06线粒体疾病的遗传
线粒体遗传病讲座
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 正常，CT:多发脑梗塞，基底节钙化，脑萎缩，脑室扩大, 可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见 RRF
线粒体遗传病讲座
线粒体病(mitochondriopathy)旳定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶旳缺陷造成 ATP 合成障碍，能 量产生不足而出现旳一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体旳主要功能体目前氧化磷酸化系统：产生能量，生成 氧自由基，调整程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。
四、能量保持和转换异常 氧化磷酸化脱偶联 (loose coupling)：能量不能变为 ATP ATP 酶缺陷：不能生成 ATP ATP 不能运出
线粒体肌病和脑肌病旳诊疗
•病史特点 •心肌酶谱 •肌电图 •脑电图 •头颅 MRI 或 CT 检验：（Leigh 及 MELAS 有特征性变化） •血乳酸、丙酮酸最注运动量试验 （15 WT 运动量）
三联征 – 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调， CSF 蛋白，EEG异常，多无家族史 发病年龄多在20岁此前
线粒体肌病旳临床分型之二
二、线粒体脑肌病
2 、 MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic
线粒体肌病旳生化分类
一、线粒体底物旳运送缺陷 (Defects of mito chondrial substrate transport)
线粒体遗传病
二、常见线粒体遗传病
1、Leber遗传性视神经病（Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON）
又称Leber病。其主要病变为视神经退行性变，发病较 早，表现为急性亚急性视力减退，视神经坏死导致中心视 野迅速丧失最明显。此病发病机制一般认为是由于 mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸（多见）
线粒体突变所表现出的临床特征： 除了少数疾病只影响单一组织器官外 （例如Leber遗传性视神经病），多数线粒 体病表现为多种组织器官的功能失调，主要 累及神经系统和肌肉组织，总体上线粒体病 多发于幼年晚期和成年期。 线粒体病一般表现：上睑下垂，近端 肌病，心肌病，痴呆，突发的不能控制的肌 肉收缩，视神经萎缩，失明，耳聋，运动不 耐性，贫血，糖尿病和大脑供血异常。
MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴破碎红肌纤维病，是
一种罕见的、异质性母系遗传病，具有多系统紊乱的症状。
听力丧失-共济失调和肌阵挛综合征 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成 红色，—破碎红纤维）。
大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。
大部分MERRF病例主要为mtDNA第8344位点上A突变为G，
肌、心脏和肝脏更容易受到mtDNA突变的影响，其中脑、
骨骼肌、心肌、肾、肝对ATP依赖性依次下降）
女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种
程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向 下代传递。
6、 mtDNA的突变率很高。 是核突变率的10-20倍，这种高突变率造成个体 mtDNA差异极大，任何两个人的mtDNA，都存在 4/1000bp的差异。 运用于亲子鉴定、法医和犯罪学方面 体育科学：运动能力的遗传学研究和运动员选材。 由于有害突变遭受选择而被消除，故mtDNA虽然 普遍但是线粒体遗传病却不常见。
线粒体遗传知识点总结
线粒体遗传知识点总结一、线粒体的结构和功能线粒体是细胞内的一个细胞器，它呈棒状或椭圆形，有两层膜结构。
线粒体的外膜平滑，内膜呈褶状，褶状内膜称为线粒体内膜。
线粒体间质是线粒体内膜和外膜之间的空间，有向内膜延伸的褶口。
线粒体内膜空间有分隔成许多棒状或条状的结构，称为内膜结构。
线粒体负责进行细胞呼吸、氧化磷酸化反应，提供细胞所需的能量。
线粒体参与产生ATP，是细胞的“能量中心”。
二、线粒体的遗传系统线粒体除了细胞核之外，还有自己的遗传系统，称为线粒体遗传系统。
线粒体的遗传物质主要是线粒体DNA（mtDNA）和线粒体RNA（mtRNA）。
线粒体内含有一定数量的线粒体DNA分子，线粒体DNA的形态为环状，构成一个小环状线粒体基因组。
线粒体遗传系统主要负责编码一些蛋白质和RNA，由于线粒体遗传系统的基因组非常小，因此编码的蛋白质和RNA数量也相对较少。
三、线粒体基因组线粒体基因组是线粒体内的遗传物质组成的一种基因组，它是细胞内除了细胞核之外的另一个遗传系统。
