紫外线诱导的DNA损伤与皮肤癌的发生_1_

!""# 年 第 $% 卷 第 & 期
生
物
学
通
报
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亡 率 高 且 发 病 率 有 逐 渐 增 加 趋 势 ! 日 光 在 (( 的 发 病 中 起 重 要 作 用 ! 日 光 中 的 )*+ " 主 要 为 波 长 !%" ! $!"
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,- 的 紫 外 线 可 引 起 黑 色 素 细 胞 增 加 和 发 生 恶 变 ! 生 活 在 近 赤 道 的 人 群 中 " (( 的 发 病 率 和 死 亡 率 均 较 高 ! (( 的 发 生 有 明 显 种 族 差 异 和 地 区 性 " 白 种 人 发 病 率
毛部位!尤其是面部等暴露部位 !几乎不发生于 掌 跖 部 位 " 344 多 发 于 成 人 ! 儿 童 少 有 发 生 " 344 的 基 本 损 害是针头到绿豆大小的$半球形$蜡 样 或 半 透 明 结 节 ! 可发展为多种临床形态" 本病主要是由表皮的基底细 胞 恶 变 形 成 ! 典 型 的 344 一 般 增 殖 比 较 慢 ! 只 在 组 织 附 近 扩 散 " 总 的 来 说 34$ 不 转 移 ! 但 亦 有 例 外 " 国 外 报 告 转 移 率 从 #C#&DE #C&D " 转 移 性 344 常 转 移 到 淋 巴 结$肺 和 骨!也 可 转 移 到 肝!其 他 脏 器 及 皮 肤 或 皮 下 组 织 " 转 移 到 肺 $ 骨 $ 其 他 脏 器 后 ! 平 均 存 活 时 间 是 &# 个 月"
波 紫 外 线 !能 量 较 高 " 不 同 波 长 的 紫 外 线 对 机 体 的 损 伤 程 度 不 同 " 太 阳 光 中 的 /0 射 线 中 ! 虽 然 /04 具 有 的能量高!但大部分都被臭氧层所吸收!不能到达 地 面 ) /03 被 臭 氧 层 吸 收 较 少 ! 大 部 分 可 到 达 地 面 ! 波 长 较 长 的 /0) 几 乎 全 部 到 达 地 面 " /0) 能 穿 透 皮 肤 的 真 皮 层 ! 可 以 使 皮 肤 过 早 变 黑 老 化 ) 而 /03 会 使 皮 肤 出现晒黑斑!如果皮肤反复发生晒黑斑!就会增加 患 黑色素瘤的危险!黑色素瘤是一种非常难治的疾 病 #$ % " 有 机 分 子 中 的 共 轭 键 能 吸 收 较 短 波 长 的 /0 射 线 ! 而 线 性 重 复 结 构 或 环 状 结 构 吸 收 较 长 波 长 的 /0 射线 #! % " ’() 上所有碱基都包含有环状结构和许多共 轭 键 ! 所 以 在 细 胞 中 主 要 是 ’() 吸 收 /0 射 线 ! /0 射 线将首先损伤细胞中的染色体 ! 从 而 使 ’() 上 的 基 因 受到损伤" 这种损伤可导致细胞内的基因发生突变" 这暗示人体皮肤暴露在太阳光下 ! 将面临基因 不 断 损 伤的威胁 5 其中包括原癌基因和抑癌基因 " 皮肤癌的发 生 涉 及 到 多 个 基 因 的 变 异 ! 需 经 /0 射 线 导 致 的 损 伤 的长期积累 ! 所以主要发生在老年 ! 这也说明人体皮肤 能在一定程度上适应连续的环境中有害因素的影响 " " 与日光照射关系密切的皮肤癌主要类型 在白种人中皮肤癌是发病率很高的一种癌症 !尤 其在热带和亚热带地区的白种人中更明显" 例如!62=B7 9:88 96;9<1=26 F44+ 又 名 表 皮 癌 *:><A:;2=<A 96;9<1=26+ ! 是 发 生 于 表 皮 或 附 属
