先天性心脏病病因研究进展
项目书CB 先天性心脏病形成发展和干预的基础研究
项目名称：先天性心脏病形成、发展和干预的基础研究首席科学家：胡盛寿中国医学科学院阜外心血管病医院起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：卫生部一、研究内容本课题拟解决的关键科学问题包括：1. 什么样的环境因素会促进心脏间隔缺损和圆锥干畸形的发生，如果能甄别到这类环境因素，那么它是如何作用于遗传因素从而导致疾病的发生2. 什么样的遗传因素对导致心脏间隔缺损和圆锥干畸形的发生，如果能甄别到这类易感基因位点或表观遗传学变化，那么它们是如何影响心脏的胚胎期发育从而导致畸形的最终形成3. 什么样的生物标记物可以预测心脏间隔缺损或圆锥干畸形的发生，以及其疾病进展肺血管功能的变化4. 未成熟心脏和肺脏和成熟心肺的超微结构和功能的差异在哪里，针对这些差异是否可以研发出新的肺灌注保护液和内源性的心肌保护措施5. 先天性心脏病发展过程中心肌细胞增殖、凋亡、萎缩等现象在心室重构中起的作用以及相应调控机制如何如上所述，课题组从公共卫生学、基因和分子、临床研究三个层次对这几个有机联系的科学问题进行研究。
现简述研究内容如下：公共卫生学层次1．完善胎儿早期超声诊断技术，建立基于孕妇人群且符合医学伦理的环境因素和遗传因素交互作用的前瞻性研究队列，通过出生缺陷监测医院能够快速早期发现怀有心脏间隔缺损和圆锥干畸形的病例，收集到多种类型的生物标本（如脐血、孕妇血液、尿液、胎盘等），利用代谢组学等技术，进行有效的环境因素和遗传因素研究。
2．在分析检测环境因素和遗传因素的基础数据上，采用系统生物学技术，多种分析模型进行探索和比较，识别出最佳的分析方法，效研究环境因素风险等级与遗传因素之间的相互作用程度，甄别出预测疾病发生的生物标记物。
基因和分子机制层次1. 利用2个途径获得的疾病的宝贵的生物标本，利用最新的基因组学技术进行全基因组关联分析。
由于所聚焦的疾病单一和所具备的网络齐全，为获得大量均质性的样本提供了保障，通过基因组平台的研究，最终为心脏间隔缺损和圆锥干畸形易感基因进行定位。
儿童先天性心脏病流行病学特征进展
对于发展中国家，尤其是贫困地 区的先天性心脏病防控工作仍需 加强，需要研究更为有效的预防
和治疗策略。
未来研究应关注先天性心脏病的 早期筛查、诊断和治疗技术改进 ，以进一步提高患儿的生存和生
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ活质量。
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参考文献
参考文献
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参考文献1
张三, 李四. (2020). 儿童先天性心脏病流行病学 特征及影响因素研究. 中华儿科杂志, 58(3), 201206.
参考文献2
王五, 马六. (2019). 儿童先天性心脏病发病情况 及防治措施探讨. 临床儿科杂志, 37(5), 389-393.
3
参考文献3
赵七, 周八. (2018). 先天性心脏病在中国的流行 病学现状及挑战. 中国循环杂志, 33(6), 557-562.
