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促红细胞生成素预防与治疗新生儿窒息脑损伤高宗燕钟丹妮综述，刘义审校【摘要】使用促红细胞生成素（Epo）预防和治疗围产期缺氧所致新生儿缺氧缺血性脑损害（HIBD）是新生儿学临床的一项新进展。

动物模型研究证实了Epo具有预防缺氧性脑损伤作用。

Epo腹膜内注射1000U/Kg 可使实验性缺氧缺血损伤的新生鼠的脑梗死量和神经细胞凋亡减少。

缺氧缺血损伤后立即给Epo改善远期记忆缺失，减少梗死形成。

临床应用Epo治疗脑缺血患者可使预后改善。

Bierer等报道血清促红素浓度≧500 mU/mL 的新生儿其智力发育指数明显高于血清促红素浓度≦500 mU/mL 的新生儿。

有报道评价Epo治疗新生儿贫血时对神经系统发育的影响，发现Epo治疗组和对照组的新生儿在纠正胎龄18-24月时的神经发育和体格测量参数无明显差别。

对Epo的疗效尚需积累更多资料。

资料提示Epo有可能成为脑缺氧的治疗方法。

围产期缺氧可致新生儿脑的缺氧缺血性损害，在临床上出现一系列脑损伤的表现及可有不同程度神经系统后遗症。

据统计,我国每年窒息的发病率为5%-10 %。

2.6%-4.1%窒息患儿中会发生智能异常。

据报告严重窒息新生儿31%出现缺氧缺血性脑病（HIE）[1]。

在世界范围内，也存在同样的问题及受到国内外学者的广泛关注。

目前对于HIE的治疗主要为对症、支持治疗，近年报告促红细胞生成素具有预防与治疗新生儿窒息脑损伤作用而引起广泛注意[2]。

在世界多个国家和地区都已成功地将Epo应用于早产儿贫血的治疗，显示了良好的安全性和耐受性[3]。

已知促红细胞生成素（Erythropoietin,Epo）是一种多效性的细胞因子。

研究提示Epo及其受体（Epo-R）对中枢神经系统具有特殊保护作用。

2004年Strunk[2]建议应用促红素保护早产儿缺氧性脑损伤。

1.Epo概述1.1 Epo的生物学效应Epo为分子量34-kDa的糖蛋白，为红细胞生成的主要调节因子，在血清中以皮克（p G）数量级存在，每秒钟可调节大约2.3×106的细胞生成。

Epo对缺氧刺激应答，持续缺氧的鼠肾Epo基因表达增加、循环中Epo增多,4小时达峰，24小时后降至接近正常水平[4]。

Epo还具有调节炎症和免疫应答、血管生发、促进有丝分裂、促进细胞内钙流动、增加血管内皮细胞的活性及抑制细胞凋亡等作用[5]。

近年来的研究提示Epo还具有潜在的神经保护作用。

Epo在神经系统具有组织特异性调节，神经系统的多种细胞（神经元、神经胶质细胞和内皮细胞）可生成Epo或表达Epo-R，有的细胞同时具有产生二者的能力。

啮齿目动物和灵长类(动物)的脑都有Epo mRNA的表达，其表达在低氧条件下增强。

成熟鼠缺血损伤的易发区海马和大脑皮质中均具Epo的特异结合位点。

脑缺血新生儿脑脊液中Epo及其受体呈明显的增量调节，提示二者为潜在的内源性神经保护因子[6]。

在成人脑发生急性局部缺血损伤后，血管、神经元和星形胶质细胞的Epo-R表达上调，在陈旧的缺血梗塞区，反应活性的神经胶质中Epo-R表达持续增高至中风发作后18天。

以出生后7天的鼠（P7鼠）构建新生儿局灶性缺血的动物模型，诱导P7鼠局灶性缺血发作后，缺血皮层及纹状体的神经元、小胶质细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞上Epo-R的密度均显著增加。

当缺氧状态持续时，鼠脑Epo的生成——————————————————作者单位：广西医科大学第一附属医院儿科(广西南宁530021)E-mail:gaozongyan55@持续保持在高水平[4]。

