作用于胆碱受体药物
6-作用于胆碱受体的药物解析
禁忌症：机械性肠梗阻、尿路阻塞和 支气管哮喘
25
其他常用易逆性胆碱酯酶抑制药比 较
药物
毒扁豆 碱
（ physostigm ine）
药理作用及特点
①抗胆碱酯酶作用，可缩小 瞳孔、降低眼内压 ②中枢神经系统作用：小剂 量兴奋，大剂量抑制 作用较强且持久
临床应用
滴眼治疗青光眼 阿尔茨海默病
瞳孔括约 肌,M受体 ——受胆碱能N支配 兴奋时环状肌收缩→瞳孔缩小 瞳孔开大 肌,α受体 ——受Adr能N支配 兴奋时辐射肌收缩→瞳孔扩大
10
2．降低眼内压
睫状肌上皮 细胞分泌 后房 房水 瞳孔 前房 前房角间隙 巩膜静脉窦 血循环
虹膜血管内 液体渗出
1）房水的 生成和循环 途径
11
【降低眼压的原理】
38
【分类】
1、M受体阻断药---阿托品
2、N1受体阻断药--ຫໍສະໝຸດ 美加明3、N2受体阻断药---琥珀胆碱
39
颠 茄
曼陀罗
40
（一）阿托品类生物碱
包括：阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱 来源: 阿托品：颠茄、曼陀罗、莨菪
东莨菪碱：洋金花、莨菪、东莨菪 山莨菪碱：唐古特莨菪
41
构效关系 由托品环与托品酸缩合而成 1、与中枢作用有关的基团，托品环上 有否氧桥
16
【不良反应】
滴眼时压迫眼内眦
眼科局部用药无明显不良反应，但滴眼浓度过
高，使睫状肌痉挛引起眼痛等症状
剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋
的症状
可用阿托品对抗
17
胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较
毒蕈碱样作用 毒蕈碱受体 激动剂 对胆碱酯酶 敏感性 泌尿平 滑肌 ++ ++ +++ +++ +++ +++ 眼 （局部） + + ++ ++ ++ ++ 阿托品拮 烟碱样 抗作用 作用
麻醉药理学 作用于胆碱受体的药物(8.6)--作用于胆碱受体的药物习题
第八章 作用于胆碱受体的药物 （一） 单项选择题1、胆碱能神经不包括A 副交感神经的节前、节后纤维B 交感神经的节前纤维C 大部分交感神经的节后纤维D 运动神经E 支配肾上腺髓质的内脏大神经分支2、毛果芸香碱(匹鲁卡品)A 激动M、N受体，为完全拟胆碱药B 滴眼后引起扩瞳C 降低眼内压D 引起调节麻痹E 不能透过血一脑脊液屏障3、阿托品对眼的作用A 缩瞳、增高眼内压、调节麻痹B 缩瞳、降低眼内压、调节麻痹C 扩瞳、降低眼内压、调节麻痹 ，D 扩瞳、增高眼内压、调节麻痹E 扩瞳、增高眼内压、调节痉挛4、阿托品常用于哪种心律失常A 迷走神经过度兴奋引起的室性心动过缓B 心动过速C 室性心律失常D 频发早搏E 器质性房室传导阻滞5、阿托品用作麻醉前用药的目的是A 增加腺体分泌B 减少腺体分泌C 增强心血管的迷走神经反射D 增强胃肠道张力E 促进胃肠蠕动，减少术后恶心、呕吐6、阿托品没有哪种不良反应A 口干B 视力模糊C 出汗D 皮肤潮红E 体温升高7、阿托品不宜用于A 扩瞳检查眼底B 验光C 虹膜睫状体炎D 青光眼E 心动过缓8、阿托品引起的中枢抗胆碱能综合征宜用何药治疗A 新斯的明B 毒扁豆碱C 东莨菪碱D 山莨菪碱E 咖啡因9、与阿托品相比，东莨菪碱的特点有A 对中枢神经系统的抑制作用较强B 对中枢神经系统的抑制作用较弱C 扩瞳、调节麻痹的作用较弱D 抑制腺体分泌的作用较弱E 对心血管的作用较强10、与阿托品相比，山莨菪碱的特点有A 口服吸收好，多口服给药B 外周抗胆碱作用强，中枢作用强C 外周抗胆碱作用弱，中枢作用强D 外周抗胆碱作用弱，中枢作用弱E 外周抗胆碱作用强，中枢作用弱11、神经节阻滞药用于治疗高血压的特点A 降压温和、持久B 不良反应少C 常用于中度高血压D 常用于轻度高血压E 仅用于高血压脑病、高血压危象等（二）多选题1、有关长托宁的描述正确的是A 新型的抗胆碱药B 不能通过血-脑脊液屏障C 具有中枢抗胆碱作用D 具有外周抗胆碱作用E 常引起心动过速（三）判断题1、盐酸戊乙奎醚又名长托宁，是我国学者研制的一类新型的抗胆碱药，既能阻滞M 胆碱受体又能阻滞N胆碱受体。
药理学
烟叶中除含烟碱外，尚有吡啶(Vyrldine)、糠醛(Furfural)、丙烯醛(Acrolein)、焦油、酚类、烯类等化合物。
吸烟过程中，上述毒性物质可刺激粘膜而导致咽喉炎、慢性气管炎；并能引起癌变，吸烟者的肺癌发生率较
不吸烟者高ll倍，口唇、舌、食管等部位的癌变发生率也较高；还可诱发或加重冠心病、血栓闭塞性脉管
复合物水解速度较慢，有的甚至难以水解。胆碱酯酶的活性部位与药物结合后就不能再水
解乙酰胆碱，使胆碱能神经元突触间隙中的乙酰胆碱浓度升高，从而表现出M样、N样及中
枢作用。
抗胆碱酯酶药根据它们与胆碱酯酶结合后，水解速度的快慢分为易逆性(短暂性)抗胆
碱酯酶药和难逆性(持久性)抗胆碱酯酶药(如有机磷酸酯类)两类。
