血清及宫颈黏液中自身抗体在女性不孕症患者中的表达及临床意义

论著 临床研究血清及宫颈黏液中自身抗体在女性不孕症患者中的表达及临床意义∗钟文富,曾㊀灏,杨元伍(广西贵港市人民医院检验科,广西贵港５３７１００)㊀㊀摘㊀要:目的㊀探讨女性不孕症患者血清及宫颈黏液中自身抗体的表达及其临床意义.方法㊀选取２０１４年２月至２０１７年２月该院收治的女性不孕症患者１００例作为研究组,同期因宫颈炎症于该院接受治疗的患者１００例作为病例对照组,在该院体检的无自然流产史孕龄妇女１００例为健康对照组.对所有研究对象的血清及宫颈黏液的自身抗体和外周调节性T 细胞(T r e g )水平进行检测,并分析血清及宫颈黏液的自身抗体与T r e g 的相关性.结果㊀研究组患者血清/宫颈黏液中抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平均显著高于病例对照组和健康对照组,差异有统计学意义(P ＜０．０５).研究组患者外周血T r e g 水平为(３．２８ʃ０．３９)％,显著低于病例对照组[(８．９２ʃ１．２０)％]及健康对照组[(９．１０ʃ１．３２)％],差异有统计学意义(P ＜０．０５).P e a r s o n 相关性分析显示:不孕症患者血清及宫颈黏液的抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平与外周血T r e g 水平均呈负相关(P ＜０．０５).结论㊀不孕症患者的血清及宫颈黏液中的各项自身抗体水平与外周血T r e g 有密切相关,可作为临床上不孕症的诊断及治疗指标.关键词:不孕症;㊀自身抗体;㊀血清;㊀宫颈黏液;㊀调节性T 细胞D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．１３．００６中图法分类号:R ７１１．６文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０１８)１３Ｇ１５５３Ｇ０４文献标识码:A E x p r e s s i o na n d c l i n i c a l s i gn i f i c a n c e o f a u t o a n t i b o d i e s i n s e r u ma n d c e r v i c a l m u c u s i n f e m a l e p a t i e n t sw i t h i n f e r t i l i t y ∗Z H O N G W e n fu ,Z E N G H a o ,Y A N GY u a n w u (D e p a r t m e n t o f C l i n i c a lL a b o r a t o r y ,P e o p l e ᶄsH o s p i t a l o f G u i g a n g ,G u i g a n g ,G u a n gx i ５３７１００,C h i n a )A b s t r a c t :O b je c t i v e ㊀T o s t u d y t h e e x p r e s s i o na n d c l i n i c a l s i g n if i c a n c e o f a u t o a n t i b o d i e s i ns e r u ma n dc e r Ｇv i c a lm u c u s i n f e m a l e p a t i e n t sw i t h i n f e r t i l i t y ．M e t h o d s ㊀１００c a s e s o f i n f e r t i l i t y p a t i e n t s (s t u d yg r o u p),１００c a Ｇs e s o f p a t i e n t s (c a s e s c o n t r o l g r o u p )w i t h c e r v i c a l i n f l a m m a t i o n a n d １００(h e a l t h y c o n t r o l g r o u p)c a s e sw o m e n w i t h o u t s p o n t a n e o u s a b o r t i o nw e r e r e c r u i t e d a s s u b j e c t s f r o mF e b r u a r y ２０１４t oF e b r u a r y ２０１７．S e r u ma n d c e r Ｇv i c a lm u c u s a u t o a n t i b o d i e s a n d p e r i p h e r a l r e g u l a t o r y Tc e l l s (T r e g )l e v e l sw e r ed e t e c t e d i na l l s u b j e c t s ,t h e n a n a l y z e d t h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nt h e m．