《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
干细胞临床试验研究管理办法
附件1干细胞临床试验研究管理办法（试行）（征求意见稿）第一章总则第一条为保证干细胞临床试验研究过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《医疗机构管理条例》和《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规，制定本办法。
第二条本办法所指干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。
干细胞临床试验研究，是指在临床前研究基础上，应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后回输（或植入）人体，用于疾病预防和治疗的临床试验研究。
这种体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存及冻存后的复苏等过程。
用于干细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞以及诱导的多能性干细胞。
成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。
第三条干细胞临床试验研究必须具备充分的科学依据，其预防和治疗疾病的预期优于现有的手段，或用于尚无有效干预措施的疾病，优先考虑威胁生命和严重影响生存质量的重大疾病，以及重大医疗卫生需求。
第四条干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行，干细胞临床试验研究基地由卫生部和国家食品药品监督管理局组织进行遴选和确定。
第五条干细胞临床试验研究基地（法人单位）是干细胞临床试验研究的责任主体。
申报单位对干细胞制剂质量及相关研究活动负责。
第六条干细胞临床试验研究应当按照《药物临床试验质量管理规范》要求，遵守以下原则：（一）符合临床试验研究伦理原则，保护受试者、捐献者生命健康权益；（二）符合技术安全性、有效性原则，即风险最小化；（三）符合干细胞制剂质量要求的原则；（四）认真履行有效知情同意的原则；（五）有益于促进公众健康的原则；（六）干细胞临床试验研究透明化原则；（七）保护个人隐私的原则。
第七条开展干细胞临床试验研究，不得向受试者收取费用，不得市场化运作,不得发布干细胞治疗广告。
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)
附件细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）一、前言近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。
为规范和指导这类产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，制定本指导原则。
由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、有效、质量可控的一般技术要求。
随着技术的发展、认知的提升和经验的积累，将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具体技术要求。
由于本指导原则涵盖多种细胞类型的产品，技术要求的适用性还应当采用具体问题具体分析的原则。
二、范围本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。
本指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
—1—三、风险控制由于细胞治疗产品种类多、差异大、性质复杂多变、研究进展快、技术更新迅速、风险程度不同，因此，对于不同类型产品，可基于风险特征和专项控制措施，采用适合其产品的特有技术。
细胞治疗产品的风险很大程度上取决于细胞的来源、类型、性质、功能、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产过程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具体治疗途径及用途等。
不同细胞治疗产品的制备及使用过程可能会给患者带来不同程度的风险。
细胞治疗产品应根据不同的风险制订相应的风险控制方案。
从细胞治疗产品研发初始，应根据已有认识及其预期用途进行全面分析，并应在整个产品生命周期内不断地收集和更新数据，明确和防范风险。
在评估产品的整体风险时，应考虑各种因素对产品风险的影响，比如细胞的来源，细胞的操作程度，细胞的增殖、分化、迁移能力，细胞体外暴露于特定培养物质时间、细胞培养时间、细胞存活情况和细胞代次，非细胞成分的毒性作用，物理性及化学性处理或基因修饰/改造对细胞特性的改变程度，细胞和生物活性分子或结构材料组成的组合产品，激活免疫应答的能力，免疫识别的交叉反应，使用方式以及对受者的预处理，类似产品的经验或相关临床数据的可用性等多方面因素。
细胞治疗研究技术指导原则问题解读
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关问题解读2017年12月22日 发布1.制定发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》的背景是什么？ 细胞治疗技术是目前国际医学前沿重点发展领域，它给一些人类疑难疾病的治疗提供了新的希望。
近年来，细胞治疗领域不断取得新的研究成果，细胞治疗产品的研发与评价也日益受到国内外制药企业及各国政府部门的高度关注。
针对当前细胞治疗产品研究迅猛发展和日趋激烈的态势，为更好地给相关科研机构和企业创造细胞产品研发环境并提供技术支持，我局于2015年起组织药品审评中心着手起草细胞治疗产品技术指导原则。
