肿瘤基因治疗研究进展(1)

［I］ 达 。)$A$ 年 # 月 !! 日 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 （ <NO） 的 首次进行人体基因标记 转移的试验； >,8&/P&.: Q R)0&8& 于
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肿瘤基因治疗的策略 肿瘤基因治疗的策略大致可分为以下几种： （ )） 基因
置换 （ :&/& .&’106&4&/C） ： 基因置换就是用正常的基因原位 替换肿瘤细胞内的致病基因， 使细胞内的 H<@ 完全恢复 正常状态。这种治疗方法最为理想， 但目前由于技术原因 尚难达到。 （!） 基因修复 （ :&/& 6,..&6C3,/） ： 基因修复是指将 致病基因的突变碱基序列纠正， 而正常部分子 操作
［(9］ 重要 。
（ QCST!） 9 K 9 基因导向酶解药物前体治疗 QCST! 是通过 利用肿瘤细胞和正常细胞之间基因表达的差异， 使某一酶 基因仅在肿瘤细胞转录表达， 以增加肿瘤基因治疗破坏细 胞的特异性。QCST! 系统的作用机制如下： （(） 分子开关， 把酶基因选择性连接到特殊类型的肿瘤细胞元件上； （ *） 酶药物前体结合， 产生具有选择性的细胞毒性药物。酶可 以是低水平表达的内源性的酶， 或是由重组基因产生的非 内源性的酶。药物前体是在体外无毒性， 但在体内能被转 变为高活性细胞毒性药物的化学剂。药物前体应具有以 下特性： （(） 药物前体和相应的活性药物的细胞毒作用的 差异应尽可能大； （*） 应是所表达酶的良好底物； （ 9） 能穿 过肿瘤细胞膜进入细胞内； （;） 活性药物应能弥散， 被旁边 细胞摄取， 以获得旁观者杀伤效应。在肿瘤细胞中， 有许 多原癌 基 因 被 激 活 而 过 度 表 达 导 致 肿 瘤 产 生。应 用 如用编码酪氨 QCST! 系统进行靶向治疗成功的事例很多，
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【作者简介】 字应伟 （)$=? B ） ， 男， 云南巍山县人， 思茅师范高等专科学校组织人事处副教授， 理学硕士， 主要从事细胞生物学及药 物检测研究、 生物学教学。
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万方数据
字应伟： 肿瘤基因治疗研究进展
（!"#） ， 转染克隆有 !$%& 基因的逆转录病毒载体后， 再输 ［’］ 回患者体内 。 ())* 年 * 月， +$, 批 淮 -./0.123 大 学 的 （肿瘤免疫反应 42567 进行一项涉及 8#$ 的基因治疗计划 中， 肿瘤细胞表面抗原的呈递是通过 8#$ 完成的） 。根据 美国 《人类基因杂志》 统计， 截至 ())9 年 : 月 ( 日， 已登记 的基因标记或基因治疗的计划已有 ;< 个， 其中开始执行 ［’］ 的有 *’ 个， 共 有 ((9 例 病 人 接 受 基 因 治 疗 。 ()); 年 =>.?0 等用肺的表面活性剂蛋白 $ 的基因启动子控制 8=@ 在体外实验中获得了对小细胞性肺癌细 A ?B 基因的表达，
［(J］ 些肿瘤基因治疗临床试验已取得了一定的临床疗效 。
9 K ( 自杀基因治疗肿瘤 应用自杀基因治疗恶性脑肿瘤 已进入临床实验阶段， 例如转导单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激 酶 （8=@— ?B 基因， 它能使非细胞毒性核苷酸类似物 Q23 （Q,@） 磷酸化， 抑制 分 裂 细 胞 的 C4$ 合 成。插 人 /./7ER.D 8=@ A ?B 基因的重组逆转录病毒载体只整合至分裂相肿 瘤细胞的染色体， 而不感染正常静止细胞， 这有助于从分 子水平把增殖的肿瘤细胞与静止的正常细胞加以区分选 择。进一步的研究还证实了所谓 “旁观者效应” ， 即不但转 染基因的肿瘤细胞被杀死， 其附近的野生型肿瘤细胞也被 杀死， 这种 “旁观者效应” 被认为是由于磷酸化 Q,@ 通过 细胞间缝隙连接转移至邻近细胞所致。动物实验中应用 逆转录病毒介导 8=@ A ?B 基因治疗实验鼠胶质瘤， 可使肿 瘤完全消退。但令人遗憾的是， 系统的 8=@ A ?B M Q,@ "期 临床结果显示其抗肿瘤活性有限， 脑肿瘤原位注射的产病 毒辅助细胞中仅有少部分转染至肿瘤细胞， 这提示现有基
【关键词】 肿瘤； 基因治疗； 目的基因； 载体 【中图分类号】 >?*" ( # 【文献标识码】 @
【文章编号】 （!""#） )""A B A"#$ "* B """= B "*
