中枢神经系统药物第五节镇痛药
第四章 镇痛药及镇咳祛痰药
3
4
17-甲基-3-羟基-4，5α –环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6 α-醇盐酸盐
三水合物
命名
α
β
β β α
β 1)以吗啡喃-6α-醇作为母体编号； β α β α 2)与母核碳架相连的基团，若在环平 α α 面的前面称β-构型，用实线（或粗线） 透视式 相连，若在环的后面，称为α-构型， 用虚线相连。（或环平面的上侧称为 β键，用实线表示。环平面的下侧称 α 为α键，用虚线表示。） β
HO O
N
OH
临床用途（吗啡）
作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用； 用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；
缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；还有呕吐、 便秘等副作用。
吗啡的结构改造-半合成镇痛药
对吗啡结构中的3、6位羟基，7、8位双键， 和17位N-甲基进行结构改造，试图得到无成瘾性、 无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物。
结构与命名
1
CH3
N
5 6
3
HCl
4
O
O
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
结构特点
相当于吗啡 A、D环类似物
N D
N
A HO O OH
O O
吗啡
哌替啶
合成路线（盐酸哌替丁）
O NH2 30 C
.
HO HO
S O C l2 , C 6 H 6 N 6 3 ~6 7 C
.
Cl Cl N . HCl
O O
四点结合的受体模型
OH HO O O
R1 HO
HO
O O X H N R
N
A 亲
B 负 C
HO
中枢神经系统药物—镇痛药(药理学课件)
三、哌替啶的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
2. 平滑肌 ❖ 中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力,减少推进性蠕动,因持续时间短不易引起便 秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。 ❖ 可引起胆道括约肌痉挛,但比吗啡弱。 ❖ 大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效 ❖ 不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用,故不延长产程。
2.耐受性、成瘾性
连续应用吗啡可出现明显的耐受性(3-5天)最终成瘾,一旦停药则出现戒断症状。 戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧
失等。 甚至造成社会危害。 停药6-10h出现戒断症状,36-48h最严重,5天大部分症状消失。
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
2、心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难,可在强心苷、氨茶碱及吸氧
的同时,静注吗啡。 机制：
❖ 扩张血管,降低外周阻力,减轻心脏负荷; ❖ 镇静作用,消除恐惧不安,减轻心脏负荷; ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性,缓解呼吸困难。 * 伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用,支气管哮喘者禁 用。
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
3、止泻： 用于各型腹泻以减轻症状。 ❖ * 常用阿片酊、复方樟脑酊; ❖ * 对细菌性痢疾,应合用抗生素。
4、麻醉前给药、复合麻醉用药 ❖ 常用缓解疼痛和焦虑情绪 ❖ 大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年 来已被芬太尼及其衍生物取代。
二、吗啡的药理作用、临床应用、 主要不良反应和注意事项
(5)其他中枢作用 抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH, LH,FSH等的浓度 促进垂体后叶释放抗利尿激素。 抑制脊髓多突触传导,但兴奋单突触传导,因而脊髓反射,肌张力可增强。
镇痛药
本品溶于稀硫酸，加入碘酸钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，
拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍；是研究阿片受体功能的重要的工具药物，也是吗啡中毒解救剂。
5．近年来，发现了许多高效的镇痛药物，均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因（thebaine）
为原料经半合成而来，其中埃托啡（etorphine，4-7）最为突出。为更具刚性结构的六环化合物。
在动物实验中，镇痛效力为吗啡的1000至10000倍。在人体实验中为吗啡的200倍。
有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。
一、结构类型
(一)吗啡类生物碱
阿片(opium)，为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药。
阿片中至少含有25种以上的生物碱（如罂粟碱、可待因、蒂巴因等），
镇痛作用10倍于吗啡。对吗啡的拮抗作用与喷他佐新相似。本品对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，
依赖性和滥用倾向较低，为第二代混合型激动拮抗剂。
4．苯吗喃类
烯丙吗啡是第一个发现的具有镇痛性而没有成瘾性的药物，可以拮抗吗啡的几乎所有的生理作用，
但保留有较弱的镇痛作用，从这一发现受到启示，在具有拮抗吗啡作用的镇痛药中可能找到镇痛与成瘾分离
1．哌啶类
1939年在寻找类似阿托品(atropine，4-10)的解痉药的过程中，
发现了哌替啶(pethidine，4-11)，不但有解痉作用，而且有镇痛作用，结构也较吗啡简单，
这一发现对吗啡合成代用品的研究起了很大的促进作用。哌替啶的镇痛作用1/5于吗啡，
中枢神经镇痛药
*
2、四点结合的受体模型
A
B
C
D
埃托啡 PEO
A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
1
2
3
4
5
6
*三点结合的受体图象受体 Nhomakorabea坦的结构
2）氧化反应
含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应
氧化产物
A
双吗啡（伪吗啡）
氧化吗啡
B
3）脱水及分子重排
酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡
对呕吐中枢有显著兴奋作用
01
临床上用作催吐剂
丁丙诺啡
二氢埃托啡
4）C6 、C14之间引入桥基作用增强 埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强； 丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用 二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；
总结：
激动剂：有镇痛作用，有成瘾性； 镇痛药
吗啡、海洛因、埃托啡； 拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒 纳洛酮、二甲啡； 双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂） ：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡；
三点结合的受体图象
*
Models of the Opiod Receptor
－
a. 阴离子受点
b. 适合芳环的平坦区
c. 凹槽
①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
第二章 中枢-镇痛药
SAR of Morphine and its derivatives
R2 can be replaced by various alkyl.