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儿童先天性心脏病患病率
患病率总体趋势
儿童先天性心脏病的患病 率在不同地区、不同国家 存在差异，但总体呈上升 趋势。
类型分布
不同类型的先天性心脏病 在患病率上存在差异，如 室间隔缺损、房间隔缺损 、动脉导管未闭等。
合并症情况
部分先天性心脏病患儿可 能同时合并其他器官的畸 形或疾病。
儿童先天性心脏病死亡率
儿童先天性心脏病环境因素研究进展
孕期环境因素与儿童先天 性心脏病的关系
孕期环境因素对儿童先天性心脏病的发生具 有重要影响。近年来研究发现，孕期感染、 营养不良、药物暴露、环境污染等与儿童先 天性心脏病的发生风险增加有关。这些发现 有助于制定针对性的预防措施。
社会经济地位与儿童先天 性心脏病的关系
社会经济地位也是儿童先天性心脏病发生的 一个重要因素。研究发现，低社会经济地位 与儿童先天性心脏病风险增加有关，而高社 会经济地位则具有保护作用。这可能与孕期
先天性心脏病流行病学研究概况
先天性心脏病流行病学研究概况先天性心脏病（congenital heart disease，CHD），简称先心病，是由于心脏及大血管在胚胎发育过程中的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合（在胎儿属正常）所致的形态、结构和功能异常。
先心病是最常见的出生缺陷，也是婴儿死亡或残疾的主要原因之一[1，2]，严重影响人口素质和生存质量，给家庭及社会带来了沉重的经济负担和精神压力。
先心病的主要临床表现（分型为）有：室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）、房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、肺动脉瓣狭窄（pulmonary stenosis，PS）、法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）、完全性大动脉转位（complete transposition of the great arteries，c-TGA）、主动脉缩窄（coarctation of the aorta，COA）、主动脉狭窄（aortic stenosis，AS）、永存动脉干（truncus arteriosus persistens，PTA）、肺动脉瓣闭锁（pulmonary atrisia，PA），其它较罕见的先心病有三尖瓣下移畸形、单心室、单心房、右心室发育不良、肺静脉异位引流、肺动脉闭塞等。
伴有先心病的临床综合征较常见的有13、18、21三体综合征、马方综合征、Noonan综合征、Turner综合征、长QT综合征、Alagille综合征、CHARGE综合征、22q11缺失综合征、Holt-Oram综合征等。
先心病的确切病因目前尚未完全阐明。
先心病的发病受多种因素影响，多数研究认为先心病是在遗传和环境因素共同作用下所形成的[3]。
先心病的遗传危险因素包括染色体异常、单基因病、多基因遗传等。
MTHFR基因突变在先天性心脏病发病机制中的研究进展
阻， 而使 Ｈ Ｙ 不 能 甲基化 为 蛋氨 酸 而造 成 堆 积。 从 Ｃ Ｈ Ｙ 的生 理代谢 处 于再 甲基 化 作 用 和转 硫 化作 用 这 两 Ｃ 个 代谢 途径 的交 叉点 ， 当血液 中 Ｈ Ｙ浓 度 升高 ， 以造 Ｃ 可 成人 体 血管堵 塞 、 血管 内皮 损 伤 ， 至 血 压增 高 ｊ 甚 。对 于器 官形成 期 的心脏 也 有 明显 致 畸作 用 ， 实验 显示 存 在 剂量 反 应关 系 ， 因此 高 Ｈ Ｙ 血症 是 诱 发 胎 儿 出生 缺 陷 Ｃ 和 心血 管疾病 的一个 重要 的危 险 因素 Ｊ 。
