2_胺基苯并恶唑衍生物合成的研究进展
苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展_李焱
2008年第28卷有机化学V ol. 28, 2008第2期, 210～217 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 210～217wyl@E-mail:*No. 2李焱 等：苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展211Lu 等[2]报道了用微波辐射促进邻苯二胺与酸的反应(Eq. 3), 并指出多聚磷酸(PPA)存在下多种芳香的和脂肪的酸都可以得到较好的产率, 当取代基为H 或CH 3时即使没有PPA 的存在也可以得到相应的2-取代苯并咪唑.Liu 等[3]也研究了微波促进下邻二胺与羧酸的反应(Eq. 4). 该研究组不但研究了不同羧酸对反应的影响, 还研究了不同二胺(包括脂环的、芳香的和杂环的等)对反应的影响, 并进行了正交实验, 详细列举了6种二胺与7种羧酸之间彼此作用的转化率、产率等数据.陈淑华等[4]研究表明, 微波辐射功率不同会直接影响产物的类型, 并对比了以硅胶、氧化铝、人工沸石等为载体时的反应情况, 得出结论：以邻苯二胺和芳香酸为原料, 人工沸石为载体, 加入催化量的DMF 作能量传递介质, 微波辐射2～6 min 可高产率地得到目标物2-取代苯并咪唑, 改变微波功率则得到另一类化合物(Scheme 1).Scheme 1Dubey 等[5]用邻苯二胺与α,β-不饱和酸反应合成2-乙烯基苯并咪唑(Eq. 5).1.2 邻苯二胺与羧酸衍生物的反应Srinivasan 等[6]研究了邻苯二胺与苯甲酰氯在多种离子液体中的反应情况, 从中优选出两种离子液体4[Hbim]BF ＋－(1-butylimidazolium tetrafluoroborate, 反应时间10 min, 产率95%), 4[bbim]BF ＋－ (1,3-di-n -butyl-imidazolium tetrafluoroborate, 反应时间40 min, 产率92%). 并研究了在这两种离子液体中邻苯二胺(邻氨基酚或邻氨基硫酚)与多种酰氯反应的情况(Eq. 6).Chen 等[7]以邻苯二胺(邻氨基酚或邻氨基硫酚)和与连接在连缀于PEG (polyethylene glycol)聚合物上的酰基氟作用, 液相合成了多种2-取代唑类衍生物(Scheme 2).该反应虽然产率不高, 但在探索能与PEG 连接并用于组合化合物库合成的新试剂上作了有益的尝试.Janda 等[8]研究了邻苯二胺与连接在聚合物载体上的酯在多种Lewis 酸存在条件下合成了苯并咪唑的情况212有 机 化 学 V ol. 28, 2008Scheme 21.3 邻苯二胺与醛的反应以邻苯二胺和醛为原料合成苯并咪唑也是一个较为传统的路线, 近年来国内外研究者不断尝试开发新的催化剂和新的氧化体系用于此类反应.Zhu 等[9]用邻苯二胺与多氟烷基醛反应, 合成2-多氟烷基苯并咪唑(Eq. 8).Singh 等[10]用Fe(III)/Fe(II)催化体系促进醛与二胺的反应(Eqs. 9, 10), 产率很好, 并成功将该方法用于苯并咪唑和咪唑基嘧啶衍生物的合成.Beaulieu 等[11]探索了过硫酸氢钾制剂(oxone)用于由邻苯二胺和醛合成多取代苯并咪唑的情况, 发现该试剂可适用于多种底物(Eq. 11), 并对其局限性和副反应情况作了研究.Curini 等[12]用Yb(OTf)3催化邻苯二胺与醛的反应(Eq. 12), 该反应在无溶剂条件下进行, 并能应用于多种类型的取代基.Lin 等[13]尝试以空气为氧化剂进行邻苯二胺与芳醛的缩合反应(Eq. 13), 以4-甲基邻苯二胺和苯甲醛的反应为模版考察了该反应在多种溶剂——二氯甲烷、乙No. 2李焱 等：苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展213醚、四氢呋喃、己烷、甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、乙氰、苯、二氧六环、水和DMF 等中进行的情况, 发现以二氧六环为溶剂时转化率98%, 产率90% (HPLC), 优于其它溶剂.Konwar等[14]在I 2/KI/K 2CO 3/H 2O 氧化体系中进行邻苯二胺和多种芳醛的缩合, 获得了比较好的收率(Eq.14).王吉德等[15]发现, 一定条件下邻苯二胺与醛(物质的量之比为1∶2)作用能得到1, 2位均有取代的苯并咪唑(Eq. 15).Chakrabarty 等[16]则在室温、氨基磺酸(Sulfamic acid,SA)存在条件下得到2-取代和1,2-二取代苯并咪唑的混合物(Eq. 16). 该反应条件温和, 总收率高, 但区域选择性不好.Salehi 等[17]的研究表明: 室温、H 2SO 4/SiO 2 (Silica sulfuric acid)存在可获得以1,2-二取代产物为主的实验结果, 可见Silica sulfuric acid 在该反应中有较好的区域选择性催化作用(Eq. 17). 