药物化学7- 镇痛药
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药物化学第七章阿片样镇痛药
RO
O
R
R'
CH3 C 2H 5 H COCH3
H H CH3 COCH3
OR'
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
RO
O
R
R'
H
H
H
OH
CH3 H CH3 OH
O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
P-240
NR
HO
O
OH
R
-C H2CH 2C 6H 5 -C H 2C H =C H 2
N-2-苯 乙 基 吗 啡 烯丙吗啡
顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的 “T”形。
P-236
理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，
在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下
极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此
反应。
N CH3
H3C N
HO
O
OH
N CH3
P-242
第二节、其他的μ激动剂（合成镇痛药）
（一）吗啡喃类
N CH3
H
HH N H3C
R
R
H
N -甲 基 吗 啡 喃
OH 左 啡 诺
OH 左啡诺的构象
C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同， B／C环顺式，与吗啡构象相似。其酒 石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。
P-243
H
H
N H3C
哌替啶 芬太尼 阿芬太尼
6.0 0.011 0.044
相对 强度
1
550
LD50(mg/kg)
29.0 3.1
137
药物化学镇痛药物
6、限量检查:
原料中产生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 储存中产生: 伪吗啡 N-氧化吗啡
N
N
HOOC O COOH
O
O
OH O
O
O
可待因
蒂巴因
OH O
罌粟酸
体内代谢
口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生 物利用度低，常皮下注射。
肝脏代谢: N
20 % 游离体排出 NH
1%
HO
O
OH
60% ~ 70%
邻醌化合物 （红色）
阿扑吗啡（Apomorphine)
N
HO OH
多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床 上用作催吐剂。
5、颜色鉴别反应
Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反 应: ①与中性FeCl3试液反应→蓝色 ②与甲醛硫酸试液反应→蓝紫色 (Marquis反应) ③与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→绿色 (Frohde反应)
配制注射剂应注意:最适pH 抗氧剂
3~5,
充入N2
,
加
N
N 伪吗啡
吗啡
N
O
O
HO
OH HO
O
OH
HO
O
OH
O
+
N
HO
O
N-氧化吗啡
OH
4、脱水重排：
Morphine 在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡 (Apomorphine):
N N
HCl / H3PO4
HO
O
OH
HO OH
阿扑吗啡
N H O
OO
盐酸吗啡 (Morphine Hydrochloride)
1
药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
Mefenamic Acid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
Flufenamic Acid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
1.羟布宗的代谢
一、3,5-吡唑烷二酮类
1.羟布宗的合成
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（NAcetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。
三、吡唑酮类
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性
阿司匹林的代谢
阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
药物化学习题三 第四章解热镇痛药和镇痛药)
26.化学名为 2-（4-异丁基苯基）丙酸的药物名称为
A.芬布芬
B.布洛芬
C.萘普生
D.酮洛芬
E.萘丁美酮
答：B
27.双氯芬酸钠的化学名为 A.2-[（2，3-二氯苯基）氨基]-苯甲酸钠 B.2-[（2，4-二氯苯基）氨基]-苯甲酸钠 C.2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯甲酸钠 D.2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠 E.2-[（2，4-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠 答：D