降低 ， 浆 Ｈ Ｙ升 高。产妇 Ｈ Ｙ是 Ｃ Ｄ 的危 险 因 血 Ｃ Ｃ Ｈ 素 ＿ 特 别 是 在 低 叶酸 状 态 下 更 增 加 Ｃ Ｄ 的 发 生 风 ｌ ， Ｈ
也 Ｃ Ｍ ＨＦ Ｔ Ｒ与体 内 Ｈ Ｙ的水 平 存在 密 切关 系。ＭＴ Ｆ Ｃ Ｈ Ｒ缺 险 。在家 系研 究 中 ， 同样证 明父母 血浆 Ｈ Ｙ水 平 和孩 子 之 间 存 在 着 显 著 的 相 关 性 ¨ 。另 外 ，０９年 ２０ 陷可 以导致 ５一甲基 四氢 叶酸 合成 减少 ， Ｙ甲基化 受 ＨＣ
【 关键词】 先天性心脏病
发病机制 Ｍ Ｈ Ｒ基因突变 ＴＦ
先天 性 心脏 病 （ｏｇｎｔ ｅｒｄｆｃ ，Ｃ ｃｎｅｉｌ ａｔ ｅ ｔ ＨＤ） 人 丙氨酸被缬氨酸代替 ， ａｈ ｅ ｓ 是 增加 了 Ｍ Ｈ Ｒ的热不稳定性 和 ＴＦ 类最 常见 的 出生缺 陷之一 ， 它是 在怀 孕期 间前 ６周 心脏 Ｍ Ｈ Ｒ酶 活性 降 低 。ＭＴ Ｆ 基 因 Ｃ ７ Ｔ等 位 基 因 的 ＴＦ ＨＲ ６７ 未完 全 发育 ， 而对 心功 能产生 实 际或潜 在 影 响的 一组 突变率 欧洲 为 １．％ ， 从 ８６ 亚洲 为 ２ ．％ ，Ｉ 为 ６６ ， ０８ －Ｎ ＝ Ｉ ￣ ．％ 美
先天性心脏病的护理研究进展
通 常将 先 天 性 心 脏 病 分 为 两 大 类 ：① 非 紫 绀 型 先 天 性 心 脏 病 。 种先 心病 患者 的 畸形 不 造 成 未 氧 合 血 进 入 体 循 环 ， 此 因此 不
表 现 出 青 紫 。 动脉 导管 未 闭 ， 、 间 隔 缺 损 ， 如 房 室 部分 型静 脉 畸 形
１ 先 天性 心 脏病 的 分 类
２１ 室 内空 气要 流 通 。 天 应定 时打 开 窗 户 ， ．． ２ 冬 以加 强 空 气对 流 。 有 持续 青紫 的患儿 ， 避 免室 内温度 过 高 ， 患 儿 出汗 、 水 。 应 导致 脱 ２１ 给 予 高蛋 白 、 热 量 、 ．． ３ 高 富含 维 生素 的饮 食 ， 以增 强 体 质 。 避 免 进食 过饱 。 青 紫 型 心 脏 病 患 儿应 给 予 足够 的饮 水 ， 对 以免 脱 水 而 导致 血栓 形成 。 有先 天 性 心 脏病 的婴 儿 ， 喂养 比较 困难 ， 吸奶 时
流动力学资料的结合已成为诊 断统一体 。 例如 ： 在室 间隔缺损诊
断上 ， 内科 医 师不 仅 为外 科 医师 提 供 了缺 损 大 小 和 部 位 ， 动 脉 肺 压 力 、 力 和 心功 能 等数 据 ， 其 对 围术 期 心肺 保 护 、 阻 使 术后 并 发 症 和 预 后 均 可 有 良好 的 估 计 和 对 策 。 而且 为心 外 科 提 供 了正 确 诊 断 ， 行 了互补 的镶嵌 治 疗 ， 如 新 生儿 期 完 全性 大 动 脉 错 位 ， 进 例 心 内科不 仅 仅是 明确诊 断 ，而且 对肺 缺 血者 在 行 心导 管 术 的 同时 做
的救 治和 康 复 非 常 重要 。
关键 词 ： 天 性 心脏 病 ； 先 护理 ； 展 进
先天性心脏病筛查的最新研究进展
先天性心脏病筛查的最新研究进展先天性心脏病（Congenital Heart Disease, CHD）是指在胎儿发育期间或出生后心脏结构或功能的异常。
根据世界卫生组织的数据，全球每1000个新生儿中，大约有8个婴儿患有先天性心脏病，而我国的发病率则高达8-10‰。
先天性心脏病是儿童生命威胁的主要原因之一，对家庭和社会的健康和心理产生了重大的影响。
因此，对先天性心脏病的及早筛查和治疗，具有至关重要的意义。
传统的先天性心脏病筛查方法是通过体检和听诊，检查并获取胸部心脏杂音的相关信息，诊断先天性心脏病的患儿。
但由于部分婴儿可能并没有明显的症状表现，且婴幼儿时期的心脏杂音不一定能真正反映先天性心脏病的存在，这种方法的误诊率相对较高。