且该催化剂可通过过滤回收, 重复使用.马会强等[18]在KHSO 4/DMF 体系或离子液体中进行邻苯二胺和多种芳醛的缩合, 获得了比较好的收率(Eqs. 18, 19).Ravi 等[19]的研究表明: 室温下以L -脯氨酸(L - Proline)为催化剂可以选择性地得到1,2-二取代产物(Eq. 20).1.4 其它方法Brain 等[20]以邻溴苯基脒为反应前体, 通过Pd 催化214有 机 化 学 V ol. 28, 2008分子内N -芳基化合成了在1, 2, 5等多个位置连有取代基的苯并咪唑(Eq. 21). 该反应适用于合成连有多个取代基的苯并咪唑, 包括立体选择性合成1,2-二取代的苯并咪唑.还有Gigante 等[21]报道了Pd 催化合成2-取代苯并咪唑的方法(Scheme 3, Eq. 22).Scheme 3Harizi 等[22]也报道了一锅合成2-取代苯并咪唑的方法(Eq. 23).陈兴权等[23]以氨基氰和邻苯二胺为原料合成2-氨基苯并咪唑, 盐酸作用下环化6.5～7.0 h, 再加入50%氢氧化钠中和, 煮沸3 h, 可得到收率78%～81%的目标产物(Eq. 24).2 苯并咪唑衍生物的应用2.1 苯并咪唑衍生物的药用活性 2.1.1 苯并咪唑类抗菌剂苯并咪唑类化合物是20世纪60～70年代研制开发的一类活性很强的内吸型杀菌剂, 主要品种为多菌灵和苯菌灵[24,25]. 其作用机理是与植物病原的β-微管蛋白结合, 破坏β-微管蛋白的功能, 抑制病原菌的有丝分裂和形态建构. 这两种杀菌剂诞生后发展很快, 迅速成为杀菌剂市场的领头军, 时至今日仍有相当的市场. 然而,由于已经使用了三十年之久, 目前已有抗性报道. 因此继续不断研制新型高效的杀菌剂是该领域的迫切需求.多菌灵磷酯是在多菌灵基础上发展起来的一个新品种, 将多菌灵与磷酸连接, 杀菌范围及杀菌效果与多菌灵相似, 而成本明显降低[26].2.1.2 苯并咪唑类抗病毒药物苯并咪唑低分子量取代基衍生物代表了一类体外有显著效果的新的抗RSV (respiratory syncytial virus, 呼吸道合胞病毒)药物. 例如: 2[[2-[[1-(2-氨乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H -苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡No. 2 李焱等：苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展2150.16 mmol/L, 各种细胞系中在100 mmol/L没有细胞毒性. 连续暴露在JNJ 2408068气溶胶或其盐酸盐气溶胶中仅15 min就可以有效抑制棉鼠肺部RSV A和B亚型的复制而没有显著的毒性. 对实验室病毒株的抑制效果比利巴韦林(15 mmol/L)的效果好约10 万倍, 可抑制临床分离的人RSV亚群A, B和牛RSV[27,28].苯并咪唑衍生物还被报道作为NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂用于抑制HCV (hepatitis C virus, 丙型肝炎病毒)的复制[29].除此以外还有关于苯并咪唑衍生物有效抑制多种其它病毒的报道, 例HSV-I (herpes simplex virus, I型单纯疱疹病毒)[30], HCMV (human cytomegalo virus, 人巨细胞病毒)[31], HIV (human immunodeficiency virus, 人体免疫缺损病毒, 艾滋病病毒)[32]等.2.1.3 苯并咪唑类抗寄生虫药苯并咪唑氨基甲酸酯是一类发展非常迅速的广谱抗虫药, 是许多寄生蠕虫疾病治疗的首选药物, 包括一系列广谱抗蠕虫药物[33]. 其中第一代药物如噻苯达唑(又名噻苯咪唑, Tiabendazole)因毒性太大已被淘汰. 目前应用的苯并咪唑类药物包括: 阿苯达唑(Albendazole)、奥芬达唑(Oxfendazole)、奥苯达唑(Oxibendazole)、芬苯达唑(Fenbendazole)、左旋咪唑(Levamisole)等, 广泛应用于人、畜寄生虫疾病的防治.值得一提的是, 福州凯华生物医学技术开发有限公司研制开发了左旋咪唑涂布剂[34], 并由福州梅峰制药厂生产于1993年上市. 左旋咪唑涂布剂除可用于驱虫[35]外, 还被尝试用作免疫增强剂, 用于治疗乙型肝炎[36]、丙型肝炎[37]、带状疱疹[38]、扁平疣[39]、小儿反复呼吸道感染及哮喘[40]等疾病.2.1.4 苯并咪唑类质子泵抑制剂消化性溃疡疾病是常见的多发病之一, 它与胃酸分泌过多有着直接的联系, 迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡疾病的重要手段. 质子泵(H＋/K＋- ATP酶)是胃酸形成的催化剂和最终控制者, 因此可以通过抑制质子泵能直接有效地抑制胃酸分泌, 治疗消化系统溃疡. 质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)以其较高的治愈率一直受到患者的欢迎, 市场普遍较好, 该类药物的研究也一直是个热点. 