A.双氯芬酸钠
B.对乙酰氨基酚
D.酮洛芬
E.萘普生
答：B
C.布洛芬
22.下列药物中，哪个药物结构中不含有羧基却具有酸性
A.吲哚美辛
B.美洛昔康
C.布洛芬
D.阿司匹林
E.舒林酸
答：B
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23.药典中采用下列那种方法检查阿司匹林中的水杨酸杂质 A.与乙醇在浓硫酸存在下生成具有香味的化合物 B.检查是否有酸味 C.与铁盐溶液呈色 D.检查水溶液的酸性 E.检查碳酸钠中的不溶物 答：C
答：B
30.化学名为 2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸的药物的临床主要用
途是
A.抗精神病药物
B.抗痛风药物
C.非甾体抗炎药
D.分离麻醉剂
E.麻醉性的镇痛药物
答：C
B 型选择题
[1-3] A.6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 B.4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐 C.1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 D.N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐 E.1-正丁酰基-4-肉桂基哌嗪盐酸盐 1.盐酸哌替啶 2.盐酸纳洛酮 3.盐酸美沙酮 答：CBA
执业西药师考试药物化学辅导：镇痛药(2)
三、合成镇痛药对吗啡的结构进行改造发展了合成镇痛药。
合成镇痛药按化学结构类型可分为：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等 .（一）吗啡喃类吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类，吗啡化学结构中去掉4，5-醚键，3和17位为氢，7、8位双键氢化，称为吗啡喃，无镇痛活性。
17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐的左旋体称为酒石酸左啡诺（Levorphanol Tartrate）镇痛作用为Morphine的4倍，为μ受体激动剂。
17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡烷（Butorphanol Tartrate），为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，这种混合的激动-拮抗剂（Mixied Agonist-Antagonists）用作镇痛药一般成瘾性小。
（二）苯吗喃类苯吗喃类也称苯并吗啡烷类。
此类药中用于临床的喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新，为混合的激动-拮抗剂，它是κ受体激动剂、μ受体弱拮抗剂，镇痛作用弱于吗啡（1/6），成瘾性小。
非那佐辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的10倍。
赛克洛斯（Cyclocine）又名氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛。
（三）哌啶类哌啶类合成镇痛药又可分为4-苯基哌啶类（例如哌替啶）和4-苯胺基哌啶类（例如芬太尼）。
1. 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。
又名度冷丁（Dolantin）；盐酸唛啶（Meperidine Hydrochloride）。
化学结构可看作吗啡A、D环类似物，虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致水解。
哌替啶为μ激动剂，镇痛作用弱于吗啡（1/10），维持时间短。
2. 枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）化学名：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐。
药物化学-镇痛药
9.能与硝酸银试液作用生成浅黄色沉淀的药 物是：
A.盐酸吗啡 C.磷酸可待因 B.盐酸哌替啶 D.枸橼酸芬太尼
答案： C 10.盐酸哌替啶又名：
A.杜冷丁 B.冬眠灵 C.安定 D.大仑丁钠
答案： A
11.具有下面化学结构的药物是：
A.吗啡 B.可待因 C.依他尼酸 D.氢氯噻嗪 答案： B
填空题
特征结构:哌啶杂环，苯环，叔胺结构和酯键
[理化性质]
1.白色有结晶性粉末; 易溶于水或乙醇. 2.分子中虽具有酯键,但受苯基的空间位阻影响,水解的倾向很小, 故可制注射液供临床使用. 3.盐酸派替啶 + 甲醛硫酸试液 橙红色 4.盐酸派替啶 + Na2CO3 试液 析出油状物派替啶 5.盐酸派替啶的乙醇溶液 + 苦味酸的乙醇溶液 析出黄色沉淀 （含有叔胺结构）
[药理作用]
其镇痛作用约是吗啡的1/10，但起效快,成瘾性低,故临床上 已取代吗啡.
