工艺和标准化操作流程。
2. 操作：在现有数据基础上进行参数优化、流程优化，确定各项操作的标准条件。
3. 结果：确立标准化的制备工艺和操作流程。
五、中间体及原料药制备阶段1. 任务：生产中间体及原料药，保证中间体的绿色制备，不断优化原料药的制备工艺。
2. 操作：建立中间体及原料药的生产线，并不断进行优化改进。
3. 结果：产量稳定、质量可靠的中间体及原料药。
六、成品药制备阶段1. 任务：扩大生产，确保成品药质量稳定。
2. 操作：建立成品药的生产线，并进行严格的质量控制和质量检测。
3. 结果：生产出高质量的成品药。
七、质量控制及检验阶段1. 任务：保证制备的药物质量达标。
2. 操作：建立完善的质量控制和检验体系，对中间体、原料药和成品药进行全面的检测。
3. 结果：制备过程中的每个环节都符合质量标准。
八、总结化学合成制药的基本过程包括前期试验、中试、工艺开发、中间体及原料药制备、成品药制备、质量控制及检验等多个阶段，每个阶段都有着其特定的任务和操作步骤。
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
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NH2
NH2
1)L-(+)tartaric
TsN(C2H4Cl)2
Cl
2)40%NaOH/AcOEt Cl
i-Pr2NEt
N
N Ts30%HBr/C2H5OH
P-HOC6H4COOH
1)ClC2H4OCH2CONH2 Na2CO3/Kl/C6H5CH3 N NH
2)HCl/H2O 50℃
Cl
Cl
NN
HN NH
性 , 较难发生亲电取代 反应, 而对
亲核试剂比较活泼。具有2个仲胺
的双功能基，易溶于水，它的引入可有效地调节药
物的理化性质、改善药物的药代动力学性质，形成
多个氢键或离子键，提高药物的生物活性。哌嗪化
合物与传统的有机药物相比， 具有更好的氮平衡
对称结构。已上市的含哌嗪药物就有70多种，呈现
路线二：（以L-丝氨醋酸为原料）
O
H3CO
OH NH2
NaNO2 HCl
O
H3CO
OH OH
ZnCl2 CH3COCH3
O H3CO
O O CH3 H3C
LiAlH4
HO
O
TsCl
O CH3
H3C
TsO
OH
OH
N NH
NN HO OH
在本路线中，第一步涉及到重氮化反应，反应条件较为苛刻，后处理复杂，光 学产物产率不高，在第三步反应中，还原剂LiAlH4价格昂贵，仅适于实验室生 产，工业化成本太高。另外，此合成路线反应步骤较多，路线太长
切割方式三：
NN
O COOH
Cl
H2
Cl
C
HN NCH2CH2OH CH3COOH
路线六：以苯与对氯氯化苄为原料
Cl ZnCl2
Br Br2/hv
Cl CH2Cl
Cl
HN NCH2CH2OH Cl
N NCH2CH2OH ClCH2COONa 1,t-BuOK 2,H
HCl N NCH2CH2OCH2COOH
适应症：长年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹(上市)； 哮喘(Ⅲ期临床)
左旋西替利嗪是比利时的UCB公司开发的第三代H1受体拮抗剂， 于2001年2月在德国首次上市。左旋西替利嗪是西替利嗪的R型光 学异构体，在临床上克服了西替利嗪嗜睡、镇静等中枢神经系统 副作用，而抗组胺活性与它的混旋体相当，用于治疗呼吸系统、 眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，并可用于孕妇和儿童， 因此在临床应用上受到欢迎。
切割方式二：
NN
O COOH
Cl
N NH Cl
OH
CH3COOH
路线四：用溴乙醛缩二乙醇合成
OH N NH Cl
NN
OH Br
CH(OC2H5)2
Cl
Cl
NN
O CH(OC2H5)2 浓HCl
Cl
Cl
NN
O COOH HCl成盐
NN
O CHO H2O2
NN
. O COOH 2HCl
Cl
Cl
优点：收率高；用双氧水作氧化剂既避免了环境污染，又经济实用；中间体不
路线三：（以L-3-氯-1，2-丙二醇为原料）
OH
Cl
OH
N NH
NN
OH
HO
本合成路线中步骤较短，更无需进行手性拆分，操作简单，原 料易得，产率可达81%，适合实验室及工业化生产。
路线四：
O
H2O
Cl
HO
Cl
OH
OH
HCl
NH2
HN
OH
HO
Cl
OH N NH
L(+)-tartaric acid
CAS： 95635-56-6
O OH
O
N
药物简介:雷诺嗪(Ranolazine)是治疗慢性稳定
型心绞痛和心力衰竭的新型心血管药物. 它可 通过酶调节作用降低心脏需氧量, 改善氧供需 间的不平衡, 缓解局部心肌缺血的症状. 此外, 雷诺嗪还可通过调节机体代谢, 在减少游离脂 肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用, 从 而增加心脏氧利用率． 目前, 雷诺嗪已经作为 美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC-AHA) 推 荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药
物.
