奥美沙坦酯

奥美沙坦酯【摘要】[1]奥美沙坦酯为一种新型的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。

其对不同程度的高血压均有明显持久降压作用，不良反应发生率低，在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他ARB。

本文就本品的药理毒理、药理作用、药动学利用及最新临床研究进展作一综述。

【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；奥美沙坦酯；高血压【前言】高血压可导致心脏、血管功能和结构的改变。

我国原发性高血压患者现已达1．2亿，且每年新增300万以上。

如何更好地提高降压质量，全面降低心血管危险受到越来越多关注。

自1994年第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）氯沙坦上市后，因其降压疗效显著及良好的耐受性，在10年内先后有7种ARB应用于临床。

奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil Tablets）是由日本三共公司（Sankyo pharma INC.）开发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，代号CS-866。

2002年4月25日，该药以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec上市。

2006年7月以商品名“傲坦”在国内上市销售。

奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。

同时与其它的血管紧张素 II受体拈抗剂类药物相比。

具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。

临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。

此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

【药理毒理】1.药理在血管紧张素转化酶（ACE，激酶Ⅱ）的催化下，血管紧张素I（ATⅠ）转化形成血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）。

[3]血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。

[1]奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。

奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外。

奥美沙坦与AT1的亲和力要比与AT2的亲和力大12500多倍。

利用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）是许多治疗高血压药物的一个机制，但ACE抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解，而奥美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影响缓激肽，这种区别是否有临床相关性尚不清楚。

对血管紧张素Ⅱ受体的阻断，抑制了血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节机制。

但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素Ⅱ浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。

2.毒理在小鼠和大鼠急性毒性实验中，单次口服给药最大剂量达2000mg/kg时，仍没有致死结果出现。

狗的最小致死量大于1500mg/kg。

未见致癌性、致畸性、致突变性、生殖毒性和遗传毒性。

【药理作用】[2]奥美沙坦酯以氯沙坦(联苯四氮唑咪唑)为原型通过结构修饰而得。

C2正丙基取代和C5环已氧羰氧乙酯取代使奥美沙坦酯对受体具有高度亲和力。

奥美沙坦酯是一个前药，在胃肠道吸收过程中水解为活性成分—奥美沙坦。

[3]奥美沙坦能够选择性阻断AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体，从而阻断AgⅡ的缩血管作用，使血管舒张，从而发挥强大的降压作用。

其作用不依赖于AgⅡ合成通路，因而对缓激肽没有影响。

[5]奥美沙坦酯口服给药后，迅速转化为奥美沙坦，1～2h达到血峰浓度。

其绝对生物利用度为26%，食物对其无影响，该药蛋白结合率高为99%。

动物试验表明，奥美沙坦难以通过血脑屏障，但可透过胎盘屏障，少量也可从乳汁排泄。

该药通过肝脏和肾脏双通道消除，消除半衰期约为13h。

奥美沙坦单剂量320mg和多剂量80mg口服均显示线性动力学代谢。

3～5天达到稳态血药浓度，多次给药后血药浓度无积蓄现象。

[1]体外药效学研究证实奥美沙坦酯对患有不同程度高血压大鼠和狗呈现高效、持久和剂量依赖性降压作用。

本品还可预防大鼠由于一氧化氮合成长期受抑而诱导的心血管炎症反应、心肌重构或心肌纤维化。

另有动物试验显示，本品可通过降低心肌交感神经活性及脂肪酸代谢作用，有效地预防因慢性β肾上腺素能刺激所诱导的心肌肥厚。

【药代动力学】[5]无论奥美沙坦酯单次口服给药（最大剂量至320mg）或多次口服给药（最高剂量可至80mg/次），奥美沙坦均呈线性药代动力学特性。

在3～5天之内可以达到稳态血药浓度，每日一次给药血浆内无蓄积。

7个安慰剂对照、给药剂量范围为2.5～80mg、疗程为6～12周的临床试验，总共研究了2693例原发性高血压患者（2145例服用奥美沙坦酯，548例服用安慰剂），证实每日一次奥美沙坦酯可降低舒张压，血压峰值和血压谷值都有统计学意义的显著性降低。

奥美沙坦酯的降压作用与剂量呈相关性。

每日20mg奥美沙坦酯可致坐位血压谷值较安慰剂多下降10/6mmHg；每日40mg奥美沙坦酯可致坐位血压谷值较安慰剂多下降12/7mmHg。

降压作用在一周内起效，在二周后达到明显的效果。

并可在长达1年的治疗中维持相同的降压效果，且不会出现耐药，停药后不出现血压反跳。

年龄和性别并不影响奥美沙坦酯的降压作用。

奥美沙坦酯与氢氯噻嗪合用可增强降血压效果。

每日一次口服奥美沙坦酯片，降压效果可维持24小时，收缩压和舒张压下降的谷峰比值在60～80％。

【制备方法】[6]以4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-［2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基］苯基｝甲基-4，6-二氢呋喃并［3，4-d］咪唑-6-酮开环得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-［2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基］苯基｝甲基咪唑-5-羧酸，再在碱作用下与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯缩合，最后脱去三苯甲基保护基得到目的产物奥美沙坦酯。