R2
As consequence a agonist may
turn to a antagonist.
N
The double bond is reduced, the
俗称：度冷丁,Dolantin, meperidine
② 体内代谢
Oral administration（口服）
◦ 50% of the drug escapes first-pass metabolism to enter circulation
药物经胃肠道给药，在尚未吸 收进入血循环之前，在肠粘膜 和肝脏被代谢，而使进入血循 环的原形药量减少的现象，称
2、吗啡的结构 structure
N
HO
O
OH
1）chemical name
17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇
(5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy17-methylmorphinan-3,6-diol
NH 吗啡喃
2）结构特点
缓解分娩疼痛（Lessening the severing of labor pains in obstetric）.
Hale Waihona Puke 3）哌替啶结构修饰得到的同类药物
① 哌啶环N上以较大的基团取代， 镇痛作用增强
匹米诺定
阿尼利定
② 哌啶环4-位的哌啶甲酸乙酯修饰 成其异构体哌啶醇丙酸酯，同时 在哌啶环3-位引入甲基，镇痛作 用增强。神经毒性，已停用。
HO
药物化学第二讲(中枢神经系统药物)
1
吩噻嗪类
噻吨类
丁酰苯类
二苯氮卓类
2
3
4
5
取代苯甲酰胺类
一、吩噻嗪类
1. 发现和发展
盐酸氯丙嗪（治疗精神分裂和躁狂症）
异丙嗪（非那根）
一、吩噻嗪类
氯丙嗪的合成路线
一、吩噻嗪类
*
侧链去N-甲基 侧链的氧化
苯核羟化
硫原子氧化
体内代谢过程
一、吩噻嗪类
吩噻嗪类药物的构效关系
phenobarbital
amobarbital
cyclobarbital
secobarbital
pentobarbital
hexobarbital
thiopental sodium
长时效
中时效
超短时效
短时效
二、巴比妥类药物
理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡
R 药 名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)
GABA
前药的作用
五、脂肪羧酸类
丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺
第三节 抗精神失常药
作用机制
病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。
本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 。
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核
作用机制： 当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。
中枢神经系统及传入神经系统药(五)镇痛药
中枢神经系统及传入神经系统药(五)镇痛药(总分：22.50，做题时间：90分钟)一、A1型题(总题数：11，分数：11.00)1.关于金刚烷胺治疗帕金森病作用的错误描述是：∙A．抑制DA再摄取∙B．直接激动DA受体∙C．较弱的抗胆碱作用∙D．促使纹状体中残存的完整DA能神经元释放DA∙E．有很强的抗胆碱作用（分数：1.00）A.B.C.D.E. √解析：2.下列哪一个药物能缓解氯丙嗪引起的急性肌张力障碍：∙A．苯海索∙B．溴隐亭∙C．金刚烷胺∙D．卡比多巴∙E．左旋多巴（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：3.有关苯海索的叙述，下列叙述错误的是：∙A．对震颤麻痹的疗效弱∙B．外周抗胆碱作用弱∙C．对氯丙嗪引起的帕金森综合征无效∙D．对僵直及运动迟缓疗效差∙E．有口干副作用（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：4.溴隐亭能治疗帕金森病是由于：∙A．激活DA受体∙B．激活GABA受体∙C．中枢抗胆碱作用∙D．提高脑内DA浓度∙E．使DA减少（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：5.左旋多巴治疗肝昏迷的原理是：∙A．激动纹状体D2受体∙B．破坏鲜胺，患者苏醒∙C．改善肝功能∙D．生成NA，对抗鲜胺作用∙E．以上均不是（分数：1.00）A.B.C.D. √E.解析：6.治疗震颤麻痹最佳联合用药是：∙A．左旋多巴+卡比多巴∙B．左旋多巴+卡比多巴+维生素B6∙C．左旋多巴+维生素B6∙D．卡比多巴+维生素B6∙E．以上均不是（分数：1.00）A.B. √C.D.E.解析：7.左旋多巴治疗帕金森病的机制是：∙A．