R e s u l t s ㊀T h es t u d yg r o u ppa t i e n t s ᶄs e r u m a n dc e r v i c a lm u c u sa n Ｇt i s p e r ma n t ib o d y ,o v a r i a na n t i b o d y r e s i s t a nc e ,r e s i s t a n c et oh u m a nc h o r i o n i c g o n ad o t r o p i n ,e n d o m e t r i a l a n t i Ｇb o d y a n d t h y r o i d a u t o a n t i b o d i e s a n d a n t i ＧβＧ２g l y c o p r o t e i n １a n t i b o d y l e v e l sw e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t o f c a s e c o n t r o l g r o u p a n dh e a l t h y c o n t r o l g r o u p ,t h ed i f f e r e n c ew a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P ＜０．０５)．T r e gi n p a t i e n t sw i t h p e r i p h e r a l b l o o d l e v e l s o f s t u d yg r o u p w a s (３．２８ʃ０．３９)％,w h i c hw e r e s i g n i f i c a n t l y lo w e r t h a n t h e c a s e c o n t r o l g r o u p (８．９２ʃ１．２０)％a n dh e a l t h y c o n t r o l g r o u p (９．１０ʃ１．３２)％,t h ed i f f e r e n c ew a s s t a t i s t i Ｇc a l l y s i g n i f i c a n t (P ＜０．０５)．T h eP e a r s o n c o r r e l a t i o na n a l y s i s a v a i l a b l e :i n f e r t i l i t ypa t i e n t s ᶄs e r u ma n dc e r v i c a l m u c u s a n t i s p e r ma n t ib o d y ,o v a r i a na n t i b o d y r e s i s t a nc e ,r e s i s t a n c e t oh u m a nc h o r i o n i c g o n ad o t r o pi n ,e n d o m e Ｇt r i a l a n t i b o d y a n d t h y r o i d a u t o a n t i b o d i e s a n d a n t i ＧβＧ２g l y c o p r o t e i n １a n t i b o d y l e v e l sw e r e i nn e g a t i v e c o r r e l a Ｇt i o nw i t h t h e l e v e l o f p e r i p h e r a l b l o o dT r e g (P ＜０．０５)．C o n c l u s i o n ㊀T h e s e r u mo f s t e r i l i t yp a t i e n t s a n d c e r v i Ｇc a lm u c u s o f t h e a u t o a n t i b o d y l e v e l s a r e c l o s e l y r e l a t e d t oT r e g l e v e l ,a n d c a nb e u s e d a s a n i n d e x o f c l i n i c a l d i Ｇa g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f i n f e r t i l i t y．３５５１ 国际检验医学杂志２０１８年７月第３９卷第１３期㊀I n t J L a bM e d ,J u l y ２０１８,V o l ．３９,N o ．