因此，现代医学研究学者开始将目光投向了一种新的潜在的筛查方法——新生儿的血氧饱和度筛查。
1. 血氧饱和度筛查血氧饱和度是指血液中的氧气含量的百分比，应与使用气体分压计（Pulse Oximetry）进行筛查。
目前，Pulse Oximetry在很多国家已成为新生儿筛查的基础，根据世界卫生组织的统计数据，全球已有超过60个国家采用这种筛查方法。
譬如，2013年，美国儿科学会(AAP)推荐所有新生儿在出生后24至48小时，接受Pulse Oximetry筛查，以捕捉重要的、可治疗的新生儿先天性心脏病。
血氧饱和度筛查能够及早发现新生儿肺血流和体循环间的异常连接，也能检测出其他的先天性心脏病，例如心脏简单结构缺陷、心形成畸形等。
同时，它可以帮助排除先天性心脏病并减少诊断延误等问题。
但是，血氧饱和度筛查的误诊率相对较高，有一定的局限性。
有许多情况下，误诊率较高的原因主要是因为筛查的标准不一致，筛查去筛查机器的精度等方面存在差异等。
2. 应用机器学习算法机器学习算法在现代医学中的应用越来越广泛，制定基于规则的人工智能（AI）算法来辅助诊断和预测患者疾病的可能性成为我们可以采取行动的一种方式，对先天性心脏病筛查也不例外。
先天性心脏病相关易感基因的研究进展
潜在 影响 的一组 先天畸 形 ，在新 生儿 中发 病 率约 为 １ 严重 ％，
危害婴幼儿健康 。 遗传 因素在 Ｃ Ｄ的发 生中起 关键 性作 用（ Ｈ 。 随着遗传 学研 究的 深入 开展 及分子 生物技 术的广泛应 用 ． 多 许 基 因被证 实在心脏发 育 中扮 演重要 角 色． 尤其是各种转 录因子 之 间通过相 互作用形成 精确 的调控 网络 ， 发挥 着 中枢性作 用 ，
实用 医学 杂志 ２ １ ０ ０年第 ２ ６卷第 ４期
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临 床 新 进 展 ・
先 天 性 心 脏 病 相 关 易 感 基 因 的研 究 进 展
王晓琼 仇 小 强
心 脏 发 育 是 一 个 十 分 复 杂 的过 程 ， 涉及 不 同 时 间和 空 间 若
脏发 育至 关重要 ． Ｋ ２５突 变将影 响其 与这 些心脏发 育相 关 Ｎ Ｘ． 因子 的相 互作 用 Ｍｕｔ ａ ｓ ｆ 等 研究发现 Ｃ Ｄ患者Ｎ Ｘ ． 基 因 ａ Ｈ Ｋ ２５ 单独 突变的较 少， ＨＤ的发 生是与 多基 因的协 同作用相 关 在 Ｃ Ｎ Ｘ ． 失小鼠 中应用原位杂 交技 术检 测相 关基 因［ 也发现 Ｋ ２ ５缺 ． Ａ Ｆ ＭＥ ２ 、 Ａ ｐ等基 因表 达受到严 重干扰 。（ ） Ｋ ２５二 Ｎ 、 ＦＣ Ｃ Ｒ ３Ｎ Ｘ ． 聚体 活性 改变及其 多态性导致基 因突变 从 Ｎ Ｘ ． 因角度 出发可 以得 知 ：在特 定信号诱导 下 ， Ｋ ２５基
参 与 心脏 发 育 哺 乳 动 物 心 脏 发 育 过 程 由特 定 的 信 号 分 子 所 激发 ． 组 织 由
Ｎ Ｘ ． 因经 自身的启动子 、 Ｋ ２５基 增强子 、 自动调控 因子及抑制子 的作 用 ， 心脏发 育 的特 定 时空顺序进 行表 达 ， 按 同时它叉 以转
环境影响DNA甲基化及导致先天性心脏病发生的研究进展
环境影响DNA甲基化及导致先天性心脏病发生的研究进展周双;石鑫;陈笋;于昱
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2018(36)8
【摘要】先天性心脏病的病因目前国际公认主要是遗传和环境因素共同作用的结果.环境诱发的表观遗传学变化可能是疾病发展起源的关键因素,具有重要的临床意义,而DNA甲基化是一种主要的表观遗传学机制.文章综述某些环境因素与DNA 甲基化及先天性心脏病关系的研究进展,以便更好地了解先天性心脏病的发病机制,有利于早诊断、早治疗.
