线粒体遗传与线粒体疾病
线粒体遗传知识点总结
线粒体遗传知识点总结一、线粒体的结构和功能线粒体是细胞内的一个细胞器，它呈棒状或椭圆形，有两层膜结构。
线粒体的外膜平滑，内膜呈褶状，褶状内膜称为线粒体内膜。
线粒体间质是线粒体内膜和外膜之间的空间，有向内膜延伸的褶口。
线粒体内膜空间有分隔成许多棒状或条状的结构，称为内膜结构。
线粒体负责进行细胞呼吸、氧化磷酸化反应，提供细胞所需的能量。
线粒体参与产生ATP，是细胞的“能量中心”。
二、线粒体的遗传系统线粒体除了细胞核之外，还有自己的遗传系统，称为线粒体遗传系统。
线粒体的遗传物质主要是线粒体DNA（mtDNA）和线粒体RNA（mtRNA）。
线粒体内含有一定数量的线粒体DNA分子，线粒体DNA的形态为环状，构成一个小环状线粒体基因组。
线粒体遗传系统主要负责编码一些蛋白质和RNA，由于线粒体遗传系统的基因组非常小，因此编码的蛋白质和RNA数量也相对较少。
三、线粒体基因组线粒体基因组是线粒体内的遗传物质组成的一种基因组，它是细胞内除了细胞核之外的另一个遗传系统。
线粒体基因组大小相对较小，一般只有数十至数百个基因。
线粒体基因组包括编码一些蛋白质和RNA的基因，这些基因主要与线粒体内的生物氧化反应和ATP合成有关。
线粒体基因组由线粒体DNA（mtDNA）组成，mtDNA是环状双链分子，长度约为16-17kb，不同种类的线粒体基因组在长度和基因组组成上略有差异。
线粒体基因组编码的蛋白质主要包括细胞色素c氧化酶、ATP合成酶、核糖体蛋白等。
此外，线粒体基因组还编码一些tRNA和rRNA，用于线粒体内的蛋白质合成和RNA适配反应。
值得一提的是，线粒体基因组具有高度保守的特点，其在漫长的进化过程中保留了相对稳定的基因组结构和组成。
这种高度保守的基因组结构和组成是线粒体遗传系统在进化过程中保持遗传信息的一种保护机制。
四、线粒体DNA的复制和转录线粒体DNA的复制和转录是线粒体遗传系统的重要过程，它是线粒体内基因表达和蛋白合成的前提。
线粒体遗传与线粒体疾病
第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成A TP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。
大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。
第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。
1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。
此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。
一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。
线粒体疾病
线粒体疾病：
线粒体疾病 (mitochondrial disease) 是由于线粒体的功 能不正常而导致的一些疾病。线粒体是细胞内产生能量 的细胞器。除了红血细胞外， 它存在于人体内的每一个 细胞中。线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量-三 磷酸核苷酸 (ATP)。 线粒体疾病往往是由于线粒体DNA 的突变造成的，从而影响线粒体的功能。广义的线粒体 疾病还包括由细胞核编码的线粒体蛋白的突变而造成的 功能不正常。这些疾病往往是遗传的。
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， 在不同人种背景中占LHON发病的80%--95%以上，在亚洲人 种中LHON患者MTND4*LHON11778A突变率高达90% LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变
Kearns-Sayre Syndrome，KSS
特征性症状：眼外肌麻痹、视网膜变性、心传导阻滞、 脑脊液蛋白含量增高。 患者临床表现可有：虚弱、乳酸酸中度、听力丧失、痴 呆、个头矮小等 发病年龄一般<20岁，大多数病人在确诊几年后死亡。 病因学基础：线粒体DNA 大片段缺失和复制（重复）， 缺失多大于1000bp。 约1/3的Kearns-Sayre病例与线粒体存在4977bp大小的 DNA缺失有关
临床特征：复发性休克，肌病，共济失调，肌阵发性痉挛， 痴呆，反复癫痫发作、偏头痛，和呕吐等。部分患者伴随四肢 疲惫乏力、听力下降和身材矮小等。少数患者伴糖尿病、心肌 病、肾病等。在发病后10至15年死亡。
浅述线粒体基因组与疾病
浅述线粒体基因组与疾病四川大学郑文生物技术专业线粒体是胞质细胞器，现大多数研究认为线粒体是15亿年前由和原始真核细胞共生的好氧细菌进化而来(Wallace 2005)。
线粒体是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。
近年来的研究发现，线粒体在退行性疾病中扮演着关键的角色。
在这篇文章里，我将从线粒体的遗传的角度，来探讨它与相应疾病的关系。
线粒体的遗传方式作为半自主细胞器，线粒体包含其自身特有的蛋白质合成机制和自主复制的线粒体DNA （mtDNA）。
人的mtDNA分子是一个长16,569bp的双链闭环超螺旋DNA，包括H（重）链和L（轻）链。
人类mtDNA结构表明，它编码13个电子传递链上的亚基，22个tRNA和2个rRNA。
这些基因呈紧密排列，基因内没有内含子，但有一个长1～2kntp的非编码区，称为控制区，也叫取代环(D-1oop)，含有转录及复制的调控信号(Graeber et al 1998)（图一A）。
mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白,缺少组蛋白的保护，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，因些mtDNA易于突变，并且突变容易得到保存(Meissner 2007)。
现行解释mtDNA复制机制的模型主要有三种(Bowmaker et al 2003)。
第一种模型认为，其复制起始于O H（重链复制起点）在聚合酶γ (POLG)的作用下沿顺时针方向合成2/3长度的mtDNA，再从O L（轻链复制起点）开始以逆时针方向完成mtDNA的复制（图一B）。
基于这个模型，会形成暂时的单链mtDNA，而单链mtDNA会更容易发生突变。
第二种模型认为，双链从O H开始单向复制（图一C）。
而对复制中间体的双向凝胶电泳实验则暗示可能存在一个新的复制模型，其认为mtDNA的复制是双向的，并起始于一个较长的起始区域上的多个起始点(Bowmaker et al 2003)（图一D）。
mtDNA的结构和复制机制使之较nDNA有更高的突变率，据报道mtDNA的突变率比nDNA高10到20倍。
线粒体的变异及其与疾病的关系
线粒体的变异及其与疾病的关系人类身体内的每个细胞都包含有许多“小机器”，它们被称作线粒体。
线粒体是细胞内的一个功能区域，它是能量的主要产生者。
在线粒体内，脂肪和糖类等能量源荷物被逐步氧化分解，生成一种叫做ATP的高能化合物。
细胞多数动态代谢过程都靠ATP供能来维持，是人体生命过程的重要发动机之一。
在人体内，线粒体广泛分布在心肌、脑组织及骨骼肌等具有高能量消耗的组织，因此，线粒体与人体的生命活动息息相关。
线粒体是独立的小器官，它拥有自己的DNA，与细胞核的DNA不同，线粒体DNA是一个环状分子，大小为细胞核DNA的十分之一。
运输线粒体遗传物质的是一种特殊的哺乳动物细胞器，称谓为胚胎发育中的细胞线粒体，简称“mtDNA”。
线粒体DNA具有自我复制、自我修复、自我转录、自我翻译等功能，是生命力很强、变异率较高的双链短分子。
国内外众多研究表明，线粒体DNA的变异与许多疾病的发病率密切相关。
1. 线粒体DNA突变的种类人线粒体DNA中的突变可分为以下四类：（1）点突变点突变是线粒体DNA变异的一种常见形式，它比较常见的有四种基本类型：硬件突变、软件突变、同义突变和非同义突变。
硬件突变是在编码区产生的位点变异，它能够改变氨基酸序列从而导致蛋白质结构的改变，它是导致线粒体性状发生变化的主要因素。
软件突变是不在编码区的位点变异，这种变异的主要作用是为维持线粒体的结构和功能提供支持，例如可以调节晶体样式或通过提供催化能量保持健康状态。
同义突变是编码区的位点突变，但是不改变氨基酸的序列。
在这样的突变中，有时同义突变甚至可以发挥更为重要的作用，例如在突变基因中传输的情况下可以创造大量变异。
非同义突变是编码区的位点突变，导致氨基酸序列的改变。
这种突变是导致疾病发生的一个重要原因，同时非同义突变可能会导致多个变异基因中发生酶缺失导致的变异受影响。
（2）插入缺失插入缺失是指线粒体DNA中的一个或多个核苷酸被插入或删除的情况。
线粒体遗传病
复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。 异质性变化的过程。 复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程
五. mtDNA的阈值效应 mtDNA的阈值效应
能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA 的 能引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的 最少数量称阈值 阈值。 最少数量称阈值。 不同的组织器官对能量的依赖程度不同， 不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨 骼肌、心脏、胰腺、肾脏、 骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性 依次降低。 依次降低。 ATP产生越少 病症涉及的器官越多， ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严 产生越少， 最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、 重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、 心脏、胰腺、肾脏和肝脏。 心脏、胰腺、肾脏和肝脏。
三、线粒体DNA的复制 线粒体DNA的复制
复制方式为半保留 复制， 复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成 DNA聚合酶完成。 聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。 链复制起始点(O 链复制起始点(O 相隔2/3个mtDNA。
D环复制（取代环复制）： 环复制（取代环复制） 环复制
三、mtDNA数量减少 mtDNA数量减少
此类型少见
四、mtDNA突变的修复 mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 mtDNA突变率比nDNA高ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0~20倍原因： 突变率比nDNA高10~20倍原因 倍原因： ①基因排列紧凑 ②未结合组蛋白 ③暴露于羟自由基 中 ④复制频率高且不对称 ⑤缺乏有效的损伤修复能力