国内外众多学者对此类化合物及其活性作了研究和报道[41]. 先后上市的奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)和伴托拉唑(pantoprazole)等, 从其化学结构上看, 均是吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物.2.1.5 抗动脉粥样硬化活性Jeffrey等[42]先用未取代苯并咪唑环, 后用小烃基取中筛选出活性最强的BMS-212122. 动物实验证明：它能比BMS-201038更显著地降低仓鼠和猴的甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平.此外, 苯并咪唑衍生物还被用作抗炎药物[43]、抗组胺药物[44]、抗癌药物[45]和治疗白血病药物[46]的报道.2.2 苯并咪唑衍生物的抗蚀性酸洗广泛应用于各个工业部门中的换热设备、传热设备和冷却设备等的水垢清洗. 由于酸对各类金属设备均有腐蚀, 所以在酸洗时要加入缓蚀剂, 以抑制金属在酸性介质中的腐蚀, 减少酸的使用量, 提高酸洗效果, 延长设备的使用寿命. 苯并咪唑类酸洗缓蚀剂最早出现于80年代[47].苯并咪唑类化合物毒性较低(大鼠经口半致死量＞10000 mg/kg)[48], 因此这类化合物作为酸洗缓蚀剂具有极大的开发价值.沈建等[49]研究了苯并咪唑(BIM), 2-丙基苯并咪唑(2-PBIM), 2-戊基苯并咪唑(2-ABIM), 2-己基苯并咪唑(2-HBIM)以及2-对氯苄基苯并咪唑(2-Cl-BBIM)在5% HCl溶液中对碳钢的缓蚀性能. 研究表明: 苯并咪唑类化合物在质量分数为5%的HCl中对碳钢具有明显缓蚀效果. 室温下, 2-丙基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高; 50 ℃时2-戊基苯并咪唑、2-己基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高. 其中2-对氯苄基苯并咪唑在两种条件下缓蚀率都在97%以上.史志龙等[50]研究了烷基苯并咪唑化合物在盐酸溶液中对铜缓蚀效能, 发现此类化合物具有较好的缓蚀作用, 并发现长碳链的2-十一烷基苯并咪唑缓蚀效果优于2-己基苯并咪唑.此外, 苯并咪唑衍生物还可以用于润滑油的抗腐蚀添加剂[51].2.3 苯并咪唑在放射治疗中的作用放射治疗是控制肿瘤的重要手段之一, 然而由于肿瘤中乏氧细胞对射线的抗性往往会造成放疗失败或肿瘤复发, 应用化学增敏剂可以提高放疗效果. 辐射增敏效果显著的2-硝基咪唑类化合物由于神经毒作用而未能成为可供临床应用的药物. 考虑到苯并咪唑由于共轭216有 机 化 学 V ol. 28, 2008在1位或2位引入亲水基团可降低其脂溶性, 从而降低毒性. 因此, 开始了苯并咪唑类化合物的研究, 希望能从中找到低毒高效的增敏剂. Gupta 等[52]报道了硝基苯并咪唑类对乏氧的中国仓鼠细胞V-79有较好的辐射增敏作用, Wright 等[53]证明了硝基苯并咪唑对小鼠乳癌有较好的增敏作用, 且对神经损伤小, 没有明显的毒副作用.2.4 聚苯并咪唑(Polybenimidazole, PBI)的应用聚苯并咪唑通常由芳香族胺和芳香族二元羧酸, 或其衍生物缩聚而得.聚苯并咪唑是最早应用于耐高温粘结剂的杂环高分子之一, 其瞬间耐高温性能优良, 对许多金属及非金属都有良好的粘合性能, 也有优异的耐高低温交变及超低温的性能. 可用于粘接铝合金、铣合金、铜、钢、金属蜂窝结构等, 还可以用于玻璃纤维或炭纤维增强复合材料的粘结剂[54].PBI 纤维具有比一般玻璃纤维、聚芳酰胺纤维更为优越的尺寸稳定性和耐磨性, 同时具有突出的阻燃性能, 且在400 ℃以上仍具有非常优良的力学和电学性能, 因此常被用作航空及宇航人员防护用的不燃烧材料. 还被应用于超音速飞行器的雷达天线罩、整流罩、尾翼, 和耐烧蚀涂层、印制线路板、宇宙飞船耐辐射材料等. 随着航天技术的发展和巡航导弹飞行速度的进一步提高, 耐高温的聚苯并咪唑复合材料将具有更广阔的发展前景[55].3 结束语苯并咪唑类化合物已经被证明具有良好的抗菌、抗病毒、抗寄生虫等药用活性, 并已有部分产品应用于临床治疗, 然而不断修饰、改进现有品种的结构以获得高活性、低毒性的新品种的研究始终没有中断. 同时, 关于苯并咪唑聚合物和其金属络合物的研究也越来越多地引起了人们的重视. 随着对苯并咪唑类化合物应用研究的不断开展, 相关的合成研究也引起了研究者的广泛重视. 人们试图放弃传统的强酸催化、高温反应等苛刻的反应条件, 尝试使用微波辐射、离子液体介质和可回收催化剂等新的合成手段, 并取得了很好的合成效果. 但是, 目前此类合成新方法的研究大多还处于实验室研究阶段, 用于工业生产尚有一定难度还有待进一步研究和开发.References1 Boufatah, N.; Gellis, A.; Maldonado, J.; Vanelle, P. Tetra-hedron 2004, 60, 9131.2 Lu, J.; Yang, B.; Bai, Y. Synth . 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2-芳基苯并噻唑的合成研究进展