器角朊细胞的一种恶 性 肿 瘤 !癌 细 胞 有 不 同 程 度 的 角 化" 本病位居皮肤癌的第 " 位!可发生于皮肤和有鳞 状上皮的黏膜 !常发生于日光损伤的皮肤 !还易 发 生 在慢性溃疡$慢性银屑病$慢性盘状 红 斑 狼 疮 等 皮 损 " 皮损常呈中心溃疡皮肤结节! 有时损害表面明显增 生!如乳头状或菜花状!常见部位及其发生率依 次 为 头 和 颈 部 & H. " ’$ 上 肢 & ". " ’$ 下 肢 & . " ’$ 躯 干 & . " ’" 鳞 癌 通 过 局 部 浸 润 而 扩 散 " 鳞 癌 转 移 率 " "! $ " ! 血 行 转移甚为罕见 !常沿淋巴腺转移 !因而局部淋巴 结 常 为 最 早 转 移 的 部 位 " F44 的 皮 肤 组 织 病 理 所 见 肿 瘤 由 鳞状上皮细胞团块所组成! 不规则地向真皮内增生! 肿瘤团块中有异形鳞 状 细 胞 !其 异 形 性 表 现 为 细 胞 大 小形态不一!核染色质增多!个别细胞角化不良 以 及 异 常 有 丝 分 裂 等 " F44 一 般 增 殖 较 快 ! 有 很 强 的 肿 瘤 扩散和转移潜力" " ! $ 皮 肤 恶 性 黑 素 瘤 *I68<J161? I:861=26 II+ 恶 性黑素瘤简称恶黑!是起源于痣细胞和黑色素细胞的 高 度 恶 性 肿 瘤 " 虽 然 II 是 一 种 少 见 的 肿 瘤 ! 但 其 死
$ 种" "#! 基 底 细 胞 癌 *36768 9:88 96;9<1=26 344+ 也 称 基 底 细 胞 上 皮 瘤 & 36768 9:88 :><?@:8<=26 ’$ 侵 袭 性 溃 疡 *;=# A:1? B89:;+ $ 基 底 样 细 胞 瘤 & 36768<=26 ’" 344 发 生 于 有
# 环 丁 烷 的 结 构 而 形 成 的 " 是 一 种 . H# 光 生 产 物 ( .H #GG )! 较 短 波 长 的 )* 射 线 特 异 地 形 成 嘧 啶 二 聚 体 ! 当 )*+ 照 射 细 胞 时 " 甲 基 化 的 胞 嘧 啶 更 易 形 成 嘧 啶 二 聚 体 " 而 且 在 人 类 皮 肤 癌 中 " 4’$ 突 变 基 因 的 主 要 突 变 位 点 都 发 生 在 甲 基 化 的 胞 嘧 啶 处 %I ’ ! 尽 管 研 究 )* 诱 导 的 9:; 损 伤 主 要 是 这 些 嘧 啶 二 聚 体 损 伤 " 但 实 际 上 )* 能 使 9:; 造 成 更 多 损 伤 ! 例 如 蛋 白 与 9:; 交 联 & 碱 基 氧 化 损 伤 和 单 链 断 裂 ! 由 于 这 些 9:; 损 伤
& ’ /0) ! 波 长 为 $&. ! !## 12 ! 是 长 波 紫 外 线 ! 能 穿 透 真 皮 ) " ’ /03 ! 波 长 为 ",# ! $&. 12 ! 是 中 波 紫 外 线 ! 可 以 穿 透 皮 肤 几 毫 米 ) $ ’ /04 ! 波 长 为 "## ! ",# 12 ! 是 短
345 损伤
皮肤癌 美 国 高 于 $# " 的 癌 症 与 皮 肤 癌 有 关 ! 每 年 会 增 加 &## 多 万 患 者 #. % " 皮 肤 癌 中 与 日 光 照 射 关 系 密 切 的 主 要 有
肿瘤发生是一个复杂的过程 ! 有自 发 因 素 引 起 的 ! 也有外界因素引起的 ! 最终是多种原癌基因和 抑 癌 基 因发生突变 " /0 射线导致的 ’() 损伤是皮肤细 胞 发 生癌变的关键因素之一 " 切除修复系统能够去 除 自 发 和致癌物质诱导的 ’() 损伤 ! 在肿瘤 发 生 的 防 护 上 起 着重要的作用 #& $" % " ! 紫外射线 对 于 人 类 的 生 存 来 说 ! 太 阳 光 中 的 紫 外 线 & /0 ’ 辐 射是一种非常显著的环境因子!它主要作用于人的皮 肤 " 根 据 波 长 大 小!太 阳 光 中 的 紫 外 线 可 以 分 为 三 类 (
