趋化因子研究进展ppt课件
趋化因子
全国趋化因子理论与实验学习班参考资料北京大学人类疾病基因研究中心2002年8月18-19日细胞因子总论1．导言在免疫系统中，各种免疫细胞均能合成和分泌小分子的多肽类因子,它们调节机体的免疫调节功能,参与免疫细胞的增殖,分化和行使功能,这些因子统称为细胞因子(cytokine)。
细胞因子除存在于免疫系统外，在机体的各个系统也广泛存在,发挥极为重要的生理调节作用，某些情况下可产生病理作用。
与免疫有关的细胞因子主要包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核巨噬细胞产生的单核因子、白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、趋化因子(chemokine)、转化生长因子β（transforming growth factor β,TGFβ）等,它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用,在异常情况下也会导致免疫病理反应。
1.1 研究历史1957年,Issacs等人发现病毒感染的细胞产生一种因子, 可抵抗病毒的感染, 干扰病毒的复制, 因而命名为干扰素，这是发现第一个细胞因子。
但以后很长时间内，对细胞因子的了解只限于发现一些细胞培养上清液具有各种生物学活性,例如,分裂素或抗原刺激的T淋巴细胞培养上清含有T细胞生长因子(T cell growth factor,TCGF)、B细胞生长因子(B cell growth factor,BCGF)、T细胞替代因子(T cell replacing factor)活性；脂多糖(LPS)刺激的单核巨噬细胞可产生淋巴细胞活化因子(lymphocyte activating factor,LAF)、肿瘤坏死因子活性等,这主要是由于这些细胞因子的含量非常低, 并且多种细胞因子同时存在, 纯化困难, 因而限制了对其进行结构和功能的研究。
趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子1（SDF-1）—是小分子的细胞因子属于趋化因子蛋白家族
趋化因子CXCL12又称基质细胞衍生因子1(SDF-1)—是小分子的细胞因子，属于趋化因子蛋白家族趋化因子CX CL12又称基质细胞衍生因子1(SDF-1)—是小分子的细胞因子，属于趋化因子蛋白家族。
它有两种形式,基质细胞衍生因子1α/CX CL12a和基质细胞衍生因子1β/CX CL12b。
趋化因子有4个保守的半胱氨酸残基形成两对双硫键以构成趋化因子的特殊结构。
第一第二半胱氨酸残基之间隔着一个介入氨基酸残基。
学术术语来源---内源性骨髓间充质干细胞与骨折微环境中的相关趋化因子文章亮点：1随着时间推移，骨折部位绿色荧光蛋白阳性细胞所占比例逐渐增高，增高的速率逐渐放缓，说明骨髓内的骨髓间充质干细胞参与骨折修复并在其中起到了重要作用。
2 基质细胞衍生因子1在骨折微环境中的表达亦呈先快速增高而后趋于平稳的趋势，初步证实了基质细胞衍生因子1在骨折微环境中的表达与骨髓间充质干细胞趋化到骨折部位之间存在关联。
3 骨折微环境中，肝细胞生长因子亦有一定量的表达，而且其表达亦呈逐渐增高的趋势。
这可能有利于上调骨髓间充质干细胞相应受体c-Met，进而诱导骨髓间充质干细胞的迁移。
4 骨折早期微环境中，单核细胞趋化蛋白1的表达量亦不小，它的表达可以招募单核巨噬细胞，参与炎症反应，似乎亦可以直接或间接地对骨髓间充质干细胞的趋化起到一定作用。
关键词：干细胞；骨髓干细胞；绿色荧光蛋白；骨髓间充质干细胞；嵌合体；骨折；趋化因子；基质细胞衍生因子1；集落刺激因子；肝细胞生长因子；单核细胞趋化蛋白1；间质金属蛋白酶9；省级基金；干细胞图片文章摘要背景：研究表明，骨髓间充质干细胞定向迁移依赖于损伤局部表达趋化因子与细胞表面相应受体的相互作用。
趋化因子CXCL10在恶性肿瘤发生、发展中的研究进展
趋化因子CXCL10在恶性肿瘤发生、发展中的研究进展许锦辉【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2016(045)013【总页数】3页(P1849-1851)【关键词】趋化因子;CXCL10;IP10;恶性肿瘤;发生;发展【作者】许锦辉【作者单位】西南医科大学附属医院肿瘤科,四川泸州646000【正文语种】中文【中图分类】R73-3趋化因子是一种相对分子质量小的结构相关性蛋白，它通过与靶细胞膜上相应的受体结合引起靶细胞的定向迁移。
CXC趋化因子配体10(chemokine ligand-10，CXCL10)又称干扰素诱导蛋白(interferon-γ-inducible protein 10,IP-10)，是CXC趋化因子超家族中的一种，具有调节免疫应答、血管生成、细胞凋亡、细胞周期以及细胞增殖等作用。
CXCL10与多种肿瘤的发生、发展、治疗疗效、预后均有相关性[1-2]。
研究发现CXCL10对肿瘤有抑制和促进的双重作用，其机制仍然不完全清楚。
本文就CXCL10在肿瘤发生发展中的作用进行综述。
趋化因子是一类小分子蛋白，相对分子质量为(8～10)×103，属于细胞因子超家族中的一大类。
基于在趋化因子分子N端的头两个半胱氨酸残基的不同位置，可以把趋化因子分成两类4个亚型：主要亚型(CX3C和CXC)和次要亚型(CC和C)[3]。
CXCL10是1985年Luster等[4]在研究干扰素-γ(IFN-γ)诱发的免疫应答时从U937细胞中克隆得到，因其N端的2个半胱氨基酸残基被一个非保守性氨基酸残基分割，把它归类于CXC趋化因子。
由于它具有炎性趋化作用，因此它也被命名为炎症趋化因子。
此外，因为它具有抑制血管的作用，因此也被称为做抗血管生成趋化因子。
它对肿瘤具有促进及抑制的双重作用，这可能与其本身的变体结构、受体的亚型、趋化的细胞种类及其靶细胞的种类有关系。