2-芳基苯并噻唑的合成研究进展摘要：2-芳基苯并噻唑是一类非常重要的杂环化合物，是构建药物分子、天然产物、功能材料和很多生物活性分子的骨架。
由于这些良好的特性，2-取代的苯并噻唑类化合物在医药方面有着很广泛的应用，它在抗菌、抗肿瘤、抗过敏、抗惊厥、消炎、保护神经系统和免疫调节等方面都有较好的活性。
关键词：2-芳基苯并噻唑；合成；研究一、2-芳基苯并噻唑的的重要性2-芳基苯并噻唑是一类非常重要的杂环化合物，是构建药物分子、天然产物、功能材料和很多生物活性分子的骨架[1] 例如，唑泊习他（zopolrestat1）是一种抑制醛糖还原酶的药物，能够治疗糖尿病[2]；2-(4-氨基苯基)苯并噻唑及其衍生物（如5F203(2)和PMX610(3)）是一类高效且具有良好选择性的抗肿瘤试剂，对人类乳腺癌、卵巢癌和结肠癌有毫微摩尔级的抑制活性；席夫碱（4）可用作类淀粉蛋白抑制剂，用于治疗老年痴呆症（图1）。
图1含取代基团的苯并噻唑类药物苯并噻唑类化合物在农用化学品中也表现出除草、抗菌和杀毒等方面的活性。
除草剂Benazoline是人工合成的具有生物活性的苯并噻唑衍生物。
另外，苯并噻唑类化合物在工程材料领域中也有着广泛应用，被用作塑料染色剂、橡胶硫化促进剂以及荧光探针材料等。
例如，荧光素存在于萤火虫中，在其体内经酶氧化导致生物发光；2-巯基苯并噻唑作为自由基转移试剂，在聚丁二烯和聚异戊二烯的硫化反应中起催化作用。
二、2-芳基苯并噻唑的合成研究进展1.以邻氨基芳基硫酚为原料合成2-芳基苯并噻唑最常用的方法是以邻氨基芳基硫酚为原料，和羧酸、醛、腈类、β-二酮或苄胺等缩合，该类反应经过了中间体邻酰氨基苯硫酚。
当使用芳基羧酸和邻氨基芳基硫酚反应时，一般需要在强酸或者高温条件下才能够得到较高产率的2-芳基苯并噻唑。
邻氨基苯硫酚和芳香醛也能够缩合得到2-芳基苯并噻唑，该方法一般需要Lewis酸或者强氧化剂。
除此之外，能够提供苯甲酰基的化合物都能与邻氨基苯硫酚反应生成2-芳基苯并噻唑。
合成苯并恶唑类衍生物的一种有效的电化学方法
当于 １ 转化 为邻 醌 ｌ ｏ ｘ ，在类 似可 逆 的双 电子过程 中 ，反 之亦然 。在这 些条件 下 ， 特 别是在 电势 重复循 环利用 时 ，峰值 电流 比（ Ｉ ｐ Ｃ １ ／ Ｉ ｐ Ａ １ ）几 乎 一 致 ，这 可 被 当做 邻醌 １ ｏ ｘ 稳定 的标准 。换 言之 ，任何 副反 应 都太慢 ，以致 不能 在循环伏 安法 的时 间 标 度 上 被 观 察 到 。４ 一甲级 苄胺 （ ２ ｂ ）作 为亲核 试剂 存 在时 ，１ 被 氧化 ，我们 对此 过 程 进 行 了 详细 研 究 。 曲线 ｂ显 示 了 ４ 一 甲级苄 胺 （ ２ ｂ） 存在 时 ３ ，５ 一双叔 丁基邻 苯二 酚 （ １ ）的循 环 伏安 图。可 以看 出 ， 阴极 峰 ｃ １ 下降 了。电化 学 过程后 发 生 了 液相 化学 的范 围。 化 学 反应 ，这 可 通过 反 向扫 描 中峰 ｃ １ 的 １ 实验 部分 电流下 降得 以证实 。这也 可以表示 ，电极 控 制 电势 法 。含 ０ ． ２ ５ ｍ ｍ ｏ ｌ ３ ，５ 一双 表 面形 成 的邻 醌 ｌ ｏ ｘ 被２ ｂ 进行 的化 学反
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高 新 技 术
合成苯并恶唑类衍生物 的一种有效的电化学方法
刘 雪 莹
（ 山 东省 菏泽 医学专科 学校 ，山东 菏泽 ２ ７ ４ ０ ０ ０）
流密度 为 ０ ． ２ ｍ Ａ ／ ｃ ｍ 。 。使用 的指数 曲线 和 ０ ． ２ ５ ｍ ｍ ｏ ｌ ３ ，５ 一 双 叔 丁基邻 苯二 酚 （ １ ） 关联 式测得 通过 的 电流数 量 。其 它步骤 与 控制 电势法 中所述 相 同。 ２ 结果 及讨论
恶唑类化合物的合成方法综述.
第一章：噁唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为N 的五元环体系叫唑,数目很多。
根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。
五元环中杂原子为N 、O 的化合物是噁唑类化合物，其种类较多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。
N ONONHO1111234NONONOn5噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性[1]。
例如2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用[2]。
同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途[3，4，5]。
分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑（5）是耐高温的高聚物[6]。