明 显 高 于 有 色 人 种 "生 活 在 近 赤 道 区 域 的 白 种 人 更 易 发 生 本 病 "黑 人 发 病 率 最 低 ! 澳 大 利 亚 白 色 人 种 "因 受 日 光 照 射 较 多 " 所 以 (( 发 病 率 也 是 世 界 上 最 高 的 ! 因白种人的皮肤色素少"防光损伤作用差"另外有 经 常 进 行 日 光 浴 的 习 惯 " 所 以 易 发 生 (( ! 皮 肤 (( 发 生 的 危 险 因 素 # 有 (( 家 庭 史 $ 恶 性 雀 斑 样 痣 " 在 ’" 岁 以 上 发 病 者 $ 发 育 不 良 性 黑 素 细 胞 痣 $先天性黑素细胞痣 $对日光敏感和过量曝晒日 光 者$免 疫 抑 制 $肢 端 皮 肤 和 黏 膜 的 深 色 的 色 素 斑 $不 断 变 化 的 痣 ! 与 其 他 肿 瘤 相 比 " (( 主 要 好 发 于 !" ! ." 岁 的 中 老 年 人 " 很 少 发 生 在 儿 童 " &! 岁 以 下 发 生 率 仅 占 所 有 ((#/!0 " 多 与 先 天 性 痣 恶 变 有 关 ! (( 的 转 移 主 要 通 过 淋 巴 转 移 " 也 可 通 过 微 循 环 转 移 ! (( 的 组 织 病 理 特 征 # 典 型 的 (( 均 有 明 显 的 交 界 活 性 "瘤 细 胞 在 表 皮 内 或 表 皮 真 皮 交 界 处 散 布 或 呈 巢状分布" 这些细胞向表皮内或向真皮垂直方向生 长"同时表皮突不规则 向 下 增 生 ! 瘤 细 胞 大 小 和 形 态 存 在 差 异 "呈 明 显 移 行 性"胞 浆 内 含 有 色 素 颗 粒 "对 多 巴 和 酪 氨 酸 呈 阳 性 反 应 ! (( 的 愈 后 根 据 疾 病 的 不 同 型"肿瘤的厚度和侵袭程度及治疗的早晚等"都对 愈 后有着显著的意义和影响! 在美国" 这些病的发病率由北到南呈梯度分布" 即 皮 肤 癌 的 患 病 率 与 周 围 环 境 )* 射 线 具 有 正 相 关 性 ! +11 在这 $ 种类型中发生的最普遍 2 由北到南 +11 的相对增长梯度最大! 流 行 病 学 和 实 验 数 据 已 经 表 明 )* 射 线 是 导 致 皮 肤 癌 发 生 的 一 个 主 要 因 素 ! 众 所 周 知 " )* 射 线 能 诱 导 细胞产生嘧啶二聚体和其他光生产物"这些损伤导致 突变的结果主要是胞嘧 啶 被 胸 腺 嘧 啶 替 换 "这 些 转 换 被 作 为 )* 分 子 标 记 ! 实 验 表 明 " 在 311 和 +11 中 " 4’$ 肿 瘤 抑 制 基 因 和 567 癌 基 因 中 的 相 邻 嘧 啶 位 点 常 发生这样的突变! 尽管皮肤癌的发病率很高"但相对 于其他癌症" 它的死亡率一般较低! 皮肤癌防治中 & 个明显的特点是能在早 期 发 现 "这 有 利 于 提 高 治 疗 的 成功率! 皮肤容易晒黑的人患上这 $ 种皮肤癌的危险较 小 ! 311 与 太 阳 光 照 射 的 总 量 直 接 相 关 " 这 些 发 生 在 皮 肤 部 位 的 癌 症 受 暴 露 程 度 调 节 " 长 期 积 累 的 )* 计 量 增 加 " 致 癌 几 率 随 之 增 加 ! 目 前 还 未 确 定 +11 和 1( 与 )* 照 射 量 之 间 的 简 单 关 系 " 这 些 肿 瘤 与 幼 年 时 期 间 断 的 强 烈 太 阳 光 暴 露 更 相 关 %.&8 ’ !