修复机制：切除修复、转移修复 修复机制：切除修复、
第三节 线粒体疾病的遗传
一. mtDNA具有半自主性 mtDNA具有半自主性 mtDNA能独立复制 转录和翻译， mtDNA 能独立复制 、 转录和翻译 ， 但其功能又受 能独立复制、 DNA的影响 核DNA的影响 二. mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA 的 UGA 编 码 色 氨 酸 ， 而 非 终 止 信 号 。 其 tRNA的通用性较强 22个tRNA可识别 个密码子 tRNA的通用性较强 ， 22个 tRNA可识别 48个密码子 。 的通用性较强， 可识别48个密码子。 三. mtDNA为母系遗传 mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA 传递给她所有的子女 母亲将她的 mtDNA传递给她所有的子女 ， 她的女 传递给她所有的子女， 儿们又将其mtDNA传给下一代 儿们又将其mtDNA传给下一代
线粒体遗传系统与线粒体疾病概述
的确切关 系至今仍有很 多不 明确 的地方 。以下列举一
些 常见 的线 粒 体 疾 病 。
２ ． ２ ． １ Ｌ ｅ ｂ ｅ ｒ 氏遗传性 视神 经病 变Biblioteka Ｌ ｅ ｂ ｅ ｒ氏遗 传性
体 中发挥功能的蛋 白质有 近 ９ ０ ０种 。据 推测 ， 线 粒体
的 生命 活 动需 要 的蛋 白质 多 达 １ ０ ０ ０～ ２ ０ ０ ０种 ， 人 类 线
视 神 经病 变 （ Ｌ ｅ ｂ ｅ ｒ Ｓ ｈ ｅ ｒ ｅ ｄ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ ｏ ｐ ｔ ｉ ｃ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ ， Ｌ Ｈ Ｏ Ｎ ） 是第一个被鉴定 出 与 ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ 点 突 变 有 关 的 母 系 遗 传
感， 如心脏 、 骨骼肌 、 大脑等器官 ， 较低 的突变负荷便 能
够 引 起 临 床症 状 。
生突变 的 ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ与 全体 ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ的 比值 ） 常 常会 大不 相 同。体细胞 每经历 一次有 丝分裂 ， ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ又 会随着 线粒体一 起 被 随机 分 配 到 子代 细 胞 中 ， 因此 组 织 中 ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ的突变 负 荷会 随组织 细胞 分 裂而 变化 。也就 是说 ， 同一患者 的疾 病表型也能 随时间推移 而表现 出
线粒体是一种半 自主细胞 器 ， 具有 自身 的遗传物
质线粒体 Ｄ Ｎ Ａ（ ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ ） 和蛋 白质合成 系统 ， 它既受 到 自身 Ｄ Ｎ Ａ调 控 ， 也受核 Ｄ Ｎ Ａ的调控 。细胞 中 ｍ ｔ Ｄ Ｎ Ａ
来源于 卵子 ， 遗传 方式严 格遵循母 系遗传 。受 精时 当 精子 与卵子融合 ， 卵子能通过 泛素水解 酶降解精子线
线粒体DNA的遗传特性与疾病关联
线粒体DNA的遗传特性与疾病关联线粒体是细胞内的一种细胞器，负责生产细胞所需的能量。
它具有独立的DNA（线粒体DNA），且遗传特性与细胞核DNA有所不同。
线粒体DNA的遗传特性是单倍体遗传模式，即只有母方提供的线粒体会传递给下一代，并且不发生基因重组和基因杂交。
由于线粒体DNA的遗传方式，导致了线粒体疾病在遗传方面的特殊性。
线粒体疾病是指由线粒体遗传物质发生变异或缺失所致的疾病，主要表现为机体细胞能量代谢异常，影响人体各系统器官的功能，导致多系统受损，病程长、复发率高且大多数疾病目前无有效治疗方案。
由于线粒体DNA遗传模式的特殊性，线粒体疾病的遗传方式也具有其特殊性。
母源性遗传的线粒体疾病具有明显的家族性背景，母亲患病时，其子女均有遗传风险，但发病率和表现形式因个体差异而各异。
线粒体疾病呈现出高度的异质性，除了典型的线粒体病毒综合征，还有许多和线粒体DNA的遗传异常有关的常见人群疾病，如脑、眼、心、肝、肌肉等多个器官的疾病。
在临床实践中，线粒体疾病和多系统代谢异常有关，可以影响中枢神经系统和外周神经、心脑血管、视网膜、外分泌和内分泌系统等多个系统器官功能，其表现形式也颇为多样化，有的是急性发作、有的是慢性进展、有的是家族性的继发病变，有的表现为离奇的多系统受损症状等等。
而且，线粒体疾病往往不受年龄、性别等影响，可能从出生时即可发病。
除了母源性遗传特殊性和高度的异质性，线粒体DNA的遗传特性还具有其它方面的特殊性。
一是表观遗传。
线粒体DNA序列上的基因突变可能会影响到线粒体功能，还可能会影响到染色体、基因和蛋白质的表达水平，从而导致酶的活性发生变化，影响线粒体内某些酶的活性，从而影响线粒体功能。
二是质量控制不同。
线粒体DNA的修复机制不如细胞核DNA严密，可能产生多种功能异常的线粒体，影响细胞能量代谢，进而导致多种多样的疾病。
三是组成特殊性。
和其他细胞质膜内蛋白、RNA和脂类的膜相比，线粒体DNA的组成更为特殊，因为线粒体DNA伴随着线粒体膜系统的极端复杂性。