１３∗基金项目:广西壮族自治区自然科学基金项目(２０１４G X N S F A A ０１９１２４).㊀㊀作者简介:钟文富,男,主管技师,主要从事自身抗体研究.㊀㊀本文引用格式:钟文富,曾灏,杨元伍．血清及宫颈黏液中自身抗体在女性不孕症患者中的表达及临床意义[J ]．国际检验医学杂志,２０１８,３９(１３):１５５３Ｇ１５５６．K e y w o r d s:i n f e r t i l i t y;㊀a u t o a n t i b o d i e s;㊀s e r u m;㊀c e r v i c a lm u c u s;㊀r e g u l a t o r y Tc e l l s㊀㊀不孕症是指婚后１年内性生活正常,没有采取任何避孕措施,却没有成功妊娠,是困扰育龄妇女的常见疾病.有报道显示[１Ｇ２],目前我国的不孕症发病率约为５％~１０％,并呈逐年上升趋势,其中女性不孕症占７０％以上,是导致不孕的主要原因.女性不孕症发病原因复杂,其中女性子宫㊁输卵管㊁卵巢等生殖器官器质性疾病㊁盆腔生殖器炎症及自身免疫因素均是导致的女性不孕症的主要因素[３],而免疫因素引发的不孕症患者占所有不孕症患者的１０％~３０％,是导致女性不孕症发生的主要因素[４].精子是一种隐蔽性的抗原,正常情况下女性血液和阴道内没有抗精子抗体,当女性免疫系统异常时,可产生自身抗体,并导致精子死亡㊁阻碍受孕过程,导致不孕[５Ｇ６].为进一步分析女性不孕症患者血清及宫颈黏液中自身抗体的表达及其临床意义,笔者进行了相关研究,现报道如下.１㊀资料与方法１．１㊀一般资料㊀选取２０１４年２月至２０１７年２月本院收治的女性不孕症患者１００例作为研究组,年龄２９~３９岁,平均(３３．２ʃ４．１)岁;月经周期２６~３４d,平均(２８．２ʃ２．３)d;不孕年限１~５年,平均(２．８ʃ１．２)年.选取同期因宫颈炎症于本院接受诊治的患者１００例作为病例对照组,年龄２８~３８岁,平均(３４．２ʃ５．６)岁,月经周期２７~３５d,平均(２８．４ʃ２．５)d;另选取在本院体检的无自然流产史孕龄妇女１００例为健康对照组,年龄２６~３８岁,平均(３３．５ʃ６．２)岁;月经周期２７~３４d,平均(２９．１ʃ２．４)d.３组在年龄㊁月经周期方面比较差异无统计学意义(P＞０．０５).所有受试患者对研究知情并签署同意书,本研究经医院伦理委员会批准.研究组纳入患者均符合世界卫生组织(WH O)制定的不孕症诊断标准,并经临床诊断为不孕症.排除标准:(１)男方原因引起的不孕;(２)子宫输卵管梗阻及其他器质性疾病患者; (３)血清性激素㊁甲状腺激素异常;(４)合并其他免疫系统疾病患者.１．２㊀方法１．２．１㊀标本采集㊀分别抽取所有受试对象的清晨空腹外周静脉血５m L,以３５００r/m i n离心１０m i n,取上层血清保存于－８０ħ冰箱中待检.采用窥阴器进行妇科检查,将宫颈充分暴露,使用医用无菌棉签擦拭宫颈管内０．５c m范围分泌物,取宫颈黏液置入试管中送检.１．２．２㊀自身抗体的检测㊀采用双抗体酶联免疫吸附法检测两组受试对象血清和宫颈黏液自身抗体,包括抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司,具体操作严格按照试剂盒说明书进行.１．２．３㊀T r e g水平检测㊀于检测当天抽取受试对象外周静脉血５m L,加入枸橼酸钠抗凝试管抗凝试管中,按照流式细胞实验说明书要求制备单细胞悬液,然后加入C D３㊁C D４抗体,于室温条件下孵育３０m i n,缓冲液洗涤,５０００r/m i n离心３m i n弃上清液,随后加入工作液,４ħ避光孵育３０m i n,缓冲液洗涤,５０００r/ m i n离心３m i n弃上清液,加入二抗,室温避光２０m i n,进行流式染色,以３０００r/m i n洗涤５m i n,除去上清液震荡均匀后使用流式细胞仪进行检测,抗体及细胞裂解液购自美国e B i o s c i e n c e公司.１．３㊀观察指标㊀分别对比患者血清及宫颈黏液中的抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体㊁抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体㊁外周静脉血T r e g水平并作相关性分析.１．４㊀统计学处理㊀采用S P S S２５．０统计学软件进行分析,计量资料以xʃs表示,组间比较采用单因素方差分析,计量资料以百分比或率表示,组间比较采用χ２检验,采用P e a r s o n分析相关性,P＜０．０５表示差异有统计学意义.２㊀结㊀㊀果２．１㊀３组血清各项自身抗体指标水平比较㊀研究组患者血清抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平均显著高于病例对照组和健康对照组,差异有统计学意义(P＜０．０５);病例对照组与健康对照组各项自身抗体指标水平比较差异无统计学意义(P＞０．０５).见表１.２．