新药设计与开发期末考试复习题版三

新药设计与开发复习题名词解释题1.H2受体是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩张、心脏收缩加强、心率加快等生物效应。

2.H2受体拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物。

3.前药原理前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。

前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。

4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。

5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无内在活性的药物。

6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物。

7.受体扩散剂：8.软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢,转变成无毒、无活性的代谢物。

12、合理药物设计学生答案：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

脂水分配系数学生答案：P-Co/ Cw化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。

双前药学生答案：无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。

定量构效关系:用数学模式来表达药物的化学结构因素与特定的生物活性强度的相互关系。

结构特异性药物:药物的作用与体内特定受体或酶的相互作用有关。

其活性与化学结构的关系密切。

简答或其他1、计算机工作站软件系统组成？答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统计算机数据库、数据转换系统组成？答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等。

数据库系统的软件中包括操作系统（O S）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。

数据转换系统组成：数据转换管理系统主要由数据提取、数据转换、数据加载和数据检查等模块组成。

2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT）答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等3、类似物设计的目的和结果是什么？答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合成的新药。

结果：药效保持或更好，药效减小或消失，毒副作用减少，新的药效。

4、Me too、Me better、Me new？Me too：键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品。

Me better：运用一些公认的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药。

Me new：是以大量的重大基础科学研究成果为支撑，以独特的资源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物。

三者关系:尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too、me-better和me-new有些偏颇，但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度。

即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程。

5.软药设计的基本原则是什么？答：整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性代谢过程不产生高度反应活性的中间体软类似物的设计从季胺盐型表面活性剂开始的一些阳离子表面活性剂对微生物有效，但毒性大6、药物作用的一般靶点是：酶、受体、离子通道和活性转运复合物。

它们的化学本质都是：蛋白质7.新药研究的化合物模型主要有哪些？答：1多肽和蛋白质2核苷3脂质4多糖类8.生物大分子结构方面的特征和共性是什么？其功能方面的特征和共性有哪些？答：结构方面：1具有多种单体的共聚物。

包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖。

2具有多层次结构。

包括蛋白质的三维空间结构、DNA和RNA的三维空间结构。

3生物高分子结构的可变性。

包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度。

功能方面：1、作用的专一性。

生物大分子在机体内行使各种各样的功能，参加各种反应，它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性。

2、作用的配合和协调。

生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都相互联系，生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合，彼此统一。

9.影响药物的受体契合的立体化学因素有哪些？答：1几何结构。

由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或脂环，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生顺反异构现象称集合异构。

2光学异构。

由于分子中原子或基团的排列方式不同，使两个分子无法叠合的一种立体异构现象。

3构象异构。

分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象称构象异构。

10．药物的受体相互作用的动力学说有哪四种？P74-78答：1占领学说。

这种学说认为药理效应是和受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量和效应的关系符合质量作用定律。

2速率学说。

认为药物作用并不取决于被占领受体的数量，而取决于单位时间内药物与受体接触的总次数。

3诱导契合学说。

4变构学说。

认为无论有无药物存在，受体本身就有两种构象状态：激活型构象R和静息型构象T。

11.进行合理的药物设计必须深入了解机体的？P80第一段答：了解机体内源性生物活性调节物质的调节机制与分子机制12.发现先导化合物的来源有哪些？P113-115答：1天然产物2现有药物3广泛筛选4研究生理机制13.药物作用的ADMET是？ADMET就是对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究。

14.能否研发出Me-best创新药物？为什么？不能因为在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的15.简答我国新药研究的途径选择？P4me-too类仿制新药的研发仍然是我们新药研发的主要途径me-better类创新活动将成为我国新药研发的主要途径me-better类和me-new类创新药物的研发是从医药大国向医药强国的必然之路。

16.奥美拉唑是质子泵抑制剂吗？是17.新强心药的要求是什么？P129内在活性比强心苷高治疗指数比强心苷高治疗剂量下不影响心率作用时间持久口服有效18.药物定量构效关系研究的目的是？P2391、目的在于定向的改变分子的结构特征和反应性能，来提高和改善分子的生物活性2、预示新设计的化合物的生物活性3、寻找同源物中最佳活性的化合物，并衍化出显效的新化学结构类型，推论药物与生物大分子的作用机制，力求使药物设计建立在比较合理的基础上，提高新药寻找的成功率。