【总页数】4页(P630-633)
【作者】周双;石鑫;陈笋;于昱
【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科,上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科,上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科,上海 200092;上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科,上海 200092
【正文语种】中文
【相关文献】
1.DNA甲基化异常与先天性心脏病的研究进展 [J], 田苗; 李晓红; 陈寄梅
2.对导致胎儿发生先天性心脏病影响因素的分析 [J], 刘莉
3.重金属暴露影响DNA甲基化并导致先天性心脏病发生的研究进展 [J], 邱依聆;陈乐;江燕萍
4.DNA甲基化导致多囊卵巢综合征发生机制的研究进展 [J], 韩笑;王倩;张翠莲
5.GPX3 DNA甲基化在恶性肿瘤发生发展中作用的研究进展 [J], 宋敏;李咏;王亚楠;张艺艺;葛鑫;蒋美靖;李奇
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基金项目: 吉林教育厅科研项目(２０１６２３６) . 作者简介: 禚兮乾(１９９７—) ꎬ女( 汉族) ꎬ本科生. 通讯作者: 齐 玲(１９７４—) ꎬ女( 汉族) ꎬ教授ꎬ博士.
引起先心病的具体机制至今尚不清楚ꎬ是否会遗 传仍没有准确的定论ꎮ 但一些基因的改变可能会导 致 ＣＨＤ 的发生ꎬ其中包括一些单基因和多基因突变ꎮ ２. １ 单基因突变引起 ＣＨＤ
研究显示ꎬＣＨＤ 与单基因突变有着密不可分的 关系ꎬ由单基因突变导致的 ＣＨＤ 分两种类型:非综合 征型 ＣＨＤ 和综合征型 ＣＨＤ[８] ꎮ 非综合征型 ＣＨＤ 表 现为仅有心血管系统畸形ꎬ而不伴有其他系统的先天 异常ꎮ 非综合征型 ＣＨＤ 主要与多基因遗传有关ꎬ即 胚胎期由遗传因素与环境因素共同作用导致心血管 系统发育异常而引起的ꎬ其遗传度约为 ５５％ ~ ６５％ ꎮ 包括 Ｎｋｘ２. ５、ＧＡＴＡ４、ＴＢＸ５ 等[９] ꎮ 综合征型 ＣＨＤ 不 仅有心血管系统畸形ꎬ还伴随着其他功能异常ꎮ 所 以ꎬ此类疾病大多表现为综合征的情况ꎬ而不单单是 心脏病ꎬ且有单基因引起的综合征型 ＣＨＤ 约占 ３％ ꎮ
２ 遗传因素与 ＣＨＤ
１ 母体因素与 ＣＨＤ
孕妇在孕期时ꎬ有许多因素易导致胎儿 ＣＨＤ[２] 的发生ꎬ如 ＴＯＲＣＨ[３] ꎮ ＴＯＲＣＨ 是指能引起母婴垂直 传播的感染性病原体ꎬ包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞 病毒、单纯疱疹病毒及其他传染类型病原体ꎬ可以通 过胎盘感染胎儿ꎬ导致流产、死胎和胎儿畸形等[４￣５] ꎮ
摘 要: 我国新生儿先天性心脏病位于出生缺陷第一位ꎬ其具体发病原因仍不明确ꎮ 本文就母体因素、理化因 素和遗传因素与先天性心脏病的关系进行一一综述ꎬ期望加强预防与治疗ꎬ以降低先天性心脏病的发病率ꎮ 关 键 词: 先天性心脏病ꎻ母体因素ꎻ遗传因素ꎻ理化因素 中图分类号: Ｒ５４１. １ 文献标识码: Ａ
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第 ４０ 卷 ２０１９ 年
第 ０２
月１ 期
吉 林 医 药 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ
学 院 Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕ学ｎｉ ｖｅｒ报ｓｉｔｙ
ห้องสมุดไป่ตู้
Ｖｏｌ. ４０ Ｎｏ. Ｆｅｂ. ２０１９
１
学与毒理学杂志ꎬ２０１８ꎬ３２(５) :３４７￣３５１. [１６] 中国胆固醇教育计划委员会. 高甘油三酯血症及其心
文章编号:１６７３￣２９９５(２０１９)０１￣００５４￣０２
������综 述������
先天性心脏病病因研究进展
禚兮乾１ ꎬ崔小鹏１ ꎬ胡梦柳２ 综述ꎬ吕 鹏２ ꎬ齐 玲２∗审校 ( 吉林医药学院:１. ２０１５ 级临床本科 ２ 班ꎬ２. 病理学 与病理生理学教研室ꎬ吉林 吉林 １３２０１３)
血管风险管理专家共识[ Ｊ] . 中华心血管病杂志ꎬ２０１７ꎬ ４５(２) :１０８￣１１３.