CXCL10主要通过与趋化因子受体3 (chemokine receptor 3，CXCR3)结合发挥生物学效应，CXCR3有两种变体结构：CXCR3-B以及CXCR3-alt，这两种变应体都是通过选择性剪接编码原始的CXCR3受体(从此被称为CXCR3-A)mRNA产生[5-6]。
趋化因子
趋化因子(chemokines)：是指具有吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量趋化因子(多为8-10KD)的蛋白质(如IL-8、MCP-1等)，在炎症反应中具有重要作用。
趋化因子Chemokine激发白细胞趋化性的小分子分泌性蛋白质。
是可受化学诱导物及细胞因子调节、并能刺激细胞趋化运动的一类细胞因子。
依照保守的半胱氨酸残基，可分为：①α趋化因子，含有保守的半胱-X-半胱(C-X-C)模体，主要是激发中性粒细胞趋化性；②β趋化因子，含有相邻的半胱氨酸残基(C-C)，主要吸附单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞；③γ趋化因子，仅含有一对半胱氨酸残基，激发淋巴细胞趋化性(即淋巴细胞趋化因子)；④δ趋化因子，含有一个半胱-X-X-X-半胱(C-X-X-X-C)模体，其作用仅局限于脑部，并被锚定在膜上。
所有受体都是G蛋白偶联受体。
简介人体在防御和清除入侵病原体等异物时，有一种使白细胞趋集的功能，有一些物质能引起这种功能称之为趋化剂或趋化因子，IL－8同时也是一种趋化因子。
趋化因子也称做趋化激素、趋化素或是化学激素。
是一小分子细胞因子家族蛋白。
趋化因子蛋白的共同结构特征包括，分子量小(约8-10 千道尔顿)，有四个位置保守的半胱氨酸残基以保证其三级结构。
这些小蛋白因其有定向细胞趋化作用而得名。
当然，这些蛋白有些趋化因子历史上还有其他的名字, 包括已知的SIS细胞因子家族、 SIG细胞因子家族, SYC细胞因子家族和血小板因子-4家族。
有的趋化因子被认为促进炎症反应,而有些趋化因子被认为在正常的修复过程或发育中控制细胞的迁徙。
在所有脊椎动物和一些病毒和一些细菌中有趋化因子存在, 但不存在于其他无脊椎动物. 这些蛋白质结合到趋化因子受体而起作用，趋化因子受体是G蛋白偶连的跨膜受体，选择性地表达在靶细胞表面。
编辑本段功能趋化因子的主要作用是趋化细胞的迁移. 细胞沿着趋化因子浓度增加的信号向趋化因子源处的迁徙。
有些趋化因子在免疫监视过程中控制免疫细胞趋化，如诱导淋巴细胞到淋巴结。
趋化因子受体
趋化因子受体起始期（80s中）未形成概念PF4成熟期（80s后）完整概念及分类大量趋化因子高潮期（90s中）发现CCR5 新趋化因子及受体趋化因子(chemokines):是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，由于它们具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，因而命名为趋化细胞因子，免疫细胞的定向迁移是机体免疫应答发生和完成的必须条件，趋化因子是一类控制细胞定向迁移的细胞因子。
趋化因子受体的简介：是一类介导趋化因子行使功能的GTP-蛋白偶连的跨膜受体(GPCR)，通常表达于免疫细胞、内皮细胞等细胞膜上，属于细胞膜受体。
是白细胞表面发现的含有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体。
（依靠一个跨膜蛋白数据库，包含了每个序列的一些附加信息：如跨膜结构区域的数量、跨膜结构域的位置及其侧翼序列的情况，来预测是否是受体。
趋化因子的特征及功能其特征和功能为:a使细胞骨架重排，引起细胞形态改变;b 肌动蛋白的聚合与断裂，引起板层足(lamellipodia)的形成和退缩(retraction);c引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞;d使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高;e产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质;f释放贮存于细胞内颗粒的内容物,如中性白细胞和单核细胞内的蛋白水解酶、嗜碱性白细胞内的组胺和白三烯、嗜酸性白细胞内的细胞毒性物质.而且在非正常生理状态.趋化因子受体的分类同CC 类趋化因子结合的受体称为CC类受体(CCR), 同CXC类趋化因子结合的受体称为CXC 类受体(CXCR)，同样有C和CX3C受体(CR、CX3CR)。
趋化因子与受体的关系:在配体-受体结合实验中, 可以看到趋化因子与受体间结合的冗余现象, 即一个趋化因子可与数个趋化因子受体结合，一个趋化因子受体可与数个趋化因子结合。
因此, 在体外趋化实验中表现为。
一种趋化因子可以趋化表达不同趋化因子受体的免疫细胞做定向迁移,一种免疫细胞可以为多种趋化因子所趋化。
趋化因子家族及其受体基础研究进展
趋化因子家族及其受体基础研究进展趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。
目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。
趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。
趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。
按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。
四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。