线粒体基因组大小相对较小，一般只有数十至数百个基因。
线粒体基因组包括编码一些蛋白质和RNA的基因，这些基因主要与线粒体内的生物氧化反应和ATP合成有关。
线粒体基因组由线粒体DNA（mtDNA）组成，mtDNA是环状双链分子，长度约为16-17kb，不同种类的线粒体基因组在长度和基因组组成上略有差异。
线粒体基因组编码的蛋白质主要包括细胞色素c氧化酶、ATP合成酶、核糖体蛋白等。
此外，线粒体基因组还编码一些tRNA和rRNA，用于线粒体内的蛋白质合成和RNA适配反应。
值得一提的是，线粒体基因组具有高度保守的特点，其在漫长的进化过程中保留了相对稳定的基因组结构和组成。
这种高度保守的基因组结构和组成是线粒体遗传系统在进化过程中保持遗传信息的一种保护机制。
四、线粒体DNA的复制和转录线粒体DNA的复制和转录是线粒体遗传系统的重要过程，它是线粒体内基因表达和蛋白合成的前提。
线粒体相关基因
线粒体相关基因线粒体是细胞中的一个重要器官，有着自己独特的基因组，被称为线粒体基因。
线粒体基因与细胞的能量代谢密切相关，它们编码的蛋白质参与线粒体的结构和功能，从而影响身体的健康状况。
线粒体基因的一个重要特点是其遗传方式。
与细胞核基因不同，线粒体基因是通过母系遗传的。
也就是说，线粒体基因只能由母亲传给子女，而父亲无法将其传递给后代。
这种遗传方式称为线粒体DNA的单亲遗传。
由于这种遗传方式的特殊性，线粒体基因具有较高的遗传稳定性，对研究人类起源和进化具有重要意义。
线粒体基因组的大小和结构也与细胞核基因组有所不同。
线粒体基因组相对较小，仅包含有限的基因。
在人类中，线粒体基因组大约有16,000个碱基对，编码了37个基因。
这些基因主要编码线粒体内膜的蛋白质，包括线粒体呼吸链复合物、线粒体RNA转录因子和线粒体核糖体蛋白等。
这些蛋白质的功能涉及线粒体呼吸、能量产生和细胞凋亡等重要生物过程。
线粒体基因的突变与一些遗传性疾病的发生密切相关。
由于线粒体基因的高度保守性，突变很容易导致线粒体功能异常，进而影响细胞的能量代谢。
临床上已经发现了许多与线粒体基因突变相关的疾病，如线粒体脑肌病、线粒体酸中毒症和线粒体脑心肌病等。
这些疾病的发病机制复杂多样，但大多数都与线粒体能量代谢障碍有关。
近年来，随着基因测序技术的发展，人们对线粒体基因的研究越来越深入。
通过对不同人群的线粒体基因组进行测序和比较分析，科学家们发现了一些与人类进化历史和迁徙相关的线粒体基因变异。
这些研究结果为我们了解人类的起源和迁徙提供了重要线索。
线粒体基因还可以用作犯罪侦查的工具。
由于线粒体基因的高度稳定性，它们在亲缘关系鉴定和个体识别方面具有独特的优势。
通过对线粒体基因组进行测序和分析，可以快速准确地确定亲属关系或者鉴定个体身份，为刑事侦查提供重要的科学依据。
线粒体相关基因是细胞中重要的基因组之一，与细胞的能量代谢密切相关。
线粒体基因的研究不仅对人类起源和进化具有重要意义，还可以为疾病诊断和犯罪侦查提供有力的支持。
线粒体遗传与线粒体疾病
第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成A TP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。
大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。
第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。
1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。
此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。
一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。
线粒体遗传病
高通量筛查技术的应用
高通量筛查技术能够同时检测多个样本，提高了 筛查效率，有助于线粒体遗传病的大规模筛查和 早期诊断。
新型治疗策略探索
基因治疗
基因治疗是线粒体遗传病治疗领域的研究热点，通过向患 者体内导入正常的线粒体基因或修复突变基因，以达到治 疗疾病的目的。
线粒体遗传病
演讲人:
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目录
CONTENCT
• 线粒体遗传病概述 • 线粒体结构与功能 • 线粒体肌病 • 线粒体脑肌病 • 遗传咨询与产前诊断 • 研究进展与未来方向
01
线粒体遗传病概述
定义与发病机制
定义
线粒体遗传病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构 和功能障碍，ATP合成不足所引起的一组遗传性疾病。
病例分享与讨论
病例分享
某患者因肌无力、肌萎缩等症状就诊， 经肌肉活检和基因检测确诊为线粒体肌 病。经过药物治疗、运动疗法和饮食疗 法等综合治疗后，患者的症状得到一定 程度的改善。
VS
病例讨论
针对该病例，医生们就线粒体肌病的诊断 、治疗及预后评估等方面进行了深入讨论 。大家一致认为，对于线粒体肌病等遗传 性疾病，应加强科普宣传，提高公众对这 类疾病的认识和重视程度，以便更好地帮 助患者及其家庭应对疾病带来的挑战。
预后评估