阻断黑质中胆碱受体∙B．降低黑质中乙酰胆碱的含量∙C．提高纹状体中5-羟色胺含量∙D．提高黑质纹状体中乙酰胆碱的含量∙E．左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体内多巴胺的不足（分数：1.00）A.B.C.D.E. √解析：8.帕金森病引起肌强直、震颤等症状的原因是：∙A．纹状体内多巴胺含量下降∙B．黑质内多巴胺能神经变性∙C．黑质-纹状体多巴胺神经功能减弱∙D．黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能占优势∙E．以上均是（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：9.黑质-纹状体的兴奋递质是：∙A．乙酰胆碱(Ach)∙B．γ-氨基丁酸(GABA)∙C．多巴胺(DA)∙D．前列腺素(PG)∙E．5-羟色胺(5-HT)（分数：1.00）A. √B.C.D.E.解析：10.下列有关卡比多巴的描述中，错误的是：∙A．是L-芳香氨基酸脱羟酶抑制剂∙B．不易通过血脑脊液屏障∙C．单独应用基本无药理作用∙D．与左旋多巴合用可增加疗效∙E．可抑制中枢多巴脱羟酶的活性（分数：1.00）A.B.C.D.E. √解析：11.左旋多巴治疗帕金森病初期最常见的不良反应是：∙A．躁狂，妄想，幻觉等∙B．"开-关"现象∙C．胃肠道反应∙D．不自主异常运动∙E．精神障碍（分数：1.00）A.B.C. √D.E.解析：二、B1型题(总题数：0，分数：0.00)三、A．促进DA神经元释放DA，抑制DA摄取B．激动DA受体C．在脑内转变为DA，补充纹状体中DA不足D．阻断中枢胆碱受体E．兴奋中枢胆碱受体(总题数：4，分数：2.00)12.金刚烷胺的作用是：（分数：0.50）A. √B.C.D.E.解析：13.左旋多巴的作用是：（分数：0.50）A.B.C. √D.E.解析：14.溴隐亭的作用是：（分数：0.50）A.B. √C.D.E.解析：15.苯海索的作用是：（分数：0.50）A.B.C.D. √E.解析：四、A．产生作用慢，持久，缓解肌僵直效果好B．单独使用无抗震颤麻痹作用C．产生作用快，持续时间短D．中枢抗胆碱作用明显，缓解震颤好E．有增加多巴脱羧酶活性作用(总题数：5，分数：2.50)16.苯海索：（分数：0.50）A.B.C.D. √E.解析：17.左旋多巴：（分数：0.50）A. √B.C.D.E.解析：18.金刚烷胺：（分数：0.50）A.B.C. √D.E.解析：19.维生素B6：（分数：0.50）A.B.C.D.E. √解析：20.卡比多巴：（分数：0.50）A.B. √C.D.E.解析：五、X型题(总题数：7，分数：7.00)21.抗帕金森病药包括以下哪几类：（分数：1.00）A.多巴胺受体阻断药B.拟多巴胺类药√C.胆碱受体激动药D.胆碱受体阻断药√E.肾上腺受体激动药解析：22.下列有关左旋多巴不良反应的叙述，正确的是：（分数：1.00）A.长期用药可引起不自主异常运动√B.维生素B6可减轻其不良反应C.卡比多巴可增强其不良反应D.在外周转变为多巴胺是造成其不良反应主要原因√E.治疗初期，患者可出现轻度直立性低血压√解析：23.不宜与左旋多巴合用的药物是：（分数：1.00）A.维生素B6 √B.氟哌啶醇√C.卡比多巴D.利血平√E.苯乙肼√解析：24.降低左旋多巴生物利用度的因素有：（分数：1.00）A.同服抗胆碱药，延缓胃排空时间√B.胃液酸度低C.高蛋白饮食√D.胃液酸度高√E.同服钙、铁等制剂解析：25.下列有关苯海索的叙述中，哪些是正确的：（分数：1.00）A.对抗精神病药引起的帕金森综合征无效B.对帕金森病的疗效不如左旋多巴√C.对改善肌肉僵直及动作迟缓疗效好，而对肌肉震颤疗效差D.外周抗胆碱作用是阿托品1/10～1/2 √E.有口干、散瞳、尿潴留、便秘等不良反应√解析：26.抗胆碱药用于帕金森病，正确的是：（分数：1.00）A.轻症患者√B.与左旋多巴合用√C.对左旋多巴不能耐受或禁用者√D.氯丙嗪引起的迟发性运动障碍，或迟发性多动症E.氯丙嗪引起急性肌张力障碍者√解析：27.左旋多巴治疗帕金森病的作用特点：（分数：1.00）A.对轻症及年轻患者疗效较好√B.对肌肉僵直及运动困难疗效好√C.对肌肉震颤症状疗效较好D.起效较慢√E.对氯丙嗪引起的帕金森综合征有效解析：。
第3篇5中枢性镇痛药物(改)
5.镇痛药物的分类
阿片生物碱：吗啡、可待因
天然镇痛药
延胡索酸：罗通定
三大类 人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼、镇痛新
其它有镇痛作用的药物：曲马朵、强痛定
阿片受体激动药
阿片生物碱类：吗啡、可待因 人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼 其它镇痛药：曲马朵、布桂嗪
1.来源——Opium
罂粟花 烈焰燃烧 的美丽背后 是罪恶 是贫穷 是死亡
第五部分
镇 痛 药
概
1.何为镇痛药？
述