甲醛-硫酸 试剂显色反应 • 苯巴比妥 两液层界面产生玫瑰红色环 • 盐酸吗啡 紫堇色 • 盐酸派替啶 橙红色 • 磷酸可待因 红紫色
1.盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，所 发生的化学反应是： A.氧化反应 B.加成反应 C.聚合反应 D.水解反应 答案： A 2.吗啡易被氧化，其氧化产物是： A.双吗啡 B.双吗啡和N-氧化吗啡 C.阿扑吗啡 D.N-氧化吗啡 答案： B
3／2
H 2O
H 3C
O
O
OH
以吗啡为原料经甲基化制备而成。
磷酸可待因有几个苯环？醇羟基？酚羟基？叔胺？
CH3 N
D B A E C H 3P O 4
3／2
H 2O
H 3C
O
O
药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药_图文
96
六 、
97
98
非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临
六 、
97
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非甾体抗炎药
吡罗昔康(piroxicam) 炎痛昔康
结构与命名
43 2
1 4H-1，4-噻嗪 2H-1，2-噻嗪
2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物
代表药物
64
非甾体抗炎药
结构和命名
1
2
1
23
2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸
2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoic acid
65
非甾体抗炎药
理化性质
1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧 光； 2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色， 随即变为棕绿色。
66
27
对乙酰氨基酚 （1893）
临床上用于发热、头痛、风湿痛 、神经痛及痛经等，其毒性低于 phenacetin。在paracetamol上市50 年后，才发现它是phenacetin和 acetanilide的体内代谢产物。它的 解热镇痛作用与aspirin相当，但 无抗炎作用。
代表药物
解热镇痛药
salicylic acid和胆碱成 盐后，加速salicylic acid的吸收，口服后血 药浓度在痛药
阿司匹林铝
aspirin的盐类衍生物 ，在胃内不分解，因 此对胃无刺激。
赖氨匹林
对胃刺激小，水溶 性好，可制成注射 剂，起效快。
14
解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药的代表药物
8
解热镇痛药
解热镇痛药
9
解热镇痛药
1875年Buss（巴斯）
首次将水杨酸钠作为解热
镇痛和抗风湿药物用于临
中国药科大学2009,2010年《药物化学》试题以及答案
中国药科大学2010年药学理科基地《药物化学》A 试题以及答案一、写出下列药物的化学结构（10分）1. 地西泮2. 卡马西平3. 盐酸氟西汀4. 盐酸哌替啶5. 沙丁胺醇6. 卡托普利7. 克拉维酸8. 环磷酰胺9. 醋酸地塞米松 10. 阿昔洛韦二、根据药物的化学结构判断下列药物的作用（10分）例：答：解热镇痛1. 2.3. 4.5. 6.7. 8.OH OO CH 3O NS CH 3S N CH 3NN OClFN CH 3CH 3OHNClNH 2OFH NN HOOOH 3C OHN CH 3F FF HCl*HClH 2SO 4 H2OCH 329. . 10.11. 12.13. 14.15. 16.17. 18.19. 20.21 22. .3H 332Cl5H 2OH 2N ClF 3CNHOHCH 3CH 3CH 3.N CH 3ClCH 3NOOOH OH HCl 1 H 2O12N CH32HClOOOHClNNCH 3MeO MeOOSNH N H CH 3N CH 3CH 3NO2CH 3H N O CH 3N CH 3N CH 3H 3C CH 3ON H CH 3CH 3OH 3COOHNHNSCH 3CH 3OOMe MeO3O 33·H Cl23． 24.25. 26.27. 28.29． 30．31． 32．33． 34ON CH 3S N HO O NH 2H 3CNN N H OOO CH 2CH 3HNS ON H OCH 3COOH2OOH NOH 3CNO OOH H NO OH 3C N NO O OHNOOHNNN CH 3CH 3CH33H 2H3H 3OOHO H 3C CH 3H 3CCH 3N OCH 3N N OOF OO33O N O CH 3Cl FN NCH 3FFFS H 2NO O35. 36.37.38. 38.39. 40三、填空（20分）1．奥沙西泮是-----------的代谢产物。
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构严格相关，仅左旋吗啡有活性
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
白三烯（LTA4-LTE4） 血管通透性增加
环氧合酶的抑制
