《罕见病诊疗指南(2019年版)》要点6

《罕见病诊疗指南（2019年版）》要点6

概述

丙酸血症（PA）又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症或丙酸尿症。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。PA由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）基因PCCA或PCCB缺陷所致。PCC缺乏可导致体内丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A 异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。

病因和流行病学

PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PA总患病率在国外不同人种之间为1/100 000～100/100 000，我国0.6/100 000～0.7/100 000。

临床表现

主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。

1. 新生儿起病型出生时正常，开始哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒、扩张性心肌病、胰腺

炎等异常，病死率高。

2. 迟发型常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发，表现为婴幼儿期喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下等。由于丙酸等有机酸蓄积，许多患者的认知能力及神经系统发育受到损害，脑电图慢波增多或见癫痫波；一些患者可有骨折，X线见骨质疏松；还常造成骨髓抑制，引起粒细胞减少、贫血、血小板减少。也可有心脏损害，如心肌病、心律失常、QT间期延长、心功能减弱等。肾功能损害较为少见。

辅助检查

1. 实验室常规检查：

2. 血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。

3. 尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。

4. 头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。

5. 基因诊断PCCA或PCCB检出2个等位基因致病突变有确诊意义。

诊断

新生儿生后数小时到1周内出现拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒等异常；婴幼儿不明原因反复呕吐、惊厥、意识障碍，严重的酸中毒、高血氨，伴有特殊的影像学异常及血液系统损害者，特别是有类似/不明原因死亡家族史时，应考虑到本病。

鉴别诊断

1. 甲基丙二酸血症该病患者也有血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值增高，但同时伴有尿液中的甲基丙二酸、甲基枸橼酸异常增加，而PA患者尿中的甲基丙二酸水平正常。

2. 多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）患者尿中的3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸及丙酰甘氨酸增高，与PA类似；但血酰基肉碱谱的3-羟基异戊酰肉碱增高，而PA 患者的该指标正常。

3. 糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等可通过血尿代谢物的质谱分析鉴别诊断。

治疗

1. 急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制天然蛋白质摄入，供给足量热量。可予静脉滴注左卡尼汀促进酸性物质的代谢和排出。如出现高氨血症，可予精氨酸静脉滴注，口服促肠蠕动剂、氨甲酰谷氨酸等。若高氨血症或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。

2. 长期治疗

（1）饮食控制：

（2）药物治疗

（3）肝移植：

100. 【肺泡蛋白沉积症】

概述

肺泡蛋白沉积症（PAP）是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，其原因是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质障碍或是异常的表面活性物质产生所致。

病因和流行病学

PAP的分子病理机制尚不清楚。PAP是呼吸系统罕见病，患病率为0.36/1 000 000～3.7/1 000 000。

临床表现

PAP的临床表现常没有特异性，隐匿起病。可出现咳痰、消瘦、乏力等症状。继发感染时可有发热、咳脓性痰，也可出现胸痛、咯血。少数患者可无症状，可以没有阳性体征。部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。PAP的临床表现常比胸部影像受累的程度轻，这种症状和影像不一致的表现也是PAP的一个特征。aPAP和遗传性PAP 的患者很少出现肺外表现。但如果是继发于血液系统疾病或是感染等导致的PAP，患者常有原发病的相应表现。

辅助检查

1. 实验室检查

2. 肺功能检查

3. 影像学检查

4. 病理诊断

诊断

目前国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断：

1. 临床症状主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。

2. 查体可出现发绀、肺部啰音和杵状指，也可无阳性体征。

3. 影像学检查

4. 肺泡灌洗液检测

5. 肺组织病理学

6. aPAP

7. 先天性PAP

8. 继发性PAP

鉴别诊断

PAP应与以下疾病相鉴别：间质性肺炎；侵袭性黏液腺癌；粟粒性肺结核；病毒性肺炎；耶氏肺孢子菌肺炎；肺水肿等。

治疗

治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的脂蛋白样物质。

1. 全肺灌洗术近年来，用双腔气管插管进行大容量全肺灌洗（WLL）可获得较好疗效。

2. 经支气管镜行分次肺段灌洗术

3. 针对抗GM-CSF抗体异常雾化吸入或皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）目前被证实有效，临床常用雾化吸入方法。