作用于中枢神经系统，选择性缓解或消除 痛觉的药物，称为镇痛药（analgesics）。 2.疼痛 疼痛是机体受到伤害后发出的一种保护反应， 是一种令人不快的感觉和情绪上的主观感受，伴 有实质上的或潜在的组织损伤。
疼痛分类
急性痛：锐痛、刺痛；尖锐、清晰；即发即止
阿片受体拮抗剂
纳洛酮（naloxone） 本身无明显的药理效应及毒性； 能迅速诱发成瘾者的戒断症状； 对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，消除 呼吸抑制； 用于吗啡类镇痛药急性中毒时的解救，解救呼 吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷者迅速复 苏。 纳曲酮（naltrexone） 作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高， 作用维持时间较长。
括约肌张力↓
药理作用
哌替啶（100mg）
临床应用
不良反应
激动 阿片 受体 （μ）
与吗啡相似（弱、短） 镇痛作用弱（吗啡1/10） 无镇咳作用 无缩瞳作用 镇痛（更常用） 心源性哮喘 麻醉前给药 人工冬眠（氯丙 嗪+哌替啶+异丙 嗪） 成瘾性小 副作用小 无致便秘作用 不延长产程
无止泻作用
可待因
脱 甲 基 吗啡
10 0.1 0.3
4-5 4-6 1-1.5
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
57
合成
蒂巴因为原料，经氧化、氢化及酰化； 后经去N-甲基和去O-甲基制得；进而N烯丙基化后成盐，即得本品
O
HO . HCl
O H N O
O
O H N OH
58
作用
阿片受体纯拮抗剂
– 拮抗作用的强度依次为
µ > κ > δ受体
用作为麻醉药过量的 解毒剂 Morphine受体研究的重要工具药物
HO . HCl O H N O OH
呈蓝紫色
– D, 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
显紫色，继变蓝色，最后变为棕色
N
HO
O
OH
35
吸收与代谢
口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低
– 故常皮下和肌肉注射
60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸 结合
N
HO
O
OH
36
代谢
1%脱甲基 为去甲基吗啡
– 去甲基吗啡活性低、毒性大
H
H
17
来源
罂粟科（papaveraccae）罂粟
– 未成熟果的浆汁
阿片中至少含有25种生物碱
– Morphine含量最高，是主要镇痛成分
虞美人
18
19
阿片成分
吗啡 • 可待因 • 蒂巴因 • 罂粟碱 • 那可丁 10 % 0.5 % 0.2 % 1.0 % 6.0 %
CH 3O O
N
HO
O
OH
N
HO
O
OH
32
鉴别反应
a, 铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine， 本身还原为亚铁氰化钾 再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝 色
– 可待因无此反应
N
N
HO
O
OH
O
O
OH
33
鉴别反应
B, 中性三氯化铁试液
– 呈蓝色
N
HO
O
OH
34
鉴别反应
– C, 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
O
O N
OH ,HCl
O O N
. HCl
66
理化性质
常温下在空气中稳定 容易吸潮，应密闭保存
– 制成的片剂吸潮后易变黄
O O
4
. HCl N
67
理化性质
酸碱性 水溶液的pH 4.5~5.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱
59
体内代谢
N-去烷基，还原 形成葡萄糖醛酸结合物
HO O H N O OH 还原 HO O HO OH H N O OH N 脱烷基化 HO O H N H
葡萄糖醛酸结合物
60
同类阿片受体拮抗剂
将Naloxaone氮上 烯丙基以 其它基团取代 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换
纳曲酮
HO O H N O OH
H 2N N OH
纳洛腙
HO O H N
纳美芬
HO O H N CH 2 OH
61
62
盐酸哌替啶
Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）
O N O
. HCl
63
结构和命名
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
有哌啶类的空间结构
O O
– 烃基突出于平面的前
方。
40
三点结合的受体图象
平坦的结构 平坦的芳环 碱性中心，碱性中心 和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶 的空间结构。而烃基 突出于平面的前方