噁唑（1）是1，3位含有O 、N 原子的五元环,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。
其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或4,5－二氢唑啉（2）和噁唑烷或四氢噁唑啉（3）。
虽然噁唑环这个名称还是Hantzsch 在1887[1]年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。
直到青霉素的出现，才推动了噁唑的研究。
青霉素本身虽没有噁唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。
青霉素实际含有一个噻唑环，而噁唑是噻唑的氧的类似物。
因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。
下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。
2.合成方法噁唑类化合物可由提供N ，O 原子的化合物来合成。
2.1.Cornforth 法合成噁唑环1947年由Cornforth 等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物[7]。
其过程如下：HCN + (CH 3)2CHOH + HClH 2N=CHOCH(CH 3)2222EtO 2CCH 2-N=CHOCH(CH 3)23KOEtAcOH水解ClC NHCCHOCH(CH 3)2KEtO 2CNOEtO 2CNOHOOCN O据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下[7]。
一种苯并恶唑化合物的合成方法[发明专利]
![一种苯并恶唑化合物的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/ee8be4fe227916888586d73f.png)
专利名称：一种苯并噁唑化合物的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：于晓强,包明,冯秀娟,周晓玉,穆罕默德谢里夫马祐申请号：CN201310552551.4
申请日：20131107
公开号：CN103554050A
公开日：
20140205
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于精细化工技术领域，一种苯并噁唑化合物的合成方法，包括以下步骤：（a）将邻氨基苯酚、1,3-二羰基化合物、质子酸和铜盐催化剂依次加入到希莱克反应瓶中，在氮气保护下，加入有机溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在50～120℃，反应时间控制在12～36小时，所述邻氨基苯酚与1,3-二羰基化合物的摩尔比为1：1-3，所述邻氨基苯酚与质子酸催化剂的摩尔比为1：0.01-0.2，所述邻氨基苯酚与铜盐催化剂的摩尔比为1：0.01-0.2，所述有机溶剂的加入量为邻氨基苯酚重量的10-100倍。
（b）反应结束后，除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，便可制得苯并噁唑化合物。
本发明的合成方法步骤简单、原料易得、反应条件温和。
申请人：大连理工大学
地址：116024 辽宁省大连市高新园区凌工路2号
国籍：CN
代理机构：大连星海专利事务所
代理人：王树本
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新颖除草剂苯并恶唑类
第41卷第1期 世 界 农 药2019年2月 World Pesticides ·45·作者简介：张翼翾，女，工程师，硕士。
E-mail: sjnywp@ 。
收稿日期：2019-02-14。
新颖除草剂苯并噁唑类张翼翾 编译(上海市农药研究所，上海 200032)DOI ：10.16201/31-1827/tq.2019.01.06中图分类号：TQ457 文献标志码：A 文章编号：1009-6485(2019)01-0045-04已知芳香杂环化合物有广谱的生物活性。
在杂环类化合物中，苯并噁唑骨架是数个天然产品和许多合成药物的组成部分(图1)。
苯并噁唑衍生物已被用于医药，许多化合物具有抗病毒、抗真菌、抗细菌和抗癌等化学治疗活性。
由此，苯并噁唑衍生物被认为是能结合多个靶标的优势骨架，是药物设计的新的骨架基础。
一般在催化剂、酸性条件和高温下，羧酸衍生物和2-氨基苯酚偶联合成2-位被取代的苯并噁唑。
相比之下，许多方法为2-氨基苯酚和醛发生缩合反应，随后发生氧化反应。
为了发现环境友好，条件温和和简单的合成方法，笔者最近开发了1,1-双-甲基硫烷基-2-硝基乙烯(1)和2-氨基苯酚(2)发生双乙烯取代合成法。
苯并噁唑衍生物具有低的细胞毒性和简便合成法，在医药化学被广泛使用，但在农化研究中的潜在用途还没有受到较多关注。
芳氧苯氧丙酸衍生物属于含有苯并噁唑取代基的一类除草剂，如fenoxiprop 和噁唑酰草胺(metamifop)。