4. 对于PAP的其他治疗选择比较有限

5. 继发性PAP以治疗原发病为主

6. 抗感染

101. 【囊性纤维化】

概述

囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致的多系统疾病。以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。

病因和流行病学

CF为常染色体隐性遗传，其致病基因CFTR位于7q，CF在我国尚处于初步认识阶段，其确切的发病率并不清楚，但由于诊断意识和能力的提高，目前我国诊断的CF病例在迅速增加。

临床表现

CF患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。CF是由于CFTR 蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。肺脏是最常见的受累器

官，CF患者呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植，最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性定植和（或）感染。一旦出现感染，中性粒细胞被大量募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶，从而造成肺组织的破坏，导致支气管扩张形成。患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张症主要位于中、下肺不同。

辅助检查

1. 实验室检查

（1）一般检查：

（2）汗液氯离子测定：

（3）鼻黏膜电位差：

（4）肠电流测定：

（5）胰腺外分泌功能：

2. 肺功能检查

3. 影像学检查

4. 呼吸道病原体检查

5. 生殖系统检查

6. 基因诊断

诊断

至少一个器官存在CF的典型表现以及存在以下至少一种CFTR基因功能异常的证据：

1. 两个部位汗液氯离子测定超过60mmol/L；

2. 等位基因上存在两个CFTR 致病突变；

3. 鼻黏膜电位差异常。

鉴别诊断

需要与以下疾病相鉴别：感染后支气管扩张，弥漫性泛细支气管炎，α-1 抗胰蛋白酶缺乏（AAT），原发性纤毛运动障碍（PCD），变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），低丙种球蛋白血症，胃食管反流病等可以导致弥漫性支气管扩张的疾病。

治疗

1. 综合治疗目前仍然没有治愈CF的方法。常见的治疗建议包括：

（1）促进气道分泌物的清除

（2）抗生素治疗：

（3）支气管扩张剂：

（4）抗炎治疗：

（5）改善营养：

（6）肺移植：

2. 特异性治疗方法

102. 【视网膜色素变性】

概述

视网膜色素变性（RP）是一组以进行性视网膜光感受器细胞凋亡和色素上皮变性为主要特征的遗传性视网膜变性疾病，具有显著临床及遗传异质性。

病因和流行病学

RP是最常见的遗传性致盲眼病，世界范围内患病率为1/7000～1/3000，在我国约为1/3784。

临床表现

大多RP患者青少年时期起病，首先是视杆细胞逐渐丧失，随后出现视锥细胞受累，视网膜色素上皮细胞死亡。因此通常以夜盲为首发症状（但城市化后部分患者常以视力下降为首发症状），而且夜盲出现得越早，患者的病情往往越严重。虽然周边视野缺损也发生较早，但患者通常意识不到，很少以此作为疾病早期的主诉。病情逐渐发展为中心视力下降，视野进一步缩窄，多数在40岁之前就成为法定盲人。

辅助检查

OCT 常表现为椭圆体带消失、RPE 层变薄，但中心凹下的椭圆体带通常能保留到疾病晚期；ERG 可表现为不同程度的视杆、视锥细胞反应下降，其中以视杆细胞反应下降为主，疾病晚期可表现为熄灭型。视野（VF）可表现为不同程度的视野缺损，晚期通常为管状视野。

诊断

诊断标准：有典型眼底改变者即可直接诊断；对于眼底改变不典型者，需要ERG检查确诊。

鉴别诊断

1. 锥杆细胞营养不良

2. Leber先天黑矇（LCA）

3. 早发视网膜变性

4. 无脉络膜症（CHM）

治疗

近年来，随着对RP发病机制认识的不断深入，不同类型的治疗方式在积极研究中，包括神经保护、基因治疗、干细胞治疗以及人工视网膜等。基因治疗的进展是近年来成果最为显著的。