COX-1 被激活后, 发 挥保护胃黏膜的作用, 所 以 一 旦 COX-1 亚 型 活性受到抑制时, 胃黏 膜会受到损害。
COX-2 在致炎因子的诱导 下激活, 其产物导致炎症介 质释放, 诱发疼痛和炎症, 抑制这一亚型的活性, 使组 织的炎症明显减轻。
环氧合酶抑制剂
1
3,5-吡唑烷二酮
非
选
2
芳基烷酸类
择
性
(1)
芳基乙酸类
(2)
芳基丙酸类
抑
制
3
剂
邻基苯甲酸类
4
1，2-苯并噻嗪类
COX-2选择性抑制剂：塞来昔布等
3,5-吡唑烷二酮
镇静催眠药 抗癫痫药
退行性疾病 治疗药
中枢神经 系统药物
抗精神病药
镇痛药 抗抑郁药
第七章 镇痛药
Analgesics
疾病概述
疼痛：多种疾病的常见症状之一。可分为
锐痛和钝痛。
病理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害
性刺激在脑内的对应，一种保护性警觉；剧 烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
15
出汗 头痛
腹泻 震颤
抑郁
戒断综合症状
衰弱 肌痉挛 寒战
渴求药物
3、6位结构修饰
吗啡衍生物 可待因 乙基吗啡 海洛因
R -CH3 -C2H5 -COCH3
吗啡
R’
镇痛作用及特点
-H
镇痛作用约为吗啡1/10，主要 用于镇咳
-H -COCH3
镇痛作用约为吗啡1/10，主要 用于镇咳
镇痛作用强于吗啡，但较吗啡 更易成瘾，属禁用毒品
3
疼痛药概述
镇痛药是指能够解除或缓解疼痛感觉的药物。
治疗疼痛的分类：
阿片类镇痛药，主要作用于中枢神经系统，能选 择性减轻痛觉而不影响其他感觉。大部分为麻醉 性（或成瘾性）镇痛药，对手术和癌症引起的剧 烈锐痛效果明显。
非阿片类镇痛药，如非甾体抗炎药，主要作用于 外周神经系统。主要用于局部镇痛，如头痛、牙 痛、风湿疼痛或通风等。
17
6、7、8位结构修饰
吗啡衍生物 氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮
R H H -CH3
吗啡
R’
镇痛作用及特点
H
镇痛作用约为吗啡8~10倍，可用 于临床，但副作用也增大
-OH
镇痛作用强于吗啡，可用于临床， 但副作用也增大
H 用作镇痛药，镇痛作用弱于吗啡
18
17位结构修饰
将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代 镇痛活性最强为苯乙基去甲吗啡，镇痛作用是吗啡14倍 烯丙吗啡几乎无成瘾性。但有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用
6
一、吗啡及其衍生物
罂粟花朵 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物
鸦片制取
• 吗啡 • 可待因 • 蒂巴因 • 罂粟碱 • 那可丁
O N
O O O
鸦片成分
10 % 0.5 % 0.2 % 1.0 % 6.0 %
O
O
N
O O
O
O
O
HO
CH3O
O O O
N
O
OH
N
O
OH
H N
10
吗啡的发现
提取分离 得吗啡
羟布宗
保泰松
γ-酮基保泰松
三者都具有治疗风湿性关节炎的作用
保泰松有较强的消炎镇痛作用，长期服用造成肝损伤，引起再生障碍性贫血
芳基乙酸类
吲哚美辛发现
5-羟色胺（5-HT）为炎症的化学致痛物质 – 5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关 – 发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高
色氨酸
5-羟色胺
芳基乙酸类
痛风治疗药
（1）抑制黄嘌呤氧化酶
抑制尿酸生成
别嘌醇
用于痛风、痛风性肾病
促进尿酸排泄 （2）抑制近端肾小管对尿酸的重吸收
丙磺舒
这类药物适用于血尿酸增高，肾功能尚好的患者 服用该类药物的患者尿中尿酸浓度增加，易引起尿酸盐晶体在尿路
的沉积，引发肾绞痛和肾功能损害，因此服药期间要多饮水
急性痛风治疗药物 （3）控制症状，首选药为秋水仙碱和非甾体抗炎药
于临床。
苯乙基去甲吗啡
烯丙吗啡
19
6、17位结构修饰
羟吗啡酮
纳洛酮
纳曲酮
小剂量能迅速逆转吗啡 类作用，临床上用作吗 啡类药物中毒的解救药。
20
二、合成镇痛药
1、吗啡烃类及苯并吗喃类 2、哌啶类 3、氨基酮类
21
吗啡烃及苯并吗喃类
吗啡烃：吗啡分子去除呋喃环后的衍生物，结构与吗啡立 体结构相同。
药物名称
N [O]
HO
O
OH
吗啡
N
HO
O
OH HO 伪吗啡
N
O
N
+
O
OH
HO
O
OH
N-氧化吗啡
14
吗啡的性质
吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著， 生物利用度低，常皮下注射使用。 μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和 镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 成瘾性和呼吸抑制毒性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。
确定分子式 C17H19NO3
1804
1847
阐明 证明绝对 化学结构 构型
1900
1927
1952 1968
全合成成功
吗啡的结构特征
BE C
AD
B
AE
D C
BD
A
C
由5个环稠合而成的刚性结构，B/C环呈顺式，C/D环 呈顺式，C/E环呈反式
