药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性
例：银黄注射液制剂稳定性的预测
在不同温度进行加速实验，以黄芩苷的含量作为产品的质量指标。 设置不同的取样时间点测定样品中黄芩苷的浓度，每一实验温度 内，将lgC对t作线性回归，确定为一级反应，由回归方程的斜率 求出各温度对应的速度常数 再将实验温度由摄氏温度改换为热力学温度T， 以lgk对1/T作线性回归，得直线方程: lgk=-64031/T+16.02 将室温25℃（T=298K）代入直线方程，得室温反应速度常数： k25℃=3.4075×10-6h-1 代入有效期计算公式： t0.9=0.1054/k25℃=29637h=3.38年 有效期为3.38年。
化学稳定性
水解：水份、溶液 氧化：氧气、空气 异构化 脱羧 聚合等 药物含量 效价降低 色泽变化
物理稳定性
药物颗粒结块 析出结晶 乳剂的分层，破裂 胶体的老化 片剂崩解度改变 溶出速度改变
生物学稳定性
微生物污染 产品变质 腐败 研究药物制剂的稳定性，对于保证产品质量以 及安全疗效具有重要意义。 为制订药品的有效期、保证药品的质量提供稳 定性依据。
头孢环己烯胺
图3-6 各物质DTA曲线
图3-7 各混合物DTA曲线 A.(C+N) B.(C+T) D.(C+P) E.(C+S)
表面活性剂 处方组成 空气 金属离子 光线 溶剂 包装材料 温度 水分
表面活性剂的影响
加入表面活性剂,可增加稳定性 如苯佐卡因加 5%十二烷基硫酸钠; 有时反而加速药物分解.如聚山梨酯80使维生 素D稳定性下降
处方中基质或赋形剂的影响
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
第五章-药物制剂的稳定性..
阿司匹林吸潮分解成乙酸和水杨酸增加 胃肠道的刺激。
胃蛋白酶、胰酶吸湿会结块、发霉。
吸湿会变性：CaCl2、 NH4Cl、 NaBr、
KBr、 NH4Br、 KI、
NaI、 酵母片。
吸湿会质性：阿司匹林、FeSO4
湿度过低：
含结晶水的药物失去部分或全部结晶水， 以致变成粉末，风化后的药物剂量难以 掌握，特别是剧毒药物如：硫酸阿托品
易风化的药物：硫酸镁、硫酸钠、明矾、 硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代 硫酸钠
（三）特殊酸-碱催化
常用的缓冲盐如醋酸盐、枸橼酸盐、硼 酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱， 可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸 盐对青霉素G盐催化分解。为了减少这种 催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可 能低的浓度。
（二）水份
水常是化学反应式的必要媒介，在多数 反应，没有水，反应的就不会进行。有 些化学稳定性差的固体药物例如阿斯匹 林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、 硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后， 虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形 成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就 在这液膜中进行。
湿度过高：
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
二、化学动力学概述
药物以一定的速度进行分解是药物化 学本性的反映，分解反应的速度决定于 反应物的浓度，温度、PH、催化剂等条 件。用化学动力学的方法可以测定药物 分解的速度，预测药物的有效期和了解 影响反应的因素，从而可采取有效措施， 防止或减缓药物的分解，制备安全有效， 稳定性好的制剂。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药剂学第12章药物制剂的稳定性
pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的
基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果 芸香碱在碱性pH时，-碳原子也存在差向 异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一 级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成 活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
三、其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至
没有活性。
（1）光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构(epimerization)。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
（2）几何异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何
异构体的生理活性有差别。维生素A的活 性形式是全反式(all-trans)。在多种维生 素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异 构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异 构体的活性比全反式低。
第六章药物制剂的稳定性
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 2. pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。
通过调节pH增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、 溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
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（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
▪ BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
第十章药物制剂的稳定性
第⼗章药物制剂的稳定性第⼗章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：⽼师为⽅便⼤家理解，对本章内容进⾏了重新整理，对部分知识点进⾏了扩充讲解，希望⼤家认真学习第⼀节概述⼀、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使⽤期间质量发⽣变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之⼀。
⼆、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的⽅法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.⽤于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个⽅⾯药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个⽅⾯1.化学稳定性：药物由于⽔解、氧化等化学降解反应，使药物含量、⾊泽产⽣变化，产⽣毒副作⽤。
2.物理稳定性⽅⾯，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶⽣长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的⽼化，⽚剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发⽣变化。
六、药物稳定性以化学动⼒学为基础⽤化学动⼒学的⽅法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防⽌（或延缓）药物降解的措施与⽅法的研究七、化学动⼒学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度⼤多数药物的降解反应可⽤零级、⼀级（或伪⼀级）反应进⾏处理。
研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为⼀级反应；n＝2 为⼆级反应，以此类推。