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第十三章线粒体疾病广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。
除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。
目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。
通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。
第一节疾病过程中的线粒体变化线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。
例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。
如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。
在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。
第二节线粒体疾病的分类根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。
从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。
一、生化分类根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。
表13-1 线粒体疾病的生化分类二、遗传分类根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。
表13-2 线粒体疾病的遗传分类缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变mtDNA缺陷点突变母性遗传多系统、异质性特异单酶病变广泛性酶病变缺失散发PEO，KSS，Pearson广泛性酶病变nDNA和mtDNA联合缺陷多发性mtDNA缺AD/AR PEO 广泛性酶病变失mtDNA缺失AR 肌病、肝病组织特异多酶病变注：PEO：进行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌病；Pearson：骨髓/胰腺综合征第三节 mtDNA突变引起的疾病线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征，如果病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；如果病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。
线粒体疾病通常累计多个系统，表现型有高度差异。
mtDNA与nDNA有不同的遗传特性，因此mtDNA突变所引起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。
由于线粒体基因组和生化的复杂性，使线粒体疾病发病机制非常复杂，表现型很不一致。
不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同一突变也可引起不同表型，并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。
如A8344G、T8356C均可导致MERRF；又如低比例的T8993G （ATPase6基因）点突变导致NARP，比例>90%时导致Leigh病；高比例的A3243G突变造成MELAS，低比例时可导致母系遗传的糖尿病和耳聋（表13-3）。
目前已发现越来越多的疾病与线粒体功能障碍有关，如2型糖尿病、肿瘤、帕金森病、心肌病及衰老等。
表13-3一些mtDNA突变相关的疾病突变相关基因表型nt-3243 tRNA Leu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聋nt-3256 tRNA Leu(UUR)PEOnt-3271 tRNA Leu(UUR)MELASnt-3303 tRNA Leu(UUR)心肌病nt-3260 tRNA Leu(UUR)心肌病/肌病nt-4269 tRNA Ile心肌病nt-5730 tRNA Asn肌病(PEO)nt-8344 tRNA Lys MERRFnt-8356 tRNA Lys MERRF/MELASnt-15990 tRNA Pro肌病nt-8993 A6 NARP/LEIGHnt-11778 ND4 LHONnt-4160 ND1 LHONnt-3460 ND1 LHONnt-7444 COX1 LHONnt-14484 ND6 LHONnt-15257 Cyt6 LHON一、Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道，因主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。
患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。
临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。
诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。