分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R） 天然吗啡具有左旋光性，吗啡的镇痛活性与其立体结
R
N-甲基吗啡喃
–H
左啡诺
-OH
R’ 镇痛作用及特点 -CH3 镇痛作用较弱
–CH3
镇痛作用约为吗啡的4 倍。作用增强是因为其 对μ受体的亲和性增加 和较大的亲脂性。
22
苯并吗喃：去除C环和D环
吗啡烃及苯并吗喃类
喷他佐辛
6,7-苯并吗喃
混合的激动-拮抗活性 镇痛活性为吗啡的1/6 可减轻中度至重度疼痛
28
一、解热镇痛药
分 类
二、非甾体抗炎药
三、痛风治疗药
一、解热镇痛药
解热镇痛药：头痛、牙痛、神经痛和关节等钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏 平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
苯胺类 — 对乙酰氨基酚 水杨酸类 — 阿司匹林
30
苯胺类
乙酰苯胺
非那西丁
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
1886年发现乙酰苯胺，高铁血红症和皮炎等毒性，后被淘汰。 非那西丁有肾脏和膀胱癌等毒性，1983年我国淘汰。 对乙酰氨基酚是非那西丁的代谢产物，毒性小，广泛用于牙痛、偏头痛、痛经和
代表药物
--塞来昔布
选择性COX-2抑制剂
口服吸收快且完全，生物利用度约为 99% 类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用
痛风治疗药
痛风：以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关节及其 周围组织中沉淀。
痛风治疗药物的作用机制：
（1）抑制黄嘌呤氧化酶 （2）促进尿酸排泄 （3）急性痛风期治疗药物
镇痛药的分类
吗啡及其衍生物
来 源
合成镇痛药
5
阿片受体
阿片受体分为：μ、σ、κ和阿片样受体1（ORL1）， 他们之间有60%的同源性。
✓ μ：阵痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主 要原因
✓ σ：成瘾性小，镇痛作用也不明显 ✓ k：镇痛作用介于μ和σ之间，有致焦虑副作用 ✓ ORL1 ：镇痛作用相对不明显，成瘾性小
秋水仙碱
秋水仙碱为治疗急性痛风的特效药 安全窗窄，副作用大，伴有呕吐，腹泻，痉挛性腹痛 不要随意使用，基本与任何药物都禁忌配伍。
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
白三烯（LTA4-LTE4） 血管通透性增加
环氧合酶的抑制
COX-1 被激活后, 发 挥保护胃黏膜的作用, 所 以 一 旦 COX-1 亚 型 活性受到抑制时, 胃黏 膜会受到损害。
COX-2 在致炎因子的诱导 下激活, 其产物导致炎症介 质释放, 诱发疼痛和炎症, 抑制这一亚型的活性, 使组 织的炎症明显减轻。
环氧合酶抑制剂
1
3,5-吡唑烷二酮
非
选
2
芳基烷酸类
择
性
(1)
芳基乙酸类
(2)
芳基丙酸类
抑
制
3
剂
邻基苯甲酸类
4
1，2-苯并噻嗪类
COX-2选择性抑制剂：塞来昔布等
3,5-吡唑烷二酮
镇静催眠药 抗癫痫药
退行性疾病 治疗药
中枢神经 系统药物
抗精神病药
镇痛药 抗抑郁药
第七章 镇痛药
Analgesics
疾病概述
疼痛：多种疾病的常见症状之一。可分为
锐痛和钝痛。
病理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害
性刺激在脑内的对应，一种保护性警觉；剧 烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
15
出汗 头痛
腹泻 震颤
抑郁
戒断综合症状
衰弱 肌痉挛 寒战
渴求药物
3、6位结构修饰
吗啡衍生物 可待因 乙基吗啡 海洛因
R -CH3 -C2H5 -COCH3
吗啡
R’
镇痛作用及特点
-H
镇痛作用约为吗啡1/10，主要 用于镇咳
-H -COCH3
镇痛作用约为吗啡1/10，主要 用于镇咳
镇痛作用强于吗啡，但较吗啡 更易成瘾，属禁用毒品
3
疼痛药概述
镇痛药是指能够解除或缓解疼痛感觉的药物。
治疗疼痛的分类：
阿片类镇痛药，主要作用于中枢神经系统，能选 择性减轻痛觉而不影响其他感觉。大部分为麻醉 性（或成瘾性）镇痛药，对手术和癌症引起的剧 烈锐痛效果明显。
非阿片类镇痛药，如非甾体抗炎药，主要作用于 外周神经系统。主要用于局部镇痛，如头痛、牙 痛、风湿疼痛或通风等。
17
6、7、8位结构修饰
吗啡衍生物 氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮
R H H -CH3
吗啡
R’
镇痛作用及特点
H
镇痛作用约为吗啡8~10倍，可用 于临床，但副作用也增大
-OH
镇痛作用强于吗啡，可用于临床， 但副作用也增大
H 用作镇痛药，镇痛作用弱于吗啡
18
17位结构修饰
将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代 镇痛活性最强为苯乙基去甲吗啡，镇痛作用是吗啡14倍 烯丙吗啡几乎无成瘾性。但有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用
6
一、吗啡及其衍生物