然而，这些取代基对化合物的活性不重要，如具有相同水平活性的没有苯并噁唑基团的haloxyfop 和fluazifop (图2)。
Dietrich 等人合成和评估了300个苯并噁唑基氨基-1,3,5-三嗪的除草活性。
他们研究了苯并噁唑基团作为已知的除草剂1,3,5-三嗪的取代基的作用。
此研究是受到Giencke 等人的专利的启发而进行，Giencke 等人的专利表明含有苯并噁唑基团的一些2,4-二氨基-1,3,5-三嗪具有除草活性。
2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法改进[发明专利]
![2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法改进[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/0f23a4d1a32d7375a41780ef.png)
专利名称：2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法改进专利类型：发明专利
发明人：邹小毛,刘殿甲,傅翠蓉,李伟,丁会娟,臧福坤申请号：CN201110191939.7
申请日：20110711
公开号：CN102304099A
公开日：
20120104
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种合成2-巯基苯并噻唑衍生物的改进方法，将较为简单的原料——苯胺衍生物，二硫化碳和硫磺在反应釜中，充N至反应的压力保持在6～15MPa范围内，升温至200～260℃下反应2～5h。
用碱溶解产品，过滤除去副反应杂质，酸化析出产品含量在99％以上，通过优化反应条件可以使反应收率提高到90～100％。
本发明的优点在于：不仅节约了反应原料的成本，缩短了反应时间；而且提高了反应纯度和收率，可以推广至大规模工业生产。
申请人：南开大学
地址：300071 天津市南开区卫津路94号
国籍：CN
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苯并咪唑及其衍生物合成与应用分析
苯并咪唑及其衍生物合成与应用分析苯并咪唑是一种含有苯环和咪唑环的有机化合物，具有较强的药理活性和化学性质，广泛应用于医药化学、材料科学等领域，是近年来的研究热点之一。
1. 合成方法苯并咪唑可通过多种方法合成，其中较为常见的有：（1）Knoevenagel缩合反应。
以苯并酮和苯并醛为原料，在碱性催化剂存在下进行Knoevenagel缩合反应，生成苯并咪唑酮。
（2）氰化氨合成法。
以苯并酮、氰化氨和醛为原料，在无水醇溶剂和碱催化下反应，生成苯并咪唑。
（3）金属有机配位体催化合成法。
利用金属有机配位体催化剂，使苯并酮与β-溴代丙酮在温和条件下发生反应，生成苯并咪唑。
2. 主要应用苯并咪唑及其衍生物在医药化学、材料科学、农药工业等领域具有广泛的应用。
（1）医药化学。
苯并咪唑具有较强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤等生物活性，可用于抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物等的研究和开发。
（2）材料科学。
苯并咪唑及其衍生物具有一定的电子传导性和光电功能，在有机太阳能电池、有机场效应晶体管等器件中有应用。
（3）农药工业。
苯并咪唑衍生物具有良好的杀虫、杀菌、杀螨等作用，可应用于植物保护剂领域。
3. 研究进展近年来，苯并咪唑及其衍生物的研究取得了许多新进展。
（1）合成方法。
新型的苯并咪唑合成方法不断涌现，如无溶剂合成法、微波促进合成法、催化剂自组装合成法等。
（2）药理活性。
新型苯并咪唑衍生物的药理活性研究表明，其抗癌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒等生物活性较高，且具有良好的靶向性和药效学优势。
（3）应用领域。
苯并咪唑应用领域不断扩大，如其在有机光电器件、有机太阳能电池等领域中的应用研究不断深入。
综上所述，苯并咪唑是一种具有广泛应用前景的有机化合物，其在医药化学、材料科学、农药工业等领域均具有重要作用，未来的研究方向是进一步提高合成效率、改善化合物的药效学特性、拓展应用领域等。
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也具有较好的用途[20]. 因此, 2-胺基苯并噁唑衍生物的 合成方法受到人们的广泛关注. 迄今为止, 研究工作者们提出了合成 2-取代苯并噁 唑衍生物的多种方法. 2014 年, 肖立伟等[21]已对 2-取代 苯并噁唑衍生物的合成方法进行了详细报道, 然而对于 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成方法综述, 并未见到相关 文献报道. 本文针对近年来出现的 2-胺基苯并噁唑衍生 物的合成方法 , 依据反应原料、胺源和合成方法不同 , 对近年来 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成进行了综述.