O NH
N
雷诺嗪的合成
O OH
O
N
2，3
O OH
O
N NH
MeO
O
O
O NH
N
1
O
HN CH2Cl
HN
O
N N H
路线一：
NH HN
MeO
O
O
O OH
O
N NH
1. MeOH,1h,0-5℃ 2.H2O
O OH
O
N NH
O HN CH2Cl
1.K2CO3,NaI,DMF 18h,30-35℃ 2.H2O
左旋西替利嗪
a NN
OH
O
O
Cl
b
路线一
左旋西替利嗪的合成
S+ O
a 1.2equiv of LiHMDS/THF,-78℃
NH2
+ BPh3 b BEt3/Me2S.BH3
Cl
c H2NOSO3H
Cl
steps Cl
OH O
N
O
N 2HCl
上述路线的手性原料不易得，且较低的反应温度，限制了 其在工业上的应用
用硅胶柱提纯。
缺点：氧化反应过程中要严格控制反应液的pH值；反应条件难以控制，操作
十分复杂，费时。
路线五：用氯乙酸钠合成
N NH
ClCH2CH2OH
N N CH2CH2OH
Cl 1.ClCH2COONa (CH3)3COK
2. HCl
Cl
NN
O COOH . 2HCl
Cl
优点：不用硅胶柱提纯。
缺点：要用到叔丁醇钾,而叔丁醇钾具有强吸湿性和强腐蚀性,操作极不 方便;反应过程中需添加氯乙酸钠5次和叔丁醇钾4次,操作极为繁琐;要 求氯乙酸钠和叔丁醇钾过量1.66倍,使得成本过高
左羟丙哌嗪的合成
NN
OH
HO H
A
B
路线一：（用甘露醇为原料）
OH OH
HO
ZnCl2
OH
OH OH
CH3COCH3
CH3 H3C O
O
OH
O OH O CH3
H3C
NaIO4 CH3OH
OHC
O O CH3 H3C
NaBH4
HO
O
TsCl
O CH3
H3C
TsO
OH
OH
N NH
NN HO OH
该反应步骤多，总收率也相对较低。
Cl
CHO
O
Ti(OEt)4/THF
+
S
t-Bu NH2
22℃
O S NR
PhLi/AlMe3
Solvent/-78℃
O
S
N
R Cl
MgBr Cl
toluene
O S HN t-Bu
HCl CH3OH Cl
NH2 1.TsN(CH2CH2Cl)2 i-Pr2NEt
H N
N
BrCH2CH2OCH2COOEt
N NCH2CH2OCH2COOH.2HCl
Cl
Cl
优点：反应步骤少，操作简便，具有较大的产业生产优势。整个反应，以苯与对氯氯
化苄为原料，进行傅克反应，溴化，加成，缩合，精制，得到目标化合物。
左旋西替利嗪
中文名：左西替利嗪 商品名：Xyzal 化学名：(R)-(-)-[2-[4-(对氯苯基苄 基)-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐
2.HBr/AcOH/4-OH-PhCO2H
Na2CO3
Cl
Cl
Cl
O
N
O N
OEt HCl/H2O
O
O
NN
OH 2HCl
上述合成路线用到的溴乙氧基乙酸乙酯是通过重氮乙酸乙酯和 2-溴乙醇在0.1% 的辛酸铑盐催化下反应得到的，此过程相对复杂，制约了此路线的工业化应用。
线路四：用L-(+)酒石酸拆分混旋 4-氯二苯胺
路线一：用2-氯乙氧基乙酸甲酯合成
N NH
O COOCH3 Cl
NN
O COOCH3
Cl KOH
Cl
Cl
NN
O COOK
HCl成盐
Cl
NN
. O COOH 2HCl
缺点：总收率很低(约10%)，缩合产物需要用硅胶柱提纯，故一 般不采用。
路线二：用2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯合成
N NH
Cl
O COOC(CH3)3
O CN Cl
NN
O CN
Cl
Cl
1. C2H5OH/KOH 2.HCl
NN
. O COOH 2HCl
Cl
优点：收率高，本条路线的总收率为65.6%。 缺点：2-氯乙氧基乙腈没有市售,制备时要用到氰化亚铜,反应后过量的氰化亚铜很
难处理；反应中2-氯乙氧基乙腈要求过量；反应时间长;缩合产物需要用硅 胶柱分离提纯,不适合大规模生产
Na2CO3
Cl
n-C4H9OH
C6H5CH3 N(C2H5)3
Cl
H
1 ClCH2COONa t-C4H9OK
NN
OH 2 HCl/H2O
H
O
NN O
.OH 2HCl
Cl
Cl
对合成路线四的优化：用经化学拆分得到的(R)-4-氯二苯胺与二(2-氯乙基)胺 盐酸盐环合得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，再与2-氯乙醇缩合，然后与 氯乙酸钠缩合，经盐酸酸化成盐反应得到左旋盐酸西替利嗪，此条路线简化 了操作，用到的试剂常见且价格较低，有很好的工业化前景。但是总收率仍 然较低仅为9.96%。