罂粟花朵 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物
鸦片制取
• 吗啡 • 可待因 • 蒂巴因 • 罂粟碱 • 那可丁
O N
O O O
鸦片成分
10 % 0.5 % 0.2 % 1.0 % 6.0 %
O
O
N
O O
O
O
O
HO
CH3O
O O O
N
O
OH
N
O
OH
H N
10
吗啡的发现
提取分离 得吗啡
羟布宗
保泰松
γ-酮基保泰松
三者都具有治疗风湿性关节炎的作用
保泰松有较强的消炎镇痛作用，长期服用造成肝损伤，引起再生障碍性贫血
芳基乙酸类
吲哚美辛发现
5-羟色胺（5-HT）为炎症的化学致痛物质 – 5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关 – 发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高
色氨酸
5-羟色胺
芳基乙酸类
痛风治疗药
（1）抑制黄嘌呤氧化酶
抑制尿酸生成
别嘌醇
用于痛风、痛风性肾病
促进尿酸排泄 （2）抑制近端肾小管对尿酸的重吸收
丙磺舒
这类药物适用于血尿酸增高，肾功能尚好的患者 服用该类药物的患者尿中尿酸浓度增加，易引起尿酸盐晶体在尿路
的沉积，引发肾绞痛和肾功能损害，因此服药期间要多饮水
急性痛风治疗药物 （3）控制症状，首选药为秋水仙碱和非甾体抗炎药
于临床。
苯乙基去甲吗啡
烯丙吗啡
19
6、17位结构修饰
羟吗啡酮
纳洛酮
纳曲酮
小剂量能迅速逆转吗啡 类作用，临床上用作吗 啡类药物中毒的解救药。
20
二、合成镇痛药
1、吗啡烃类及苯并吗喃类 2、哌啶类 3、氨基酮类
21
吗啡烃及苯并吗喃类
吗啡烃：吗啡分子去除呋喃环后的衍生物，结构与吗啡立 体结构相同。
药物名称
N [O]
HO
O
OH
吗啡
N
HO
O
OH HO 伪吗啡
N
O
N
+
O
OH
HO
O
OH
N-氧化吗啡
14
吗啡的性质
吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著， 生物利用度低，常皮下注射使用。 μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和 镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 成瘾性和呼吸抑制毒性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。
确定分子式 C17H19NO3
1804
1847
阐明 证明绝对 化学结构 构型
1900
1927
1952 1968
全合成成功
吗啡的结构特征
BE C
AD
B
AE
D C
BD
A
C
由5个环稠合而成的刚性结构，B/C环呈顺式，C/D环 呈顺式，C/E环呈反式
分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R） 天然吗啡具有左旋光性，吗啡的镇痛活性与其立体结
R
N-甲基吗啡喃
–H
左啡诺
-OH
R’ 镇痛作用及特点 -CH3 镇痛作用较弱
–CH3
镇痛作用约为吗啡的4 倍。作用增强是因为其 对μ受体的亲和性增加 和较大的亲脂性。
22
苯并吗喃：去除C环和D环
吗啡烃及苯并吗喃类
喷他佐辛
6,7-苯并吗喃
混合的激动-拮抗活性 镇痛活性为吗啡的1/6 可减轻中度至重度疼痛
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一、解热镇痛药
分 类
二、非甾体抗炎药
三、痛风治疗药
一、解热镇痛药
解热镇痛药：头痛、牙痛、神经痛和关节等钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏 平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
苯胺类 — 对乙酰氨基酚 水杨酸类 — 阿司匹林
30
苯胺类
乙酰苯胺
非那西丁
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
1886年发现乙酰苯胺，高铁血红症和皮炎等毒性，后被淘汰。 非那西丁有肾脏和膀胱癌等毒性，1983年我国淘汰。 对乙酰氨基酚是非那西丁的代谢产物，毒性小，广泛用于牙痛、偏头痛、痛经和
代表药物
--塞来昔布
选择性COX-2抑制剂
口服吸收快且完全，生物利用度约为 99% 类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用
痛风治疗药
痛风：以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关节及其 周围组织中沉淀。
痛风治疗药物的作用机制：
（1）抑制黄嘌呤氧化酶 （2）促进尿酸排泄 （3）急性痛风期治疗药物
镇痛药的分类
吗啡及其衍生物
来 源
合成镇痛药
5
阿片受体
阿片受体分为：μ、σ、κ和阿片样受体1（ORL1）， 他们之间有60%的同源性。
✓ μ：阵痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主 要原因
✓ σ：成瘾性小，镇痛作用也不明显 ✓ k：镇痛作用介于μ和σ之间，有致焦虑副作用 ✓ ORL1 ：镇痛作用相对不明显，成瘾性小
秋水仙碱
秋水仙碱为治疗急性痛风的特效药 安全窗窄，副作用大，伴有呕吐，腹泻，痉挛性腹痛 不要随意使用，基本与任何药物都禁忌配伍。