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© 2016 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS
2635
有机化学
C(OCH3)4, HNR2R3 HOAc, CHCl3, 60 oC
综述与进展
NH2 R1
N R1 O N
R2 R3 (2)
2 3 OH or (PhO)2CCl2, HNR R Et3N, toluene, r.t.
2634
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© 2016 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS
Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 2634～2650
Chinese Journal of Organic Chemistry 类、胺类等化合物反应生成 2-胺基苯并噁唑衍生物. 例 如, 1998 年, Kaupp 等[22]以邻氨基苯酚与 BrCN 为原料, 在无碱的条件下通过气-固相定量反应合成了 2-氨基苯 并噁唑溴酸盐; 然后加入碳酸钠中和 HBr 后生成目标产 物(Scheme 1). 反应可能是首先邻氨基苯酚与 BrCN 反 应生成邻羟基苯氰胺, 由于氰胺很容易受到亲核试剂的 进攻发生亲核加成, 因此羟基通过分子内的亲核反应加 成到氰胺基官能团上生成 1; 然后加入碱溶液中和酸后 生成目标产物 2-胺基苯并噁唑(2). 该反应基本定量的 反应, 产率较高, 但是原料使用到剧毒性气体 BrCN.
Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 2634～2650
2010 年, Cioffi 等[25]以取代邻氨基苯酚与原碳酸四 甲酯、 一级胺或二级胺、 醋酸为原料, 在 60 ℃的 CHCl3 溶剂中反应 16 h; 或者以取代邻氨基苯酚与 1,1-二氯二 苯氧基甲烷、一级胺或二级胺、三乙胺为原料, 在甲苯 溶剂中室温下反应 16 h, 共合成了 22 个 2-胺基苯并噁 唑衍生物, 产率为 23%～97% (Eq. 2). 该反应可能的机 理是: 原碳酸四甲酯与邻氨基苯酚在醋酸作用下首先发 生缩合反应生成 8; 然后通过一个 SNAr-类型的胺的取 代反应得到目标产物 7. 另一个可能的反应机理是: 1,1二氯二苯氧基甲烷与邻氨基苯酚在三乙胺作用下发生 缩合反应生成 7; 然后通过一级胺或二级胺取代活性中 间体 9 中的苯氧基得到目标产物 7 (Scheme 4). 该反应 条件比较温和, 但是反应需要在酸性条件或碱性条件下 进行, 底物的适用范围具有一定的局限性. 2010 年, Carpenter 等[26]以取代的邻氨基苯酚、 苯基 异硫氰酸酯为原料, 在 N-环己基碳化二亚胺 N'-甲基聚 苯乙烯作用下, 在 DMF 溶剂中微波辐射下反应 11 min, 合成了 9 个 2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为 68%～89% (Eq. 3); 2011 年, Zhang 课题组[27,28]以取代的邻氨基苯 酚、苯基异硫氰酸酯为原料, 在 FeCl3•6H2O 作用下, 以
法备受关注. 近年来, 文献报道了在过渡金属或非金属催化下等一系列高效、绿色的合成 2-胺基苯并噁唑衍生物方法. 按照不同的反应原料和合成方法进行分类, 综述了近年来 2-胺基苯并噁唑衍生物合成研究的新进展. 关键词 2-胺基苯并噁唑; 过渡金属催化; 非金属催化; 合成; 研究进展
Progress in the Synthesis of 2-Aminobenzoxazole Derivatives
R1 = NO2, Cl, OCH3, CH3, F, etc. NHR2R3 = HN NBoc HN , HN O HN , H 2N HN , , HN
剂的条件下, 通过一锅煮的方法在 110 ℃反应 3 h, 合 成了 20 个 2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为 56%～96%. 该反应可能的机理是: 脂肪胺与 CS2 发生加成后与第二 个脂肪胺分子形成中间体 10; 然后取代邻胺基苯酚与 (I)发生亲核加成得到中间体 11, 11 脱去一分子 H2S 得到 中间体 12; 12 发生分子内的亲核加成得到化合物 13, 最 后失去一分子 H2S 得到目标产物 14 (Scheme 5). 该合成 方法操作简便, 条件较温和, 但是该方法不适合以芳香 胺为原料合成 2-胺基苯并噁唑衍生物.