经过广泛调研国外相关指南并充分征求业界意见，药品审评中心起草了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），明确了该指导原则的范围和定位，提出了细胞治疗产品在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求。
本指导原则的发布，旨在进一步规范细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，从而推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展。
2.本指导原则的适用范围是什么？ 本指导原则主要适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品。
对于按照医疗技术或其他管理路径研发的细胞治疗技术/产品，应执行其他相应管理规定及技术要求。
本指导原则不适用于其他部门已有明确管理规定和技术标准的细胞类制剂，包括输血用的血液成分，已有规定、未经体外处理的造血干细胞移植等；基于目前的相关认识和管理现状，本指导原则也不适用于生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
3.细胞培养过程中是否可以使用人血清？ 应尽量避免使用任何来源的血清，包括人血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用人血清的必要性。
同时，技术审评过程中也会结合产品临床应用的价值进行风险与获益的评估。
在满足人血清使用必要性的前体下，申请人需提供所使用的人血清的选择依据、安全性研究资料以及申请人对人血清质量的控制策略等，细胞治疗产品中不得使用未经过安全性验证的血清。
《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
为规范和指导基因治疗产品非临床研究，引导行业健康发展，提高企业研发效率，并与ICH相关指导原则工作同步，药品审评中心组织起草了本指导原则。
现将有关情况说明如下：一、背景和目的随着基础研究和技术开发的快速发展，基因治疗取得了突破性进展，为难治性疾病（尤其是罕见遗传性疾病）提供了全新的治疗理念和思路。
基因治疗产品迅速发展壮大，有必要制定合适的指导原则规范和引导这一新兴药物产业的健康发展。
ICH也开始协调基因治疗领域的国际注册技术要求。
基于行业发展和监管的需要，制定本指导原则，以明确基因治疗产品非临床研究内容，统一评价标准，提高研发效率；同时积累基因治疗产品研发和监管经验，更好更有效地参与ICH基因治疗指导原则制定工作，建立协调一致的国际行业标准。
二、起草过程本指导原则由药品审评中心药理毒理学部负责组织起草，与ICH基因治疗指导原则相关工作同步开展。
本项工作经前期调研、ICH S12国内专家工作组起草、专家咨询讨论形成初稿；经药理毒理学部内部征求意见、药理毒理学部技术委员会讨论审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则基于基因治疗产业的具体实践经验，参考国外监管机构基因治疗相关指导原则，遵循ICH关于基因治疗领域的协调原则进行起草。
本指导原则为基因治疗产品非临床研究设计提供建议，并作为非临床评价的参考以支持开展相应的临床试验。
本指导原则提出了基因治疗产品研发分阶段推进、风险-获益分析、具体问题具体分析等一般原则。
基因治疗产品通过转导的遗传物质的转录或翻译而发挥作用，一般包括：核酸（例如质粒、RNA）、表达特定基因的基因修饰微生物（例如病毒、细菌、真菌）、离体基因修饰的人类细胞，以及编辑宿主基因组（通过或未通过特定的转录/翻译）的产品和未通过基因修饰表达特定基因的微生物如溶瘤病毒产品。
本指导原则适用除基因修饰细胞以外的基因治疗产品，不适用于化学合成的寡核苷酸及其类似物。
本指导原则主体内容包括“概述”、“非临床研究”、“开展临床试验的非临床考虑”三个部分。
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(试行)相关问题解读(可打印修改)
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关问题解读 1.制定发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》的背景是什么？ 细胞治疗技术是目前国际医学前沿重点发展领域，它给一些人类疑难疾病的治疗提供了新的希望。
近年来，细胞治疗领域不断取得新的研究成果，细胞治疗产品的研发与评价也日益受到国内外制药企业及各国政府部门的高度关注。
针对当前细胞治疗产品研究迅猛发展和日趋激烈的态势，为更好地给相关科研机构和企业创造细胞产品研发环境并提供技术支持，我局于2015年起组织药品审评中心着手起草细胞治疗产品技术指导原则。
经过广泛调研国外相关指南并充分征求业界意见，药品审评中心起草了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），明确了该指导原则的范围和定位，提出了细胞治疗产品在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求。
本指导原则的发布，旨在进一步规范细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，从而推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展。
2.本指导原则的适用范围是什么？ 本指导原则主要适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品。
对于按照医疗技术或其他管理路径研发的细胞治疗技术/产品，应执行其他相应管理规定及技术要求。