103. 【视网膜母细胞瘤】

概述

视网膜母细胞瘤(RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。分遗传型和非遗传性型。遗传型大约占45%，其中主要是双眼患者或有家族史者（大约10%的RB有家族史），还有部分单眼患者以及三侧性RB患者（双眼RB合并松果体瘤）；大多数单眼患者属非遗传型。遗传型RB临床上呈常染色体显性遗传，子代有大约50%遗传该肿瘤的风险。

病因和流行病学

视网膜母细胞瘤由RB1 基因纯合或复杂合突变所致。我国每年新增患者约为1 100 人，且84%为晚期高风险患者。

临床表现

RB最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视。临床上依据RB 是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性RB。

辅助检查

1. B超

2. CT

3. MRI

4. 病理

5. 基因检测

诊断

RB的诊断依靠眼底表现和辅助检查。如果可以在眼底镜下观察到肿瘤组织的结构，大多可以做出明确的诊断，B超和CT检查是重要的诊断和鉴别诊断方法。

鉴别诊断

1. 转移性眼内炎

2. Coats病

3. 早产儿视网膜病变

4. 原始玻璃体持续增生症

5. 增殖性玻璃体视网膜病变、Norrie氏病或相关疾病

治疗

目前RB的治疗目的不再仅为挽救生命，还应尽可能保留眼球保存视力，以提高患儿的生活质量。临床上依据IIRC和TNM分期，合理选用现有治疗方法，进行个体化治疗，以期取得满意的疗效。

1. 眼内RB（cT～cT3N0M0）

2. 眼外RB（T4N1M1）

104. 【重症先天性粒细胞缺乏症】

概述

重症先天性中性粒细胞缺乏症（SCN）是一种以低水平粒细胞（＜200/mm3）为特征的免疫缺陷，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。

病因和流行病学

目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。

临床表现

患者临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。

辅助检查

1. 实验室检查

2. 骨髓涂片

3. 影像学检查

4. 基因检测

诊断

诊断需结合病史、体格检查、实验室检查及基因检测综合确诊。其中细胞学确诊指征：显示与单核细胞增多有关的重症中性粒细胞缺乏症。SCN骨髓检查的典型表现为骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。进行基因检测也是诊断所必需的。

鉴别诊断

临床上需鉴别以下疾病，如Shwachman-Diamond综合征（SDS）、糖原累积病（GSD）1b型、WHIM综合征、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）、Cohen 病以及Hermansky-Pudlak综合征2型等。

遗传咨询与产前诊断

治疗

1. 及时预防，积极控制感染所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。

2. 应用造血生长因子（特别是G-CSF）

3. 定期监测骨髓涂片

4. 造血干细胞移植

105. 【婴儿严重肌阵挛性癫痫】

概述

Dravet 综合征（DS），早期又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI），但之后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作。2001年国际抗癫痫联盟（ILAE）将其正式命名为Dravet综合征。DS是一种临床少见的癫痫综合征，以婴儿期起病、发作形式多样、精神运动发育迟滞、药物难治性等为主要特

征，是难治性癫痫的代表综合征。

病因和流行病学

最常见的致病基因为SCN1A，编码钠离子通道α1亚单位，研究报道70％～80％的Dravet综合征患者是由SCN1A突变导致的。

临床表现

DS患儿出生时多正常，在1岁以内起病，平均发病年龄为5.6个月。首次发作常为热性惊厥，可为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛发作，热性惊厥具有发作持续时间长和反复发作特点，可出现持续状态。28％～35％患儿可能以无热惊厥起病，但在以后病程中常有热敏感特点。各种原因引起的体温升高，包括运动、发热、疫苗接种、洗热水澡和环境温度高等，均容易诱发或使发作加重，并易发生癫痫持续状态。有些DS患儿会出现以癫痫持续状态之后深昏迷为特征的急性脑病。DS患儿多于1～4岁期间出现无热惊厥，具有多种发作类型，如肌阵挛、不典型失神、部分性发作、全面强直阵挛发作等。

辅助检查

1. 头颅MRI