胆碱的醑键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。③后者迅速水解出乙酸，使胆碱酯酶重新游离而恢复活性
(图6—3)。神经末梢释放的乙酰胆碱作用于胆碱受体引起效应后，立即被胆碱酯酶灭活(一分子乙酰胆碱
完全水解仅需30微秒)。
乙酰胆碱
：麓<衄CH>衄：气0，
——．-、=，——。泌年』圹
啉 组氨酸 丝氨酸
1．青光眼患者因房水回流障碍，使眼内压过高而产生头痛、视力减退等症状，严重时
可失明。本药滴眼后，眼内压迅速下降，故可缓解或消除症状。
对前房角狭窄的闭角型(急性或慢性充血性)青光眼的疗效较好；对前房角不狭窄，主要是滤帘及巩膜
静脉窦变性或硬化的开角型(慢性单纯性)青光眼也有一定疗效，可能由于睫状肌、虹膜收缩后，巩膜静脉
松弛，晶状体则因自身具有的弹性而变凸，屈光度加大，使远距离的物体成象于视网膜前，故
看远物模糊不清，只能看近物，此作用称调节痉挛(图6—2)。
作用于乙酰胆碱受体药物全真练习
作用于乙酰胆碱受体药物Ⅰ本章考试大纲续表Ⅱ考试大纲精解一、胆碱受体激动药1.乙酰胆碱（ACh）：表现为全部的M、N受体兴奋的作用。
2.毛果芸香碱（匹鲁卡品）：M受体激动药。
【药理作用】①眼：缩瞳、降低眼内压及调节痉挛。
②腺体：激动腺体的M受体，使分泌增加，以汗腺和唾液腺最为明显。
③平滑肌：除眼内平滑肌，还可兴奋肠道、支气管、子宫、膀胱和胆道平滑肌。
【临床应用】①青光眼：开角型和闭角型均有效。
②缩瞳：与阿托品交替使用防止虹膜睫状体炎症时的组织粘连。
3.烟碱：N胆碱受体激动药。
二、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药（一）易逆性胆碱酯酶抑制剂1.新斯的明：①兴奋骨骼肌作用强，主要用于重症肌无力症；②兴奋平滑肌作用强，尤其是胃肠和膀胱平滑肌，用于术后腹气胀和尿潴留；③引起心率减慢，传导减慢，用于阵发性室上性心动过速；④治疗筒箭毒碱中毒。
不良反应主要为过量可引起“胆碱能危象”。
禁用于支气管哮喘和机械性肠梗阻、心绞痛和尿路梗阻等。
2.毒扁豆碱（依色林）：易通过血脑屏障，毒性大；主要用于青光眼，作用比毛果芸香碱强而持久。
（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类【中毒机制】与胆碱酯酶结合，生成磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解ACh能力，ACh在体内增多，产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。
【急性中毒症状】①M样作用症状；②N样症状；③中枢神经系统症状：轻度中毒以M 样症状为主；中度中毒同时出现M、N样症状；严重中毒除M、N样症状，还有中枢神经系统症状。
【中毒解救】阿托品对抗M受体过度兴奋所产生的症状；不能对抗骨骼肌震颤症状，也不能恢复胆碱酯酶活性。
解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用。
（三）胆碱酯酶复活剂——碘解磷定（PAM-Ⅰ）溶解度低，含碘，刺激性大，必须静脉注射。
可恢复胆碱酯酶活性；直接与体内游离的有机磷酸酯结合，生成无毒的磷酰化解磷定排出体外；对体内已积聚的ACh所产生M的样表现无对抗作用；可迅速解除骨骼肌震颤症状。
07作用于胆碱能受体的药物
3. 解痉药构效关系
M受体拮抗剂的基本结构下：
(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性 较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，N上均带 有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药 物受体复合物起重要作用。N上取代基通常为甲基、 乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。
(Ⅱ)中间碳链长度n一般在2～4个碳原子之间，以 n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。
氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）
用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作 用强于阿托品，临床用作镇静药，用于全身麻醉前 给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。
性质： （1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 （2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生 成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧 环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪 醇）。