２㊀３组宫颈黏液各项自身抗体指标水平比较㊀研究组患者宫颈黏液中抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平均显著高于病例对照组和健康对照组,差异有统计学意义(P＜０．０５);病例对照组与健康对照组各项自身抗体指标水平比较差异无统计学意义(P＞０．０５).见表２.２．３㊀３组外周血T r e g水平比较㊀研究组外周血T r e g水平为(３．２８ʃ０．３９)％,显著低于病例对照组的(８．９２ʃ１．２０)％和健康对照组(９．１０ʃ１．３２)％,差异有统计学意义(F＝９８５．３７１,P＝０．０００).２．４㊀不孕症患者血清及宫颈黏液自身抗体与T r e g 水平的相关性分析㊀经P e a r s o n相关性分析显示,不孕症患者血清及宫颈黏液的抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平与外周血T r e g４５５１ 国际检验医学杂志２０１８年７月第３９卷第１３期㊀I n t J L a bM e d,J u l y２０１８,V o l．３９,N o．１３水平均呈负相关(P＜０．０５),见表３.表１㊀㊀３组血清各项自身抗体指标水平比较(xʃs,n g/m L)组别n抗精子抗体抗卵巢抗体抗人绒毛膜促性腺激素抗子宫内膜抗体甲状腺自身抗体抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体研究组１００３．２８ʃ０．６１∗＃２．７０ʃ０．７１∗＃３．４４ʃ０．７１∗＃３．１２ʃ０．６０∗＃２．６９ʃ０．３４∗＃３．１３ʃ０．４５∗＃病例对照组１０００．９１ʃ０．０８１．０６ʃ０．１４１．４４ʃ０．２２０．９４ʃ０．１０１．１６ʃ０．１４０．９１ʃ０．１２健康对照组１０００．８８ʃ０．１２０．９１ʃ０．１１１．３７ʃ０．１７０．８９ʃ０．１３１．０４ʃ０．１８０．８７ʃ０．０９F１４４７．９２６５５２．０９０７１２．９１７１２５７．１４７１５１４．８５７２２３０．６７８P０．００００．００００．００００．００００．１８００．０００㊀㊀注:与病例对照组比较,∗P＜０．０５;与健康对照组比较,＃P＜０．０５表２㊀㊀３组宫颈黏液各项自身抗体指标水平比较(xʃs,n g/m L)组别n抗精子抗体抗卵巢抗体抗人绒毛膜促性腺激素抗子宫内膜抗体甲状腺自身抗体抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体研究组１００３．８０ʃ０．５０∗＃１．９３ʃ０．２１∗＃２．８９ʃ０．２８∗＃２．１７ʃ０．２８∗＃１．８１ʃ０．２３∗＃２．６７ʃ０．２５∗＃病例对照组１００１．１３ʃ０．１３０．７１ʃ０．１１１．１３ʃ０．２２０．６９ʃ０．１１１．０３ʃ０．２０１．１７ʃ０．２２健康对照组１００１．０７ʃ０．１１０．７３ʃ０．１４１．１４ʃ０．１８０．７０ʃ０．１１０．９８ʃ０．１８１．１４ʃ０．１８F２６１３．８７１１９３１．９２６１９３４．７３６２１２０．５６５５１８．６７５１６０２．１６３P０．００００．００００．００００．００００．００００．０００㊀㊀注:与病例对照组比较,∗P＜０．０５;与健康对照组比较,＃P＜０．０５表３㊀㊀不孕症患者血清及宫颈黏液自身抗体与㊀㊀㊀T r e g水平的相关性分析自身抗体r P 血清抗精子抗体－０．５２３０．０００血清抗卵巢抗体－０．６８４０．００５血清抗人绒毛膜促性腺激素－０．６９２０．０００血清抗子宫内膜抗体－０．７０１０．０００血清甲状腺自身抗体－０．６９３０．００３血清抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体－０．６８７０．０００宫颈黏液抗精子抗体－０．７０５０．０００宫颈黏液抗卵巢抗体－０．７１４０．００３宫颈黏液抗人绒毛膜促性腺激素－０．６５７０．０００宫颈黏液抗子宫内膜抗体－０．７２６０．００２宫颈黏液甲状腺自身抗体－０．７５１０．００２宫颈黏液抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体－０．６６２０．０００３㊀讨㊀㊀论㊀㊀近年来,免疫因素在不孕症中的作用逐渐得到了重视,有研究报道,免疫因素引发的不孕症患者占所有不孕症患者的１０％~３０％,是导致女性不孕症发生的主要因素.正常情况下人体免疫系统的功能是对抗原产生免疫应答,从而实现免疫防御㊁免疫监视和免疫自稳态等[７].而人体的血睾屏障处于稳定封闭状态,为精子成熟提供稳定的环境,精子某些作为自身抗原的物质被抑制,使其免于免疫系统的损害.当女性免疫系统异常时,会产生自身抗体,并起到识别㊁诱导免疫应答和杀伤精子的作用.相关研究表明,自身抗体可以通过降低精子活力,阻碍精子穿透宫颈黏液,杀伤精子,抑制精子顶体酶活性,干扰精卵结合等导致不孕[８Ｇ９].本研究对女性不孕症患者血清及宫颈黏液中自身抗体进行检测,结果显示:研究组患者血清和宫颈黏液中抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平均显著高于宫颈炎患者和健康女性,差异有统计学意义(P＜０．