2006 年, EI-Faham 等[24]以邻氨基苯酚与氯甲眯六 氟磷酸盐为原料, 三乙胺为缚酸剂, 在 DMF 溶剂中回 流 16～24 h 合成了 3 个 2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为 59%～70% (Eq. 1). 该反应可能的机理是: 邻氨基苯酚 的氨基首先进攻氯甲眯六氟磷酸盐 4 与氯原子连接的碳 原子, 脱去 HCl 后形成过渡态 5; 5 脱去 HPF6 后生成过
You, Liqin Yuan, Jinwei* Yang, Liangru Xiao, Yongmei Mao, Pu
(Academician Workstation for Natural Medicinal Chemistry of Henan Province, School of Chemistry & Chemical Engineering, Henan University of Technology, Zhengzhou 450001) Abstract 2-Aminobenzoxazole derivatives are a kind of heterocyclic compounds, which play important roles in medicine, biology and material science, and their synthetic methods have attracted much attention. In recent years, many efficient, green synthetic approaches of 2-aminobenzoxazole derivatives using transition-metal or metal-free catalytic systems have been reported. Based on differences of reaction substrates and synthetic methods, the recent advances in the synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives are reviewed. Keywords 2-aminobenzoxazole; transition-metal catalyzed; metal-free catalyzed; synthesis; research progress
苯并噁唑是一种含有 N、O 杂原子的苯并杂环化合 物, 具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性, 而且具有特 殊的光学性能, 这类化合物在医药、农药、生物及材料 等领域具有广泛的用途, 是一种可以用来开发多种新药 的前体化合物[1～3]. 苯并噁唑骨架连接的取代基和位置 对其性质有较大的影响, 构效关系研究表明 2-位上取代 基的类型对其生理活性的影响较大[4]. 因此, 近些年来, 人们对苯并噁唑的 C(2)位进行了多种功能化修饰, 包括 烷基化[5,6]、酰基化[7～9]、芳基化[10～12]、炔基化[13～15]、膦 酰化[16]和胺化[17]等. 其中, 2-胺基苯并噁唑衍生物是一 类重要的具有较高生物活性的分子, 通过其衍生得到大 量的目标药物分子在抗艾滋病 (AIDS) 和肿瘤 [18], 治疗 阿尔茨海默氏病、 精神分裂症等神经性疾病[19]具有较好 的效果; 此外, 2-胺基苯并噁唑衍生物在材料科学方面
REVIEW
渡态 6, 由于二甲氨基是一个比较好的离去基团, 因此 6 发生环合脱去二甲胺得到目标产物 2-胺基苯并噁唑衍 生物 7 (Scheme 3). 该方法操作简单、 反应条件温和, 但 是反应中使用的原料氯甲眯六氟磷酸盐不易得到, 反应 时间较长, 且有副反应发生.
图式 1 化合物 2 的合成路线 Scheme 1 Synthetic route of compound 2
1 以邻氨基苯酚衍生物为原料合成 2-胺基苯并 噁唑衍生物
邻氨基苯酚衍生物是合成 2-胺基苯并噁唑衍生物 最常用的原料之一 . 通常利用邻氨基苯酚衍生物与氰
* E-mail: yuanjinweigs@ Received April 21, 2016; revised May 28, 2016; published online July 7, 2016. Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21302042, 21172055), the Department of Henan Province Natural Science and Technology Foundation (No. 142102210410), the Natural Science Foundation in Henan Province Department of Education (No. 14B150053), the Program for Innovative Research Team from Zhengzhou (No. 131PCXTD605), and the Natural Science Foundation from Technology bureau of Zhengzhou City (No. 20130883). 国家自然科学基金(Nos. 21302042, 21172055)、河南省科技厅自然科学(No. 142102210410)、河南省教育厅自然科学(No. 14B150053)、郑州市科技创 新团队(No. 131PCXTD605)和郑州市科技局自然科学(No. 20130883)资助项目.