1.零级反应速率⽅程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度⽆关，⽽受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.⼀级反应速率⽅程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0⼀级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解⼀半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，⼀级反应的半衰期与反应物浓度⽆关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发⽣⼀级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0⽆关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k⽆关-----与反应常数k乘反⽐D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0⽆关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从⼀级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以⼀级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k⼗的负3次⽅=1/103=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天⼋、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每⼀类降解中的适⽤对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：⽔解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每⼀类降解中的适⽤对象是什么⽔解适⽤对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适⽤对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适⽤对象是，聚合适⽤对象是脱羧适⽤对象是每⼀类降解中的典型药物⽔解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、⼄酰⽔杨酸的⽔解是此类药物⽔解反应的代表内酯：⽑果芸⾹碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去⽔吗啡、⽔杨酸钠（2）烯醇类药物：维⽣素C（抗坏⾎酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基⽐林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、⽑果云⾹碱（内酯类药物，可以发⽣⽔解）；麦⾓新碱⼏何异构化：维⽣素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基⽔杨酸钠，对氨基苯甲酸1.⽔解是药物降解的主要途径之⼀，易⽔解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
药物制剂的稳定性
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生 物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨 影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定 化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验 方法，制订药物产品的有效期，保证药物产 品的质量，为新产品提供稳定性依据。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动 力学的原理来评价药物的稳定性。化学 动力学在物理化学中已作了详细论述， 此处只将与药物制剂稳定性有关的某些 内容，简要的加以介绍。
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的 问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反 应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二 级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管 有些药物的降解反应机制十分复杂，但 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪 一级反应处理。
（一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+ 或 OH- 催化水解、这种催化作用也叫专 属酸碱催化(specific acid-base catalysis) 或特殊酸碱催化，此类药物的水解速 度，主要由pH决定。
lgk
图ห้องสมุดไป่ตู้1-1 pH速度图
盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S 型（如图11-2）。
二、外界因素对稳定性的影响及解决方法
外界因素包括温度、光线、空气（氧 ）、金属离子、湿度和水分、包装材料等 。这些因素对于制订产品的生产工艺条件 和包装设计都是十分重要的。其中温度对 各种降解途径（如水解、氧化等）均有影 响，而光线、空气（氧）、金属离子对易 氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响 固体药物的稳定性，包装材料是各种产品 都必须考虑的问题。
k Ae
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
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稳定性重点考察项目
剂型 原料药 片剂 胶囊剂 注射剂 栓剂 软膏剂 乳膏剂 稳定性重点考察项目 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性 质选定的考察项目 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、 水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌 性状、含量、融变时限、有关物质 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象
稳定性试验方法 强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于 照度为5000500 Lx的条件下放置10天（总照度量为120 万Lx· h），于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采 用紫外光照射（200whr/m2）。
稳定性试验方法
稳定性试验
加速试验 长期试验
稳定性试验方法 高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置 10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检 测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试 品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降 5%）则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变 化，不再进行40C试验。
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
温度
光线
空气 金属离子 湿度与水分 包装材料
①防止光、热、水汽和空气等因素的影响 ②避免包装材料与药物制剂间的相互作用
温度
药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌 等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合 理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可 降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药 物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计 合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺， 如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保 证产品质量。
二、制剂中药物的化学降解途径
聚合反应
例： 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合 反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反 应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。