1988年，Wal1ace等发现LHON患者OXPHOS复合物Ｉ（NADH脱氢酶）的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由Ｇ置换为Ａ（G11778A，称Wal1ace突变），使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，视神经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。
近年来，已相继报道有更多mtDNA点突变与LHON相关，均可引起基因产物的氨基酸替换，其中除G11778A外，G14459A （ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）等4个位点对LHON也有重要作用。
这5个位点的突变虽然均导致LHON，但临床严重程度有较大差异，以G14459A引起的症状最为严重，T14484C和G15257A引起的症状较轻。
LHON家系中mtDNA可有多个点突变，并且可观察到2个以上突变的协同致病作用，遗传学研究表明，LHON患者mtDNA的多发突变之间存在某种联系，这些突变可分原发性突变和继发性突变，mtDNA某一“原发”突变或nDNA遗传缺陷可导致“继发”突变。
单一的原发性突变即可引起LHON（称原发性LHON），临床严重程度随突变位点不同而异；继发性突变往往以某型突变为主，伴发其他类型突变（二次突变或nDNA突变），才能引起LHON（继发性LHON）。
利用LHON患者的特异性mtDNA突变，可进行该病的基因诊断。
例如，mtDNA 第11778位G→A是LHON患者最常见的突变类型，该突变可导致原有的限制性内切酶sfaNⅠ的切点消失，正常人mtDNA经sfaNⅠ酶切后产生915bp、679bp两个片段，而LHON患者mtDNA经酶切后只产生1590bp片段。
二、线粒体脑肌病线粒体脑肌病（mitochondria1 encephalomyopathies，ME）是一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病，以中枢神经和肌肉系统病变为主，特征是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合。
患者各种组织内mtDNA的突变类型、分布各不相同，所以表现出不同的症状，多表现为肌力低下、易疲劳、小脑失调、耳聋、痴呆、代偿性高乳酸血症等。
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（myoclonic epilepsy and ragged red fibers，MERRF）、线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS)，Kearns-Sayre综合征（KSS）、慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）、神经源性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（neurogenic muscle weakness,ataxia,and retinitis pigmentosa，NARP）和Leigh综合征（Leighsysdrom，LS）等几种。
（一）伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）MERRF患者通常10～20岁发病，主要临床表现为阵发性癫痫，伴有进行性神经系统障碍（智力倒退、共济失调、意向性震颤），患者肌纤维紊乱、粗糙，线粒体形态异常并在骨骼肌细胞中积累，用Gomori Trichrome染色显示为红色，称破碎红纤维。
MERRF最常见的突变类型是mtDNA第8344位点（位于tRNA Lys基因处）A→G 的碱基置换，破坏了tRNA Lys中与核糖体连接的TΨC环，结果影响了OXPHOS 复合体Ⅰ和复合体Ⅳ的合成，造成OXPHOS功能下降，导致患者多系统病变。
（二）线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（MELAS）MELAS患者通常10～20岁发病，主要临床表现为阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。
MELAS的分子特征是线粒体tRNA的点突变，约有80%的患者是mtDNA的3243（位于tRNA Leu基因）A→G的碱基置换，该位点是tRNA Leu基因与16SrRNA 基因的交界部位，也是转录终止因子的结合部位，进化上高度保守，突变使tRNA Leu基因结构异常，转录终止因子不能结合，rRNA和mRNA合成的比例发生改变；少数患者为tRNA Leu(UUR)基因3271、3252或3291位碱基的点突变。
肌组织中A3243G突变型mtDNA达40%～50%时，出现CPEO、肌病和耳聋，达90%时，可出现复发性休克、痴呆、癫痫、共济失调等。
（三）Kearns-Sayre综合征（KSS）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）KSS和CPEO是同一疾病的两种不同类型，CPEO患者以眼外肌麻痹为主要症状，伴眼睑下垂、四肢无力，常在青春期或成年发病；KSS除进行性眼肌麻痹外，还具有色素视网膜炎、心脏传导功能障碍、听力丧失、共济失调、痴呆等症状，常在婴儿、儿童或青春期发病。
KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为0.5～8kb，最常见的类型是5.0kb的“普遍缺失”。