根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。
内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。
炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。
大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。
其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有：白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。
趋化因子研究进展2
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
CTCE-9908(Chemokine therapeutics, vancouver, BC, Canada) is a peptide analog of CXCL12 that acts as a competitive antagonist of CXCR4. in a mouse model, treatment with it did not reduce the frequency of metastasis, but did decrease both the tumor burden of breast cancer in the bone and other organs, and also of the primary breast . Plerixafor (MD3100, Genzyme Corporation, Cambridge, Ma, usa) is a CXCR4 antagonist that promotes hematopoietic stem cells to mobilize from the bone marrow into the bloodstream, and is approved for use in autologous transplantation.
Onishi, T. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Aug 31. [Epub ahead of print]
趋化因子研究进展(格式)
北京大学医学部 韩文玲
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1
简介
目前，近50种趋化因子得以发现，成为最大的细胞因子 亚家族;
趋化因子及其受体具有重要的生理意义和病理作用,在 炎症、肿瘤、AIDS等疾病中发挥重要作用，趋化因子 相关产品已经进入临床研究，成为新的生物治疗热点;
趋化因子的理论和应用研究是目前生命研究的 热点之一。
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自稳性趋化因子的组织表达
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（2）诱导性表达趋化因子/炎性趋化因子： 定 义：在LPS、IL-1、TNF-等刺激下产生的CK 。 靶细胞：效应细胞。 功能：防御功能；反应过度时，有破坏作用。
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趋化因子的表达模式
C o n stitu tiv e
Inducible
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7
1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。
绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置 不同，可以分为CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。
分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家 族CK ，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16， CCL1-28， XCL12和CX3CL1。 CCL17/TARC， CCL22/STCP-1/MDC
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趋化因子研究的迅速发展
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趋化因子研究的标志性成果
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一、趋化因子
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（一）概念： 趋化因子（chemokines, chemoattractant cytokines ， CK）是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是 指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。
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Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 473–485.