【不良反应及安全性】[5]临床试验显示奥美沙坦酯一般耐受性良好，具有较高安全性。

不良事件发生率与安慰剂组相似。

通常情况下，常轻微且短暂，并与剂量、年龄、及种族差异无相关性。

在安慰剂对照临床试验中，接受奥美沙坦酯治疗的患者中唯一的一项发生率大于1％且高于安慰剂治疗组的不良事件是头晕（3％vs1％）；发生率与安慰剂相似，大于1％的不良事件有：背痛、支气管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹泻、头痛、血尿、高血糖症、高甘油三酯血症、咽炎、鼻炎和鼻窦炎。

咳嗽的发生率在安慰剂组（0.7％）和奥美沙坦酯组（0.9％）患者中相似。

发生率与安慰剂组相似，低于1％大于0.5％的不良事件有：胸痛、乏力、疼痛、外周性水肿、眩晕、腹痛、消化不良、肠胃炎、恶心、心动过速、高胆固醇血症、高脂血症、高尿酸血症、关节疼痛、关节炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水肿等。

上述不良事件是否与本品有关尚不明确。

实验室检查结果：在临床对照试验中，具有临床意义的实验室参数的变化与奥美沙坦酯较少具有相关性。

血红蛋白和血细胞比容:偶见血红蛋白和血细胞比容略有下降（分别下降了大约0.3g/dL和0.3体积百分比）。

肝功能检查：偶见肝脏酶上升和/或血胆红素上升，但会自行正常。

过往的市场经验：罕见有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂引起横纹肌溶解症的报道。

【临床研究】[1]Pucher等与安慰剂七项对照研究显示，3 055例轻中度原发性高血压患者随机给予安慰剂(544例)和本品(2．5~80 mg/d，2 511例)，本品剂量≥20 mg/d 时具有确切地降低舒张压作用。

每日1次给药可获得24 h 持续有效的降血压作用，且1次/d或2次/d组间无显著差异。

降血压作用可在1周内出现，2周后达到最大。

Chrysant等与氨氯地平比较的随机双盲研究中，440例轻中度原发性高血压患者随机服用本品20 mg，1次/d、氨氯地平5 mg，1次/d或安慰剂8周，并进行24 h 动态血压监测(ABPM)，结果服用本品组收缩压和舒张压降低水平明显高于安慰剂组，与氨氯地平组相似，但本品降至130/85 mmHg目标值者高于氨氯地平组。

Smith等与阿替洛尔比较的随机双盲研究显示，328例中重度原发性高血压患者(舒张压13．3~16 kPa，同时给予氢氯噻嗪25 mg，1次/d)随机给予本品10 mg(164例)或阿替洛尔50 mg(164例)，1次/d，同时继续服用氢氯噻嗪12周，结果显示，服用本品组有43例(26．3%)，阿替洛尔组有46例(28．1%)患者需增加剂量才有确切的降低舒张压作用。

另有多中心随机双盲研究发现，本品对坐位舒张压和收缩压降压效果均明显强于卡托普利。

两项与氯沙坦比较的随机双盲双模拟多中心研究显示，本品对坐位收缩压和舒张压的降压作用明显强于氯沙坦。

287例轻、中度原发性高血压患者随机给予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，其中60例接受24 h ABPM，治疗10~12周，分析显示，4周与8周后本品坐位舒张压谷值下降的幅度大于氯沙坦；8周后本品24 h ABPM的舒张压和收缩压谷/峰比值高于氯沙坦。

221例轻、中度原发性高血压患者随机给予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，共8周，本品平均坐位收缩压和舒张压降压作用明显强于氯沙坦。

另有研究显示，588例原发性高血压患者随机给予本品(20 mg，1次/d)、氯沙坦(50 mg，1次d)、缬沙坦(80 mg，1次/d)、厄贝沙坦(150 mg，1次/d)，持续8周。

结果8周后本品组坐位舒张压和收缩压水平显著低于其他三组；动态收缩压水平显著低于氯沙坦组和缬沙坦组，而与厄贝沙坦组无显著差异。

所有治疗组之间心率变化无明显差异。

临床研究显示，本品与利尿剂氢氯噻嗪合用，通过不同的病理机制可增强降压疗效。

2002年FDA已批准奥美沙坦酯用于单独使用降压不能得到理想降压效果的患者，并可提高患者用药依从性。

已有动物实验证明，该药联合替莫普利(Temocaprel)使用，可改善左心室表现型变化、胶原积蓄和舒张的功能。

新近Chatles开放性研究中，24例有偏头痛的原发性高血压或原发性高血压前期患者服用本品(10~40 mg)治疗3月~1年。

结果显示，3月后患者偏头疼发作频率和严重程度均降低(平均降低82．5%和 40%)，且耐受性好，疗效与坎地沙坦相当。

【临床评价】Benicar已做过7次安慰剂对照临床试验，剂量2.5～80mg，疗程6～12周。

每次试验结果都显示，该药对谷峰血压均有显著降低作用。

降压作用一般1周后产生，2周即达最大效应。

每天给药1次，Benicar能够维持24h降压作用，收缩压和舒张压谷峰比值分别为60%和80%。

合并或不合并双氢克尿噻持续用药1年，未发生快速耐药性或突然撤药血压反弹现象。