阴离子ห้องสมุดไป่ตู้位
方向合适的空穴， 与哌啶环相适应
41
To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do. 42 D. K. de Jongh, 1964
+
HO HO H N HO - H+ HO N HO H N
30
阿朴吗啡的性质
具 邻苯二酚结构 易被氧化
– 可被稀硝酸氧化为邻二醌
HO HO N 阿朴吗啡
HNO3
呈红色
O O N H
红色
31
吗啡的鉴别反应
a, b, c, d, e, f, 铁氰化钾+三氯化铁作用 中性三氯化铁试液 甲醛硫酸试液 钼酸铵硫酸溶液 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 亚硝酸反应
拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出β-内啡肽（ β endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20 多种
50
结构分析
脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
HO O HO H N
OH
S H
HO O N H N O H NH 2
O O
4
. HCl N
64
结构特点
相当于Morphine A、D环类似物
D
N
N
A
O
O OH
HO
O
65
合成
O
NH 2
30.C
HO HO
N
SOCl2, C 6H 6 63~67.C
Cl Cl N
. HCl
N
NaNH 2 / ref .
N N
H 2O, H 2SO4 150~156.C
O
OH N
OH, H 2SO4 105~108.C
N *9 14 * * 13 O *
HO
*
OH
15
几何异构
乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
乙胺链
N *9 H * 13 O *
顺式 反式
HO
* H
H OH
16
环的并合
B/C环呈顺式 C/D环呈反式 C/E环呈顺式
D B A HO E O * * N *
H
十氢萘
H
* C * OH
N
CH 3O
O
OH
55
作用
体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活 性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作 为中枢麻醉性镇咳药 临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性
56
盐酸纳洛酮
Naloxone Hydrochloride
HO . HCl O H N O OH
N OH
HO
O
O
N
OH
O
O H N O
20
发展--Timeline
证明绝对构型 提取分离得 Morphine 确定分子式 阐明 化学结构
1804
1847
N
1900
N H
1927
1952
1968
全合成成功
OH
C18H22NO3
HO
O
OH
HO
O
H
21
工艺过程
生石灰 水 碱化分层 精制
阿片
加热
滤液
提取液
碱液
盐析
粗品
精品
δ κ σ
镇 痛
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平 -
呼 吸 抑 制
++ ++ + -
瞳 孔
胃 肠 运 动
减少 减少 -
平 滑 肌 痉 挛
++ ++ -
镇 静
++ ++ + 致幻
欣 快
++ ++
缩小 缩小 散大
45
46
内源性镇痛物质
镇痛药 阿片受体 内源性 镇痛物质
孤儿受体
47
脑啡肽
1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡 肽（Enkephalins）
吗啡 盐酸哌替啶
N
O N O
. HCl
HO
O
OH
10
11
吗啡 Morphine
N
HO
O
OH
Morpheus n. [希神]摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物
12
结构和命名
17-甲基-4, 5α-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡 喃 -3, 6α-二醇盐酸盐 三水合物
17 16 N 10 9 11 8 15 14 12 7 13 4 O 5 6 OH
20%为游离型主要经肾脏排出
NH
HO
O
OH
37
作用
镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛
– 麻醉前给药
N
HO
O
OH
38
镇痛药的构象
N
吗 啡
HO O OH
喷 他 佐 辛
N
HO
哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
39
Morphine类似物的结构特征