N1胆碱受体拮抗剂
N2胆碱受体拮抗剂
拟胆碱药的作用：
拟胆碱药主要用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气 胀、尿潴留、重症肌无力、早老性痴呆症等。
抗胆碱药的作用：
（1）M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药 （2）N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。
（3）N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。
7.1 拟胆碱药
拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯 酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药） 7.1.1 胆碱受体激动剂
1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理
(1)乙酰胆碱酯酶的作用机理——水解乙酰胆碱
乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱
水解
(2) 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理
临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱 酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分 相似。
第十四章 作用于胆碱能神经系统的药物
加兰他敏 Galantamine 乙酰胆碱酯酶抑制和乙酰胆 碱M1受体激动双重作用 AchE的竞争性、可逆性抑制 剂，易透过血脑屏障，故中 枢作用较强，选择性抑制中 枢的AchE
石杉碱甲 Huperzine A 选择性、生物利用度和改善记 忆的作用高于他克林和多奈哌 齐，而且作用时间长
2.不可逆性胆碱酯酶抑制剂
东莨菪碱 Scopolamine
O N CH3
HO
O O
OH
O O
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
硫酸阿托品
CH3
Atropine Sulphate
N
OH O O
. H2SO4 . H2O
2
托品（莨菪醇）
托品酸（莨菪酸） 稳定性（碱性易水解） 酯
托品Tropine的立体化学
对心血管系统的选择性较强，对 胃肠道平滑肌作用较弱，也可收
缩支气管平滑肌。
用于血管性痉挛及房性心动过速，
提高了药物对M受体选择性，同时 还增加了对胆碱酯酶降解的稳定性。 支气管哮喘、甲状腺功能亢进症 作用较持久，性质稳定，可以口服。
禁用于房室结性和室性心动过速、
的患者，禁止静脉注射。
O H3C
O N N CH3
有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的催化中心反应 生成磷酰化AchE，从而阻断酶对乙酰胆碱的催化水
解，属不可逆酶抑制剂(Irreversible Inhibitor)
OH Cl Cl Cl p O OCH3 OCH3 Cl Cl O p O OCH3 OCH3
美曲膦酯 Metrifonate 敌百虫
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
抗胆碱药分类
• 按作用部位和选择性阻断受体亚型的不同，
作用于胆碱能系统的药物
用于胆碱能系统的药物
32/71
毒扁豆碱结构改造
对毒扁豆碱进行结构改造发觉：
三环结构并不是必需，能够用芳香胺代替；
引入季铵离子能够增强其与胆碱酯酶结合，同时可降低
中枢作用。
毒扁豆碱酯基水解后，则失去抑酶活性，出此甲氨基
甲酸酯部分是抑酶活性所必需。
因为N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N，
N-二甲基氨基甲酸能，则稳定性增加，不易水解。
用于胆碱能系统的药物
35/71
新型胆碱酯酶抑制剂
开发新型胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆 药研究热点，近年来，相继有许多新型抗胆碱酯 酶药被开发出来，仍属于可逆性胆碱酯酶抑制剂， 用于治疗和减轻阿尔茨诲默病一些症状
用于胆碱能系统的药物
36/71
他克林
为氨基丫啶类化合物，其抑制胆碱能酶强度比毒 扁豆碱弱，但对AD症状有惊人改进，1993年被美 国FDA同意，成为第一个用于治疗AD症药品。
毛果云香碱
毛果云香碱(匹鲁卡品)
为天然产物，其结构与乙
酰胆碱及其结构改造