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Selzentry（Maraviroc ）
辉瑞公司生产；
副作用：肝脏或心脏损伤，出现其他感染或罹患 癌症的风险增加；
适应症：FDA强调该药仅适用于对其他抗艾药已 产生耐药性的患者，而不适用于刚确诊的患者。
趋化因子及其受体在免疫系统的表达和功能
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Ye H. Oo et al, Journal of Autoimmunity 34 (2010) 45–54.
(四) CKR的信号传导途径
Domanska UM et al, Rev O5ncol Hematol. 2010 Aug 13. [Epub ahead of print] .
17
CCR5、CXCR4是HIV感染人体细胞的共受体
18
HIV感染人体细胞的过程
19 Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
CCR5、CXCR4和HIV感染
It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS.
Targets a host protein, CCR5, rather than a viral target; Binding of maraviroc to CCR5 results in blocking HIV-1 attachment to the coreceptor and prevents the virus from entering CD4+ cells.
2
The EMBO Journal (2008), 1–10
Nonsignaling ‘‘Scavenger’’ Chemokine Receptorlike Molecules Adjust the Chemokine Environment
3
Richard M. Ransohoff1, Immunity, 2009 (31), 711-721.
4、动脉粥样硬化：CX3CR1基因缺陷人群对该病不易感；
5、移植排斥。
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Multifaceted roles of chemokines in malignancy
(1) inducing leukocyte infiltration to tumors and regulating immune functions, with emphasis on tumor-associated macrophages (CCL2, CCL5), T cells (CXCL9, CXCL10), dendritic cells (CCL19, CCL20, CCL21) and NK cells (CX3CL1);
它是自2003年以来研发成功的首个抗艾新药；也是首个趋 化因子相关药物。
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（二） 趋化因子与其它疾病
1、哮喘： CCL3，5，7，11，22等在靶细胞的迁 移、聚集、活化中发挥关键作用;
2、肿瘤：CXCR4与CXCL12、CCR7与CCL21在肿瘤细胞 向
骨、淋巴结等器官的转移中起重要作用；
3、自身免疫病：MS和RA等；
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
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疾病相关趋化因子受体在免疫细胞中的表达
Richard Horuk, Nature revie1w6 s, drug discovery, 2009, Jan, 8, 23-33
（一）CKs与AIDS
AIDS:获得性免疫缺陷综合症 （Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS） CD4分子和CCR5、CXCR4等CKR是HIV-1感染人体细胞 所必须的受体； 针对CCR5的小分子抑制物Maraviroc已获FDA批准并于 2007年8月上市。
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趋化因子的基本功能
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趋化因子引起的细胞形态改变
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CXCL8/IL-8的作用
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（五）调控免疫细胞分化、发育、成熟、归巢、 相互作用等。
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趋化因子参与T细胞发育
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趋化因子及其受体在免疫应答中的作用
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趋化因子参与免疫细胞在周围免疫器官的定位
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四、 趋化因子与疾病
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CKR与疾病
趋化因子受体在不同亚类T细胞中的表达谱
1
Nature Immunology, 2008 , 9(9), 970-980
（2）CKR在DC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式:
非成熟DC：CCR1，2，5， CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原；
成熟DC：CCR4，7，CXCR4，负载抗原,向淋巴t al, Cytokine 44 (2008) 1–8.
CCR5缺失突变对嗜MØ HIV病毒感染有抵抗 性
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Maraviroc, the first US Food and Drug Administration–approved drug from a new class of antiretroviral agents