星形胶质细胞和神经元在体外可生成Epo,其Epo mRNA表达在缺氧时明显增强[7]。

这些提示Epo可能作为保护因子发挥作用。

1.2 Epo发挥神经保护作用的可能机制Epo可能通过多种机制发挥神经保护作用，其最终效应可能由下列各种机制相辅相成所促成：①促进细胞生存信号瀑布，②减少细胞凋亡，③减少细胞内钙，④刺激NO的产生，⑤抗氧化，⑥抗炎，⑦促血管生成等[2]。

抗炎症反应Epo神经保护作用机制2.Epo的神经保护作用2.1 动物实验提供的依据动物实验证实Epo具有预防缺氧性脑损伤作用。

Epo 腹膜内注射1000U/Kg可使实验性缺氧缺血损伤的新生鼠的脑梗死量和神经细胞凋亡减少[8]。

在实验性梗死形成前24小时应用Epo可使梗死面积缩小[9，10]。

在新生儿缺氧缺血损伤的鼠模型中，当Epo的使用剂量高达20000-30000U/Kg时，于缺氧缺血损伤前24小时开始治疗并坚持每天用药一次，可阻止缺氧缺血诱导的DNA断裂[11]。

Epo可阻止子宫内缺血再灌注诱导的鼠胎脑损伤[12]。

在P7鼠模型中，Epo 呈剂量依赖性地显著降低梗死面积和体积和同侧缺血皮质内细胞凋亡[13]。

缺氧缺血损伤后Epo立即给药可明显改善远期记忆缺失，减少梗死形成[14]。

Sola等[14]在实验中发现Epo的有效作用可持续至局灶性脑缺血发生后12周。

r-Hu-Epo全身给药应用于蛛网膜下腔出血的鼠模型可显著提高脑脊液中的Epo水平，减小基底动脉的血管收缩和局部缺血所致的脑损伤，改善神经学预后[15]。

Sakanaka等[16]报道Epo灌注可挽救海马回CA1神经元的致死性损伤。

且当实验动物遭受轻度的缺血损伤，尚不足以破坏神经元时，输注可溶性的外源性Epo受体可导致神经元变性和学习能力缺失，提示当海马回受缺血损伤时，Epo可发挥保护作用，阻止神经元的坏死。

2.2 临床试验提供的证据在设有对照的临床试验中发现Epo治疗脑缺血患者可使预后改善，成功地发挥了Epo的神经保护效应[4]。

实验报道Epo可保护皮质神经元免受人类免疫缺陷病毒gp120诱导的神经元损伤[17]。

Bierer等[3]报道血清促红素浓度≧500 mU/mL 的新生儿其智力发育指数明显高于血清促红素浓度≦500 mU/mL 的新生儿。

Ohls等[18]对172新生儿进行随访，发现Epo治疗组和对照组的新生儿在纠正胎龄18-24月时的神经发育和体格测量参数无明显差别。

Nancy 等[19]进行了一项双盲的随机对照研究，对入组的早产儿进行随访，发现Epo治疗组和对照组的神经学预后、认知能力、生长发育没有差别，rHuEpo治疗的所有新生儿神经学均正常。

认知能力缺乏的发生率两组相似。

这两项研究的初衷并不是评价Epo对脑损伤的治疗效果，而是评价Epo用于治疗新生儿贫血时对神经系统发育的影响,对Epo的疗效尚需积累更多资料。

3. Epo的给药时机、途径、剂量及给药周期总结众多动物实验数据，rHu-Epo 在下列情况下使用才有可能明显改善脑损伤新生儿的神经发育预后：①脑损伤发生后早期给药；②大剂量给药；③短时间内静脉注射；④明确Epo显著表达的周期，以此为依据确定给药周期。

实验性研究提示，Epo必须在脑损伤发生时或发生后极短的时间内大剂量应用，才能发挥显著的神经保护作用[20]。

新生儿脑损伤通常发生在围产期或新生儿早期，这就意味着如果用Epo来治疗新生儿脑损伤，其治疗开始的时间比用于早产儿贫血治疗时要早。

为使Epo迅速穿透血脑屏障并作用于中枢神经系统，短时间内静脉注射为首选的给药途径，采取静脉注射，其不良反应也许会因尿液排泄而减轻。

4.Epo将来应用于治疗新生儿脑损伤的展望Epo在不久的将来可能成为一种有效治疗新生儿脑损伤的新型药物。

但应该考虑多方面的问题，如研制各种Epo的衍生物以减轻Epo的毒性、消除其促进红细胞生成的活性、增强Epo对血脑屏障的穿透性。

明确Epo或其衍生物对于围产期脑损伤的治疗是否安全、是否具有临床价值，需要更多的临床试验来验证。

在进行这些临床试验之前，有必要进一步明确剂量、药代动力学和有效时间窗等问题，以及进一步阐明Epo的作用机制。

临床试验应该是随机对照的、盲法的且要有足够的研究对象。

进行评价时，应充分考虑各项因素如精确的神经影像、详细的远期神经发育评估以及充分分析伴随的各项副作用，以充分评价Epo的预防、治疗价值以及安全性和理想剂量等众多问题。

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