两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。
二、制剂中药物的化学降解途径
脱羧反应
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢 慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生 成有色物质，
稳定性试验方法 高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对 湿度（ 905 ） % 条件下放置 10 天，于第 5 、 10 天取样， 按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前 后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸 湿增重5%以上，则在相对湿度 75%5%条件下，同法进 行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不 再进行此项试验。
用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂 影响因素试验：用一批原料药进行 供试品。 加速试验：用三批供试品进行 长期试验：用三批供试品进行 供试品的质量标准 所用供试品的包装
采用的药物分析与有关物质的检查方法
稳定性试验方法
高温试验 高湿度试验 强光照射试验
影响因素试验
光线
有些药物分子受辐射（光线）作用使分子 活化而产生分解的反应叫光化降解 (photodegradation)，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 药物结构与光敏感性有一定关系，酚类 和分子中有双键等的药物，对光比较敏感。
光线
硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳 定，但对光极为敏感，临床上用5%的葡萄糖配制成 0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下照射10分 钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。 室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
第四章 药物制剂的 稳定性及实验方法
第四章 药物制剂的稳定性
学习目标
掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
理解药物稳定性试验方法 了解制剂中化学降解的途径
第四章 药物制剂的稳定性
概述
制剂中药物的化学降解途径
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法
一、概述
（一）研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂稳定性：药物制剂从制备到使用期间 保持稳定的程度。 基本要求： 安全、有效、质量可控
一、概述
（二）研究药物制剂稳定性的任务 范围： 化学、物理、生物学
药物受微生物的 药物由于水解、氧化等化学 制剂的物理性能发生变 降解反应，使药物含量 (或 污染，而使产品 化。如片剂崩解度、溶 变质、腐败。 效价）、色泽产生变化。 出速度的改变。 任务： 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制
pH
酯类、酰胺类药物的水解常受 H+与OH－催化水解， 又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反 应也受溶液的pH影响。 pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催 化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。
pH
硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，硫酸阿托品注 射液的pH 《中国药典》1995年版规定3.5~5.5，实际 生产控制在4.0~4.5。
3.8 3.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 氯氮 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的 试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物 产品的质量，为新产品提供稳定性依据。
一、概述
（三）化学动力学 有效期（t0.9=0.1054/K)
制剂中的药物降解10%所需的时间。
半衰期（t1/2=0.693/K)
制剂中的药物降解50%所需的时间。
注意区别！
CH2OH
CH2OH
2,3二酮古罗糖酸
草酸
L-丁糖酸
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
其它类药物
二、制剂中药物的化学降解途径
异构化反应
立体化学构型改变 药物 异构体（活性变小或消失）
例：
差向异构化 毛果云香碱 OH异毛果云香碱（活性低）
稳定性重点考察项目
剂型 糊剂
凝胶剂
稳定性重点考察项目 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分 层现象 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质； 如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察 无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度 性状、含量、有关物质，溶散时限 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值 性状、含量、检查有无分层、有关物质
COOH O
C O
CH3
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
O
酰胺类药物
O C OH +
C
NH2
NH3
如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类药物
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
苷类药物
苷元或次生苷 +
糖
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应 酚类药物
具有酚羟基，极易氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、 去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红， 最后变成棕红色聚合物或黑色素。
光线
① 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光 ② 在处方中加入抗氧剂 ③ 在包衣材料中加入遮光剂 ④使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光
空气
①通入惰性气体以置换其中的氧 ②固体药物制剂可采用真空包装 ③加入抗氧剂也是经常使用的方法 ④抗氧剂协同剂
金属离子
① 使用纯度较高的辅料，避免金属器具 ② 加入金属鳌合剂
眼用制剂
丸剂 糖浆剂 口服乳剂
口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
稳定性重点考察项目
剂型 口服混悬剂 散剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 颗粒剂 稳定性重点考察项目 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每 揿主药含量、雾滴分布 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾 粒分布 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、 雾滴分布 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
烯醇类药物
如维生素C
HO C OH
C
OH
-2H
O C OH
C
O
H 2O
HC CH C O CH2OH
O
+2H
HC CH C O CH2OH
O
抗坏血酸
COOH O O C C OH H COOH COOH
+
去氢抗坏血酸
COOH H C HO C OH H
H C HO C
三、
药物制剂稳定性的影响因素 及稳定化方法
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
药物制剂稳定化的其他方法
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
pH 溶剂
易水解的药物，可选择非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘
油等以提高其稳定性
表面活性剂 辅料 离子强度的影响 lgk = lgko + 1.02ZAZB