19、药物显效的化学结构因素有哪些？P240药物的脂/水分配系数、离解度等物理特性常数；药物分子中的电子密度分布，特别是动态中的分布；药物分子的形状、大小和空间排列状况；④药物的能量因素20、Hansch方法使用的参数有哪些？P241电性参数疏水性参数立体参数21、新药开发途径包括哪些？P4先导物开路；利用新技术、新领域，组织多学科领域的协同攻关；加强生物技术产品的研究开发；加强生命基础过程研究22、目前上市的药物中，作用靶点的分配情况如何？P8以受体为作用靶点的药物约占52%，以酶为作用靶点的药物约占22%，以离子通道为作用靶点的药物约占6%，以核酸为作用靶点的药物约占3%23、新药创制是指什么？24、答：指的是研究一批具有自主知识产权和具有市场竞争力的药物，创建一批具有先进技术的技术平台，形成能够支撑我国药业自主发展的新药创新能力和技术体系。

24、何为基因技术？基因技术的优点是什么？P216基因技术是一系列有关研究基因结构和功能的方法之一，顾名思义，这些技术涉及到一种物质源中提取基因，并与其他物种源中获取的基因重新组合。

优点：基因工程可以用来向生物环境中引入能编码目的的蛋白质的基因，这种蛋白质在这种环境中能大量产生。

基因工程可以对蛋白质的特异性位置进行修饰，这种修饰可以是氨基酸序列的改变，在编码基因中引入特异的突变体，这样的改变能改变善其物理---化学特性25凝血因子Ⅱ的生物活性来源于？26通过定点突变在编码区删除或插入一个或几个的核苷酸的可能性有多大？27药物分子能否通过细胞膜能P3728外源性基因能否被任意的插入到所有细胞中，生殖细胞也可以吗可以P23429基因治疗能否用于普通疾病的治疗能P 23530组合化学最突出的优点是什么？可以用较短的时间，合成出大量不同结构的化合物；用组合化学的方法构建的化学库所包含的化合物种类比较完全，是现在的化合物数据库所无法比拟的；组合化学中应有的固相有机合成方法可使构建化学库的操作，实现仪器化，自动化。

1. 药物作用靶点大体可以分为哪些类型受体、酶、离子通道、核酸（存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内）2. 多肽的概念蛋白质多肽链的一级结构是指以许许多多的氨基酸分子为基本单位，靠分子中的羧基和另一分子中的氨基脱水形成酰胺键（肽键）而连接起来的链状高聚物。

三种不同形式：无分支开链多肽、分支开链多肽、环状多肽3. 药物和受体相互作用的非共价键类型加强的离子键、离子键、离子—偶极、偶极—偶极、氢键、电荷转移、疏水性相互作用、范德华相互作用4. 药物和受体相互作用的化学本质药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物—受体复合物5. 含氮类内源性生物活性物质中介物的调节机制含氮类内源性调节物主要包括多肽类大分子的氨基酸、生物源胺以及乙酰胆碱等易解离的小分子，组成上均含有氮原子，极性较大，故不易透过类脂质的细胞膜。

由于作用于靶细胞膜上不同受体酶系而产生中介物质的不同，又可分为环腺一磷（ cAMP）中介激活类、环鸟一磷（ cGMP）中介激活类。

6. 发现先导化合物的主要来源发现先导化合物的途径（1）从天然资源得到先导化合物（ 2）以现有的药物作为先导物（由药物副作用发现先导化合物、通过药物代谢研究得到先导物和以现有突破性药物作先导）（ 3）用活性内源性物质作先导化合物（ 4）利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物根据化合物库的来源不同，可将发现先导化合物的方法分为以下四种：（1）大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物（2）通过主题库的筛选发现先导化合物（ 3）基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物（ 4）运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物7. 生物电子等排原理主要从哪些方面考虑参数等疏水性电子等排体：具有相近脂水分配系数；等电性电子等排体：具有相近电性效应参数；等立体性电子等排体：具有相近立体效应参数8. 前药设计的目的可以改善哪些性质（主要目的是通过化学结构修饰，改变药物或先导化合物的物理化学性质）A.改善药物在生物体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；B.提高药物的稳定性和溶解度，延长作用时间；C.提高药物对靶部位作用的选择性，去除或降低毒副作用；D.改善药物的不良气味。