线粒体遗传病的预后因病情严重程度、治疗及时与否等因素而异。一般来说，早 期发现、及时治疗可改善患者的预后。同时，患者的心理状况、家庭支持等也对 预后产生重要影响。
02
线粒体结构与功能
线粒体基本结构
外膜
平滑的膜结构，主要起界限作用，含有孔蛋白可允 许某些分子通过。
线粒体遗传病
第七章 线粒体疾病的遗传
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1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
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2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
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13
三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
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14
能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
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19
突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
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20
第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
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5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
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6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区
线粒体基因与线粒体疾病的研究
线粒体基因与线粒体疾病的研究线粒体是细胞内的能量工厂，能够为身体提供大部分的能量。
而线粒体基因则是编码线粒体蛋白质的基因。
当线粒体基因发生突变时，就可能导致线粒体疾病的发生。
线粒体疾病是一类常见的遗传性疾病，包括了一系列疾病，如线粒体脑肌病、线粒体肝病和线粒体神经病等。
这些疾病的发病机制是由于线粒体功能不足或缺陷导致的。
这些缺陷往往会导致细胞能量代谢障碍和细胞凋亡，最终导致器官和组织的损害。
一些线粒体疾病的发生与婴儿时期的死亡有关。
婴儿期的遗传性线粒体疾病是一种罕见的疾病，患者通常会出现癫痫、肌肉无力、心脏衰竭等症状，从而导致早期死亡。
在全球范围内，婴儿时期的遗传性线粒体疾病是一种致死性疾病。
线粒体基因突变通常是由母亲遗传给子女的。
这是因为只有母亲会传递细胞内的线粒体和线粒体基因。
因此，如果母亲携带线粒体基因缺陷，那么她的子女也可能患有线粒体疾病。
目前，科学家正在进行一系列的研究来研究线粒体基因和线粒体疾病的相关性。
其中，重点研究集中在以下方面：1.研究线粒体基因突变的机制在研究线粒体基因和线粒体疾病的相关性时，科学家首先需要了解线粒体基因突变的机制。
这需要使用一系列的实验室技术和分子生物学方法来研究线粒体基因的结构和功能，以及基因突变会导致哪些细胞和组织的损害。
2.通过基因编辑技术修复线粒体基因在基因编辑技术日益成熟的今天，科学家们正在探索利用基因编辑技术修复线粒体基因的方法来治疗线粒体疾病。
这种方法可以通过将正常的线粒体基因导入到患者的细胞中来实现。
该方法已经在实验室中获得了成功，并且有望成为治疗遗传性线粒体疾病的新方法。
3.使用药物治疗线粒体疾病除了基因编辑技术，治疗线粒体疾病的另一种方法是使用药物。
这些药物旨在改善线粒体功能，从而减轻症状并改善生活质量。
一些研究表明，氯喹和奎尼丁等药物可能有效地治疗线粒体疾病，但这些药物还没有得到广泛应用。
在研究线粒体基因和线粒体疾病的相关性时，科学家们面临着许多挑战。
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第一节 人类线粒体基因组
丙氨酸(Ala)的tRNA反密码子摆动 反密码子 核tRNA 线粒体tRNA GGC UGC UGC
密码子 GCU,GCC GCA,GCG
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA可进行半保留复制,其H链复制的起始 点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个 mtDNA.复制起始于L链的转录启动子,首先以L链 为模板合成一段RNA作为H链复制的引物,在DNA 聚合酶作用下,复制一条互补的H链,取代亲代H链 与L链互补.被置换的亲代H链保持单链状态,这段 发生置换的区域称为置换环或D环,故此种DNA复 制方式称D-环复制.