０５).上述结果与A G E N O R 等[１０]和蔡智慧等[１１]研究报道相一致,表明血清及宫颈黏液自身抗体水平与不孕症的发生㊁发展可能存在着密切相关.当精子进入健康女性生殖道后,生殖道的自身屏障作用可对精子抗原的免疫应答产生抑制,从而避免抗精子抗体的生成,而当生殖道黏膜屏障被破坏时,抗精子抗体会大量产生,进一步阻碍精子活力及受精卵形成.抗卵巢抗体可与异常表达的抗原相结合,从而对卵巢造成病理损伤,同时会对雌孕激素的产生造成影响,进一步发挥较强的抗生育作用[１２].抗人绒毛膜促性腺激素则可特异性结合人绒毛膜促性腺激素,从而使得人绒毛膜促性腺激素的水平降低,影响机体人绒毛膜促性腺激素的作用,进一步导致人绒毛膜促性腺激素无法支配受精卵着床与维持妊娠[１３].抗子宫内膜抗体则可引发子宫内膜免疫性损伤,从而导致子宫内膜发育不良及细胞结构改变,５５５１国际检验医学杂志２０１８年７月第３９卷第１３期㊀I n t J L a bM e d,J u l y２０１８,V o l．３９,N o．１３进一步增加了受精卵着床的难度[１４].甲状腺自身抗体是导致不孕㊁流产等的危险因素之一[１５].抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体是一种带负电荷的磷脂自身抗体,正常情况下存在于细胞膜和线粒体膜上,当处于病理状态时,其水平可异常升高,并分泌到细胞膜外,导致子宫内膜㊁绒毛膜血管内血栓形成,影响胎盘形成和定植,是导致自然流产的重要病因[１６].抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体可从精子活性㊁精卵结合㊁受精卵形成㊁胚胎着床及胎盘定植等多个环节对女性的生理过程产生干扰,影响妊娠过程.本研究还对外周血T r e g水平进行了比较.T r e g是一类调控机体自身免疫反应的T细胞,其水平与自身免疫性疾病的发生㊁发展均存在着密切相关[１７].当机体T r e g降低时,导致T r e g功能降低,自身抗体大量表达并引发组织病理学损伤[１８].而本研究结果显示了研究组患者外周血T r e g水平显著低于宫颈炎患者和健康女性.这提示外周血T r e g水平降低也可能是导致不孕症发生的重要因素.笔者推测,当T r e g表达水平显著降低时,会对机体的自身抗体抑制性降低,最终导致不孕及流产的发生.另外,经P e a r s o n相关性分析显示,不孕症患者血清及宫颈黏液的抗精子抗体㊁抗卵巢抗体㊁抗人绒毛膜促性腺激素㊁抗子宫内膜抗体㊁甲状腺自身抗体及抗ＧβＧ２糖蛋白１抗体水平与外周血T r e g水平均呈负相关关系,这提示了自身抗体水平可有效反映不孕症患者的自身免疫水平情况,且与免疫紊乱程度直接相关,可作为临床上评估患者疾病严重程度及指导临床治疗的有效指标.４㊀结㊀㊀论㊀㊀不孕症患者的血清及宫颈黏液中的各项自身抗体水平显著升高,其水平与外周血T r e g有密切相关,可作为临床上不孕症的诊断及治疗指标.参考文献[１]MU R T O T,Y N G V E A,S K O O G S A,e ta l．C o m p l i a n c e t ot h er e c o m m e n d e d u s eo ff o l i ca c i d s u p p l e m e n t sf o r w o m e n i nS w e d e n i sh i g h e r a m o n g t h o s eu n d e r t r e a t m e n tf o r i n f e r t i l i t y t h a n a m o ng f e r t i l e c o n t r o l s a n d i s a l s o r e l a tＧe dt os o c i o e c o n o m i cs t a t u sa n dl if e s t y l e[J]．F o o d N u t rR e s,２０１７,６１(１):１３３４４８３Ｇ１３３４４８４．[２]刘星,沈敏．不孕症患者自身抗体与生殖激素水平的相关性分析[J]．国际检验医学杂志,２０１６,３７(２０):２９０８Ｇ２９１０．[３]MA L I K P,K A U R M,B E D IG K,e ta l．C l i n i c a l s i g n i f iＧc a n c eo fn o n s p e c i f i c i t y o fa n t i p h o s p h o l i p i da n t i b od ie si nr e c u r r e n t a b o r t i o n sa n du n e x p l a i n e di n f e r 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