物相差甚远，含有M受体
激动作用。毛果云香碱临
床用其硝酸盐制成滴眼液，
用于治疗原发性青光眼。
用于胆碱能系统的药物
24/71
3、选择性M1受体激动剂
M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统，
M受体有不一样亚型，其中M1受体主要分布于大 脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂——假如所生成 酰化乙酰胆碱酶能够水解生成原来有活性胆碱酯 酶，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
用于胆碱能系统的药物
31/71
2．可逆胆碱能酶抑制剂
毒扁豆碱是西非洲出产毒扁豆命中提取一个 生物碱，是最早用于临床可逆性胆碱酯酶抑制剂， 其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在临床上使 用多年，用于青光眼治疗。仍因为天然资源有限， 不易合成，水溶液很不稳定，而且毒性较大，现 已少用。人们进行其合成代用具研究。
3 作用于胆碱受体的药物
第一节 胆碱受体激动药
定义：胆碱受体激动药=拟胆碱药
是一类选择性地与胆碱受体结合，激动胆碱受 体，产生与Ach相似的药物。
2、分类：按其作用方式不同可分为 （1）直接作用于胆碱受体药
①M、N 胆碱受体激动药:如Ach
②M 胆碱受体激动药 :如毛果芸香碱 ③N 胆碱受体激动药:如烟碱 （2）抗胆碱酯酶药 ：如新斯的明、毒扁豆碱
二、 N胆碱受体阻断药
N1胆碱受体阻断药 (神经节阻滞药)
N胆碱受体阻断药
N2胆碱受体阻断药 (骨骼肌松弛药)
神经节阻滞药 (ganglionic blocking drugs)
美卡拉明(美加明，mecamylamine) 樟磺咪芬(trimetaphan camsilate) 本类药物能选择性阻断神经的N1受体， 阻滞Ach与N1受体的结合，从而阻滞了 神经节的冲动传递作用。
阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，
可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高 后的代偿性散热反应。
6.中枢作用
较大剂量（ 1~2mg ）可兴奋延脑呼吸中枢
和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸 抑制的解救。
中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，
如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥 等。
晶状体
悬韧带
毛果芸香碱和阿托品的差别:
1. 毛缩瞳晶变厚，调节痉挛近 视眼, 降眼压
2. 阿扩瞳晶变薄，调节麻痹远 视眼, 升眼压
3. 平滑肌
阿托品对多种平滑肌产生松弛作用，尤其是 过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。
(1)
胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑肌痉挛，降低蠕 动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。
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传出神经按递质分类
1. 全部交感神经和副交感神经 节前纤维
胆碱能神经 Cholinergic nerve
2. 全部副交感神经节后纤维 3. 运动神经
4. 极少数交感神经节后纤维
（sweat glands）
去甲肾上腺素能神经 Noradrenergic nerve
大部分交感神经节后纤维
传出神经按递质分类
五种亚型：
M1 胃壁细胞、神经节及中枢神经细胞 M2 心脏等 M3 外分泌腺、平滑肌、血管内皮等 M4 CNS（？） M5 CNS M受体属G蛋白偶联型受体
ACh与M1或M3受体结合
G蛋白(Gq/11) 激活
磷脂酰肌 醇酯分解
磷脂酶C(PLC)激活 三磷酸肌醇(IP3)
内质网贮存的Ca2+释放
NM (nicotinic muscle) (N2) 位于神经肌肉接头骨骼肌细胞膜
NN (nicotinic neuronal) (N1) 位于神经节细胞膜、中枢神经系统
N胆碱受体： 属配体门控离子通道型受体 5个亚基：2α、β、γ、δ α亚基有Ach的结合位点。 Ach+α亚基 →离子通道开放 → Na+、
Ca2+、K+离子流动。 Na+、Ca2+ 进入细胞，肌肉收缩。
axon ending of presynapic cell
胆碱受体
N胆碱受体
synaptic vesicle
synaptic cleft
postsynapic
cell
receptor for neurotransmitter