本指导原则不适用于其他部门已有明确管理规定和技术标准的细胞类制剂，包括输血用的血液成分，已有规定、未经体外处理的造血干细胞移植等；基于目前的相关认识和管理现状，本指导原则也不适用于生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
3.细胞培养过程中是否可以使用人血清？ 应尽量避免使用任何来源的血清，包括人血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用人血清的必要性。
同时，技术审评过程中也会结合产品临床应用的价值进行风险与获益的评估。
在满足人血清使用必要性的前体下，申请人需提供所使用的人血清的选择依据、安全性研究资料以及申请人对人血清质量的控制策略等，细胞治疗产品中不得使用未经过安全性验证的血清。
人的体细胞治疗申报临床试验指导原则
2.血清的使用 除能证明体细胞培养或激活需要血清外，应避免使用任何血清，若必须使用血清，应考 虑下列要点：
（1）人血清 a 外源因子 可采用下列方法，减少人血清传播外源因子的危险：若必须使用同种异体血清，应该采 用国家认可的试剂盒检测，筛选 HBV、HCV、HIV-1、HIV-2 阴性的供血者，若使用合并血 清，应采自最少数合格的供者，并无法以动物模型体内试验来证实其有效 性，应作特别说明，并提供和引证有效性的其它依据。
六、体细胞治疗临床试验方案
（一）临床试验方案除参照国家《新药临床研究的指导原则》外，必须包括所选用的病 种、病人的年龄范围、性别、疾病的发展阶段（临床分期）、试用的病例数、事前制定病例 选择与淘汰的标准。
（二）有效性评价
1.体细胞的表型
应提供该类体细胞的形态学、表面标志等，该体细胞应具有预期的功能如分泌某种产物 （或因子），可通过体外试验加以检测。
2.体外试验
检测体细胞制品的生物学效应如细胞毒效应、免疫诱导／增强或抑制效应、造血细胞增 殖能力等。应提供有效性证明及详细资料。
3.体内试验
如果有可能以动物模型来进行，临床前试验应测定体细胞制品在体内生物学功能及其治 疗效果。
应叙述保证细胞批同一性和防止交叉污染的质量控制系统，以及适用于长期培养时定期 进行的和在体外培养后输注前对所有培养物进行的质量控制系统。
（三）质量控制
应对所有成份分离、培养及最后处理细胞所用的器具进行质量控制。各种成份都应进行 同一性及污染物检查。有生物活性的成份还应进行功能检定。批记录应予保存，该记录应反 映制备每批体细胞的所有步骤，记载每一成份的批号及所有检定结果。
（四）体细胞的检定
在体细胞采集及分离过程中的适当阶段，应对体细胞进行质控检定，包括采集与分离体 细胞的收率、存活率、纯度、均一性等。应详细说明检定体细胞所用的方法、材料及设备， 并应制定合格标准。
细胞治疗产品研究与评价与衡量技术指导原则
细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）一、前言 (3)二、围 (3)三、风险控制 (3)四、药学研究 (4)（一）一般原则 (4)（二）生产用材料 (5)1.细胞 (5)1.1供者细胞 (5)1.2生产过程细胞 (5)2.其他生产用材料 (5)2.1原材料 (5)2.2辅料 (6)（三）制备工艺与过程控制 (6)（四）质量研究与质量控制 (7)质量研究 (7)2.质量控制 (8)（五）稳定性研究 (9)（六）容器和密闭系统 (9)五、非临床研究 (10)（一）一般原则 (10)1.研究评价容 (10)2.受试物要求 (10)3.动物种属选择 (11)4.给药方式（途径） (11)5.受试物分析 (12)（二）药效学研究 (12)（三）药代动力学研究 (12)1.细胞的分布、迁移、归巢 (12)2.细胞分化 (13)3.对于经基因修饰/改造操作的人源细胞的特殊考虑 (13)（四）安全性研究评价 (13)1.GLP遵从性要求 (13)2.安全药理学试验 (13)3.单次给药毒性试验 (13)4.重复给药毒性试验 (13)5.免疫原性和免疫毒性试验 (14)6.致瘤性/致癌性试验 (14)7.生殖毒性试验 (15)8.遗传毒性试验 (15)9.特殊安全性试验 (15)10.其他毒性试验 (15)六、临床研究 (15)（一）受试者的保护 (16)（二）药效学 (16)（三）药代动力学 (17)（四）剂量探索 (17)（五）临床有效性 (18)（六）临床安全性 (18)（七）风险管理方案 (19)七、名词解释 (20)一、前言近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，细胞治疗产品为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法。
为规和指导这类产品按照药品管理规进行研究、开发与评价，制定本指导原则。
由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较大，本原则主要是基于目前的认知，提出涉及细胞治疗产品安全、有效、质量可控的一般技术要求。
《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》20220104
药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿，公示日期：2022.01.04）第一章范围第一条【范围】本附录所述的细胞治疗产品（以下简称细胞产品）是指人源的活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品，不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。
第二条【适用范围】本附录适用于细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。