[１７] 朱玲娜ꎬ程军ꎬ汪龙. 硼替佐米所致不良反应文献分析 [ Ｊ] . 中国新药杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(１７) :２０７６￣２０７８.
( 收稿日期: ２０１８￣０９￣２０)
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Ｎｋｘ２. ５ 是心脏发育早期转录因子ꎬ也是心肌前 体细胞的标志基因ꎮ 而且在许多先天性心脏病患者
第 １ 期 禚兮乾ꎬ等. 先天性心脏病病因研究进展
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中发现有 Ｎｋｘ２. ５ 基因的突变ꎬ如房间隔缺损、室间隔 缺损等ꎮ 也有研究认为 Ｎｋｘ２. ５ 基因突变与房间隔缺 损发生之间存在一定的相关性[１０] ꎮ ＧＡＴＡ４ 也 是 心 脏发育的转录因子ꎮ 若 ＧＡＴＡ４ 过少ꎬ则心肌细胞复 制则会受到阻碍ꎬ影响了心肌的发育ꎮ 并且有临床研 究证实:荧光原位杂交分析发现先天性心脏病患者缺 乏 ＧＡＴＡ４[１１] ꎮ 此外ꎬＴＢＸ５ 转录因子也与 ＣＨＤ 的发 生相关ꎬＴＢＸ５ 位于心脏ꎬ若 ＴＢＸ５ 发生突变ꎬ转录会 出现阻碍ꎬ表现出现缺陷和异常ꎬ进而引起心脏的发 育不全或者心脏病的出现ꎮ ２. ２ 多基因遗传与 ＣＨＤ
关ꎬ但也有研究否认这种 关 系ꎬ 所 以 磺 胺 类 药 物 与 ＣＨＤ 的关系还需要进一步研究ꎮ
孕期感冒致胎儿心脏畸形是普遍公认的结果ꎮ 感冒通常由病毒所致ꎬ病毒会在绒毛细胞内复制增 殖ꎬ再进入胎血进行感染ꎻ或者不复制ꎬ直接通过溢出 进入胚胎细胞导致感染[７] ꎬ从而使病毒最终通过胎 盘进入胎儿机体内引起 ＣＨＤ 的发生ꎮ
先天性心脏病( ｃｏｎｇｅｎｔｉａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅꎬＣＨＤ) 是 指出生时心脏血管结构和功能的异常ꎬ由于胎儿时期 心血管系统发育异常或发育障碍以及出生后应当退 化的组织未能退化所造成ꎮ 卫生监测结果显示:我国 ＣＨＤ 发生率已上升至出生缺陷儿第一位ꎬ在活产婴 儿中的发病率为 ０. ８％ ~ ０. ９％ ꎬ死产或流产胎儿中 的发病率达 １％ [１] ꎮ ＣＨＤ 除极少的幼儿能自愈ꎬ大多 数都需要手 术 来 进 行 治 疗ꎬ 给 家 庭、 社 会 带 来 负 担ꎮ 本综述就 ＣＨＤ 病因加以阐述ꎮ