neurotransmitter molecule in synaptic cleft
Somatic Motor
Autonomic Nervous System
Sympathetic
Parasympathetic
骨骼肌 Skeletal
Muscle
心血管、平滑肌 器官等
心脏、平滑肌器 官、腺体等
节前交感神经
起源
T1-L3 Spinal Cord
节后交感神经: 起源
交感链 腹腔内神经节
胞浆内Ca2+浓度升高
平滑肌收缩、腺体分泌增加
M1，M3 胆碱受体的信号转导机制。
传出神经系统受体 胆碱受体 M胆碱受体
M1/M3 Stimulate Phospholipase C
Gp
(DAG)
ACh与心脏M2受体结合
G蛋白(Gi/Go)激活
抑制腺苷酸 环化酶(AC)
钾通道激活
抑制L-型钙通道
neostigmine physostigmine
传出神经系统药物分类 抗胆碱药
抗胆碱药
M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱及 其合成代用品
N1胆碱受体阻断药（神经节阻滞药） N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）
第二节 拟胆碱药
一、乙酰胆碱
特点： 为神经递质，可人工合成。 化学性质不稳定，作用广泛， 选择性低， 迅速被胆碱酯酶破坏 无临床价值，为药理实验工具药
receptor for the neurotransmitter on postsynapic cell
ions that affect membrane excitability
B. 毒蕈碱型胆碱受体
（Muscarinic Receptors，M受体）
存在于节后胆碱能神经支配的效应器细 胞膜上 。
内容提要
概 述 拟胆碱药 M胆碱受体阻断药 N1胆碱受体阻断药
第一节 概 述
传出神经系统的解剖学分类
自主神经
Autonomic nerve
传出神经
交感神经
Sympathetic nerve
副交感神经
Parasympathetic nerve
运动神经
Somatic motor nerve
突触前膜也有M、N受体，
M－受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） N－受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）
二、作用于胆碱受体的药物 分类
传出神经系统药物分类 拟胆碱药
拟胆碱药
1) 胆碱受体激动药 M、N胆碱受体激动药（完全拟胆碱药）
Ach 氨甲酰胆碱 M 胆碱受体激动药 （M型拟胆碱药 ）
pilocarpine 2) 胆碱酯酶抑制药
1)合成：
ChAc
胆碱 + AcCOA
ACh
2）贮存 ：囊泡；部分游离形式在胞浆 3）释放： 量子释放：每个囊泡释放的ACh的量
为一个量子。
一次神经冲动以胞裂外排的形式可引 起200300个量子释放。
4) 消除
由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解:
cA收缩减弱、 房室结传导减慢
心脏起搏电流减弱， 自律性下降
M2 胆碱受体的激动效应
传出神经系统受体 胆碱受体 M2胆碱受体
M2 Receptor Regulation of K+/Ca2+ Channels
•enhancement of potassium conductance through Gp resulting in hyperpolarization prevent Ca 2+ influx
交感神经节前纤维
NN
ACh
副交感神经节前纤维
运动神经 交感神经节前纤维
节后纤维
β, a NE 受体
ACh
NN 节后纤维
ACh
ACh M-R
肾上
ACh 腺髓 Adr
NN 质
ACh NM
β, a 受体
一、胆碱能神经的递质及其受体
递质：乙酰胆碱
（acetilcholine，ACh）
ACh的合成、贮存、释放和消除
节前副交感神经
起源 Brainstem S2-S4 Spinal Cord
节后副交感神经: 起源
脑神经节 效应器神经节
Sympathetic nervous system has a long postganglionic connection
Parasympathetic nervous system has a short postganglionic connection
AchE
Ach
胆碱+乙酸
一分子的AchE水解6×105 个ACh分子
/min。
胆碱受体 （Cholinergic Receptors）能与
ACh结合的受体
A.烟碱型胆碱受体 Nicotinic Receptors，N受体
存在于神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、 神经肌肉接头骨骼肌细胞膜等部位
两种亚型：