第二节 线粒体基因的突变
一,点突变 二,大片段重组 三,mtDNA数量减少 四,mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍,其原因有 以下几点: ①mtDNA中基因排列紧凑,任何突变都可能会影 响到其基因组内的某一重要功能区域 ②mtDNA是裸露的分子,不与组蛋白结合 ③mtDNA位于线粒体内膜附近,直接暴露于呼吸 链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由 基中,极易受氧化损伤 ④mtDNA复制频率较高,复制时不对称 ⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力
第三节 线粒体疾病的遗传
一,母系遗传 在精卵结合时,卵母细胞拥有上百万拷贝的 mtDNA,而精子中只有很少的线粒体,受精时几乎 不进入受精卵,因此,受精卵中的线粒体DNA几乎 全都来自于卵子,来源于精子的mtDNA对表型无明 mtDNA 显作用,这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传,而是表现为 母系遗传(maternal inheritance),即母亲将 mtDNA传递给她的儿子和女儿,但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代.
第一节 人类线粒体基因组
与核基因转录比较,mtDNA的转录有以下特点: ①两条链均有编码功能 ②两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转 录,L链按顺时针方向转录,H链按逆时针方向转录 ③mtDNA的基因之间无终止子 ④tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 ⑤mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 ⑥线粒体中的tRNA兼用性较强
二,多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同, 通常有成百上千个,而每个线粒体中有2～10 个mtDNA分子,由于线粒体的大量中性突变, 因此,绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝, 其拷贝数存在器官组织的差异性.
三,异质性 如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致 的,称为同质性(homoplasmy).在克隆和测序 的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类 型的mtDNA,这是由于mtDNA发生突变,导致一个 细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA,称 为异质性(heteroplasmy).野生型mtDNA对突变 型mtDNA有保护和补偿作用,因此,mtDNA突变时 并不立即产生严重后果.
四,阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的 ATP 功能,引起ATP合成障碍,导致疾病发生, 但实际上基因型和表现型的关系并非如此简 单.突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的 异质性水平以及组织器官维持正常功能所需 的最低能量影响,可产生不同的外显率和表 现度.
五,不均等的有丝分裂分离 在连续的细胞分裂过程中,异质性细胞中突变 型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变,向同 质性的方向发展.分裂旺盛的细胞(如血细胞)往 往有排斥突变mtDNA的趋势,经无数次分裂后,细 胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质性细胞.突变 mtDNA具有复制优势,在分裂不旺盛的细胞(如肌 细胞)中逐渐积累,形成只有突变型mtDNA的同质 性细胞.漂变的结果,表型也随之发生改变.
06 线粒体疾病的 遗传
Inheritance of Mitochondrail diseases
第一节 人类线粒体基因组
线粒体内还含有DNA分子,被称为人类 第25号染色体,是细胞核以外含有遗传信息 和表达系统的细胞器,其遗传特点表现为非 孟德尔遗传方式,又称核外遗传.1981年 Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全 部核苷酸序列的测定.
第一节 人类线粒体基因组
线粒体基因组是人类基因组的重要组成部 分,全长16569bp,不与组蛋白结合,呈裸 露闭环双链状,根据其转录产物在CsCl中密 度的不同分为重链和轻链,重链(H链)富 含鸟嘌呤,轻链(L链)富含胞嘧啶.
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA分为编码区与非编码区,编码区 为保守序列,不同种系间75%的核苷酸具同 源性,此区包括37个基因:2个基因编码线粒 体核糖体的rRNA(16S,12S),22个基因 编码线粒体中的tRNA,13个基因编码与线粒 体氧化磷酸化(OXPHOS)有关的蛋白质.
线粒体异质性可分为序列异质性(sequencebased heteroplasmy)和长度异质性 (length-based heteroplasmy),一般表现 为:①同一个体不同组织,同一组织不同细 胞,同一细胞甚至同一线粒体内有不同的 mtDNA拷贝;②同一个体在不同的发育时3个为构成细胞色素c氧化酶(COX)复合体(复合 体Ⅳ)催化活性中心的亚单位(COXⅠ,COXⅡ和 COXⅢ) 2个为ATP合酶复合体(复合体Ⅴ)F0部分的2个亚 基(A6和A8) 7个为NADH-CoQ还原酶复合体(复合体Ⅰ)的亚 基(ND1,ND2,ND3,ND4L,ND4,ND5和 ND6) 1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶 复合体(复合体Ⅲ)中细胞色素b的亚基
第一节 人类线粒体基因组
mtDNA仅编码13种,绝大部分蛋白质亚基和其 他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA (nuclear DNA,nDNA)编码,在细胞质中合成后, 经特定转运方式进入线粒体.此外,mtDNA基因的 表达受nDNA的制约,线粒体氧化磷酸酶化系统的 组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调,二者共同 作用参与机体代谢调节,因此线粒体是一种半自主 细胞器,受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统 共同控制