直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料（包括：病毒、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白-RNA复合体等）的生产、检验和放行等过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》正文及其相关附录以及本附录的要求。
第三条【通用要求】因细胞产品的供者材料来源于人体，其生产还应当符合国家相关规定，防止引入或传播传染病病原体。
第二章原则第四条【特殊性】细胞产品具有以下特殊性：(一)【供者材料的安全性】供者材料来源于人体，可能含有传染病病原体；(二)【生产工艺特点】供者材料的质量受其来源、类型、特性等因素影响，具有差异性。
受其影响，产品生产工艺可能需要根据供者材料的质量差异，并在产品注册批准的范围内进行必要的调整；—1—(三)【生产批量特点】受供者材料来源及使用范围的限制，产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，生产与临床需求结合更为紧密；(四)【温度的影响】温度对供者材料和产品的质量具有更为显著的影响；(五)【防止污染和交叉污染】供者材料采集后的生产过程，由于产品为活细胞，容易受到微生物污染或交叉污染，且污染物不易去除；(六)【防止混淆和差错】自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的产品，一旦发生混淆，造成供者材料或细胞与患者之间的不匹配，可能会对患者产生危及生命的严重后果。
第五条【特殊控制】鉴于细胞产品的以上特殊性，企业应当对供者材料采集和产品生产的全过程采取特殊控制措施，至少包括：(一)对产品及其从供者材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估，制定相应的风险控制策略，以保证产品的安全、有效和质量可控；(二)建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入、传播病原体；(三)在供者材料运输、接收及产品生产、储存、运输全过程中监控产品或生产环境的温度及操作时限，确保在规定的温度和时限内完成相应的操作；(四)产品生产全过程应当尤其关注防止微生物污染或交叉污染，包括载体的生产过程可能对产品带来的交叉污染，以及不同载体生产过程中可能存在的交叉污染等；(五)从供者材料采集到患者使用的全过程中，产品应当予以正确标识且可追溯，防止混淆和差错。
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《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品
临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明
一、背景和目的
近年来，全球细胞和基因治疗产业的发展速度不断加快，成为生物医药行业发展最为迅速的领域之一，我国细胞和基因治疗产品的研发和注册申报数量也逐年增加，特别是人源性干细胞及其衍生细胞等治疗产品。
我国《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规中明确了细胞和基因治疗产品研发的法律法规和注册申报要求。
为了完善细胞和基因治疗产品的监管和技术评价体系，国家药监局将“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入2019年4月启动的中国药品监管科学行动计划首批重点研究项目，其中制定并发布人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品研发相关技术指导原则是构建干细胞等再生医学产品技术评价体系的重要内容，有助于引导该类产品研发和申报的规范开展。
2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品研发的技术要求进行了总体阐述。
人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面异质性较大，治
疗原理和体内活性作用相较传统药物更加复杂。
因此，在上述指导原则的基础上，有必要进一步细化该类产品开展临床试验的技术建议，以便为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。
二、起草过程
本指导原则由药审中心生物制品临床部和“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”合作单位中国科学院干细胞与再生医学创新研究院共同起草。
本项工作自2020年4月启动，2020年7月形成初稿，国内部分临床专家参与修订，8月上旬形成征求意见稿。
三、主要内容与说明
本指导原则介绍了人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时的一般考虑及个体化治疗产品的特殊考虑，对该类产品开展探索性临床试验和确证性临床试验的研究目标、研究方法和评价方式等进行了阐述。
并对由研究者发起、卫健委备案的干细胞临床研究如何用于药品注册申报进行了具体说明，以期加快我国干细胞相关治疗产品的临床研究，提高注册申报效率。
本指导原则的内容适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临
床试验的风险，并规范对该类产品的安全性和有效性的评价方法。
部分人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品兼具细胞治疗和基因治疗产品的特性。
本指导原则的目的不是对其监管属性或分类的认定，而是基于现有认识，对该类产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究和认识的深入，原则内容将继续修订和完善。
鼓励申办者与药品审评中心就试验方案的具体设计和细节进行沟通。