肿瘤是危害人类生命最严重的一种疾病， 治疗肿瘤的 传统方法包括手术、 化疗、 放疗， 虽然取得了不可估量的成 效， 但难以达到彻底根治肿瘤的目的。所以在过去的几十 年间， 人们将彻底根治肿瘤的希望寄托于基因治疗， 尽管 相对成熟的肿瘤基因治疗方案大多处于临床试验期， 它们 的有效性和生物安全性还有待进一步考证， 但是肿瘤的基 因治疗已呈现出良好的应用前景。基因治疗 （ :&/& C7&.0D 就是用正常或野生型 （ F31G CE’&） 基因校正或置换致病 ’E） 基因的一种治疗方法， 目前基因治疗的对象主要是肿瘤。 肿瘤基因治疗是应用基因转移技术将外源基因导入宿主 细胞， 直接修复或纠正肿瘤相关基因的结构与功能缺陷， 或者通过增强宿主的免疫防御功能杀伤肿瘤细胞。随着 对疾病本质的深入了解和新的分子生物学方法的不断涌 现， 基因治疗发展迅速， 前景看好 。它有以下优点： （ )） 基因治疗能特异地杀伤或抑制肿瘤细胞， 对正常细胞不致 造成损伤； （!） 外源基因导入人体后能在一定时间内持续 地产生表达产物， 与基因工程生产的蛋白纯品相比， 具有 成本低， 疗效持久等特点； （ *） 可采取各种靶向性技术， 使
（ %9NH） 病人 )$$" 年 $ 月 )I 日首次对严重联合免疫缺陷症 ［#］ 进行基因治疗， 这是人类历史上第一次临床基因治疗 。 )$$) 年 ) 月， <NO 的 >&6,4P3/0/C H<@ @GJ38,.E 9,443CD （>@9） 在人类医疗史上首次批淮美国国立癌症研究所 C&& （<91） 的 >,8&/P&.: 进行一项 5@ST 基因治疗计划， 从晚期 恶性 黑 色 素 瘤 患 者 瘤 体 内 分 离 出 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞
［((］ 。 * P 9 年内将进行临床试验 肿瘤基因治疗新途径 9
细胞性肺癌基因治疗的临床试验， 头颈部鳞癌的 """ 期临 床试验即将完成， 美国药品与食品管理局 （%C$） 已将 "3?DEF （ D$H A G:9） 作为 “孤儿 163 公司的重组腺病毒 A G:9 制品 ［I］ 药” 进入 “快速通道” 审批 。 ()):—())’ 年， 美国已实施 的基因治疗方案有 (J9 个， 载体种类以逆转录病毒最常 ［)］ 用， 其次为脂质载体， 裸 C4$ 亦开始应用 。美国从 ()): 年前后陆续成立了 (J 大基因治疗公司， ())) 年约有 9J 家 基因治疗的专业公司， 到 *JJJ 年达到近 (JJ 家， 目前每年 用于基因治疗上的总投资在 (J 亿美元以上， 估计到 *J(J 年基因治疗的市场将达到 ;:J 亿美元左右。截止到 *JJ* 年底， 全世界批准的基因治疗临 床 试 验 方 案 达 到 了 ’9’ 个， 病人数量 9， ;)’ 个。在所批准的基因治疗临床试验方 案中， 美国占了大多数， 共有 :J: 个， 占了总数的 <) K ;L ； 其次是欧洲 (J9 个， 占总数的 (’ K *L ； 亚洲共有 ) 个， 仅占 总数的 ( K ;L 。*JJ* 年底， 所有的基因治疗都处于临床试 验阶段， 在 ’9’ 个临床试验方案中， 大多数处于 " 期临床试 验阶段， 共有 ;*J 个， 占总数的 ’’L ； 占总 " M "" 期有 (9; 个， 数的 *( K (L ； 占总数的 (( K :L ； "" 期有 <9 个， "" M """ 期和 """ 期分别只有 : 个和 ; 个， 总计占总数的 ( K ;L 。目前基因 治疗主要集中在治疗肿瘤方面， 癌症居基因治疗临床试验 方案的首位， 总共有 ;J9 个临床试验方案， 占总数的 ’9 K 几乎覆盖了大多数恶性肿瘤， 包括神经、 妇科、 消化 ;L ， 道、 呼吸、 皮肤、 头颈部癌以及造血系统等恶性肿瘤， 主要 使用： （(） 组织相容性抗原， 如 8#$— N< 治疗直肠癌； （ *） 肿瘤抑制基因， 如 $HG:9 治疗颈部肿瘤、 非小细胞肺癌等， （9） 自杀基因治疗神经胶质细胞瘤、 乳 N+,$7 治疗卵巢癌； 腺癌等； （;） 细胞因子， 如用 "# A * 治疗转移性的乳腺癌， 用 "# A < 和 "# A (* 修饰的瘤苗可以增强抗肿瘤效应。有
［*］ 疗或化疗的敏感性 。
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肿瘤基因治疗取得的主要成就
! ( ) 世界肿瘤基因治疗取得的主要成就 )$#* 年 L0C8,/ 和 9.36M 提出 H<@ 双螺旋模型以后， =" 年代科学家开始研 究基因治疗技术， 有专家称之 A" 年代开始有了长足进步， 为 “最具革命性的医疗技术” 。上世纪 A" 年代， 成功地发 展了体外和体内以逆转录病毒为媒介的基因转移实验， 然后将这 )$A# 年 %344,/ 将小鼠细胞 H<@ 转入骨髓细胞， 种骨髓细胞移植于全照射后的小鼠， 使目的基因得到表
肿瘤基因治疗研究进展
字应伟
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（思茅师范高等专科学校组织人事处， 云南 思茅 ==#"""）
【摘
要】 肿瘤基因治疗的实验研究与临床应用研究均有了长足的进步， 随着此项技术的日益成熟，
有望解决传统肿瘤治疗技术难以根治肿瘤的缺陷。文章就肿瘤基因治疗的策略、 取得的主要成就、 治疗的新 途径、 存在的问题及展望进行了综述。