发酵过程的优化与放大
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第10章 发酵过程的优化和放大
[2*(5.6+5.6+4 [2*(1+2+2)/3]- [2*(162+162+3 0.3074 )/3]-4=6.13 1=2.33 03)/3]-303=115 4.9 1.5 224 0.3804 4.4 2.8 266 0.3420
四、应用
为了更好地理解和说明生物过程优化的方法,下面以 为了更好地理解和说明生物过程优化的方法 下面以 我们的研究结果为例进一步说明。 我们的研究结果为例进一步说明。 我们根据代谢控制育种理论，利用理性育种技术， 我们根据代谢控制育种理论，利用理性育种技术，以 黑曲霉ATCC2660作为出发菌株，经过紫外与亚硝基 作为出发菌株， 黑曲霉 作为出发菌株 胍联合诱变， 胍联合诱变，筛选到一支抗叠氮化钠的高产核糖核酸 酶的突变株SA-13-20。首先利用单次单因子法，确定 酶的突变株 。首先利用单次单因子法， 了其发酵培养基为: 葡萄糖30g/L，玉米粉 了其发酵培养基为 葡萄糖 ，玉米粉120g/L, NH4NO32g/L, K2SO40.087g/L, pH2.2。 。 为了确定培养基各成分和培养条件对发酵产酶的影响， 为了确定培养基各成分和培养条件对发酵产酶的影响， 利用Plackett-Burman设计对总碳量、葡萄糖与玉米 设计对总碳量、 利用 设计对总碳量 粉比例、 起始pH和接种量等 粉比例、NH4NO3量、K2SO4量、起始 和接种量等 6个因子进行了研究。实验方案及其结果见下表。 个因子进行了研究。 个因子进行了研究 实验方案及其结果见下表。
4. 优化
对回归方程求导， 便可得到其极值点， 对回归方程求导 ， 便可得到其极值点 ， 即最优化的 条件。 条件。 各因子的响应面等高图能够直观地描绘各因子相互作 用的情况。如等高线为圆形， 用的情况。如等高线为圆形，则说明因子间的相互作 用可忽略；若为椭圆或马鞍形， 用可忽略；若为椭圆或马鞍形，则因子间的相互作用 对考察目标是非常明显的。 对考察目标是非常明显的。 另外，响应面等高图同样能求出最优化条件。 另外，响应面等高图同样能求出最优化条件。
第十一章发酵的实验室研究中试放大
试验次数 水平数
均匀设计表 U7(76)
试验次数 水平数
二. 摇瓶培养与发酵罐培养的差异
1.K Lα和溶解氧
采用亚硫酸盐氧化法测得的Kd值：装液量不同Kd相差较大 发酵罐一般大于摇瓶Kd值。
装液量 10 ml/250ml ＊往复式Kd 17.92
20 50 100 15.42 11.04 6.51
3.放大或缩小的方法
（1）单位体积所输入的功率为基础： 目前的放大或缩小的发酵生产多采用几何相
似发酵罐和单位体积功率相等来进行操作。 在青霉素发酵放大中：采用中试罐试验取得产 物浓度和输入功率的关系曲线，在一定单位体 积输入功率下所得效价最高，按照此功率放大 到一定倍数的发酵罐中。
（2）保持相等的K Lα或溶解氧为基础
＊ ＊旋转式Kd 11.49 6.87 2.96 1.96
Kd：以大气压为推动力，采用亚 硫酸氧化法测得的溶氧系数称为亚 硫酸氧化值
＊ 96次/min，振幅127mm ＊ ＊251次/min，偏心距50mm
搅拌转速
r/min
5.62 ×
10-3
252
17.6
320
24.2
380
30.8
亚硫酸氧化值Kd
利用溶解为基础进行放大，在抗生素发酵工业中 较为实用，对几何不相似的发酵系统也实用。
思考题
均匀设计的特点？
摇瓶培养和发酵罐培养存在那些差异？发
酵规模的放大引起发酵参数的改变有那些？
简述发酵规模的放大和缩小的理论基础和
采用的基本方法？
（3）液体培养基的选择及最佳配比 （4）实验室放大的培养技术（主要考虑溶氧，搅 拌，种子等问题）
3.摇瓶实验
（1）瓶塞对氧的阻力
均匀设计表 U7(76)
试验次数 水平数
二. 摇瓶培养与发酵罐培养的差异
1.K Lα和溶解氧
采用亚硫酸盐氧化法测得的Kd值：装液量不同Kd相差较大 发酵罐一般大于摇瓶Kd值。
装液量 10 ml/250ml ＊往复式Kd 17.92
20 50 100 15.42 11.04 6.51
3.放大或缩小的方法
（1）单位体积所输入的功率为基础： 目前的放大或缩小的发酵生产多采用几何相
似发酵罐和单位体积功率相等来进行操作。 在青霉素发酵放大中：采用中试罐试验取得产 物浓度和输入功率的关系曲线，在一定单位体 积输入功率下所得效价最高，按照此功率放大 到一定倍数的发酵罐中。
（2）保持相等的K Lα或溶解氧为基础
＊ ＊旋转式Kd 11.49 6.87 2.96 1.96
Kd：以大气压为推动力，采用亚 硫酸氧化法测得的溶氧系数称为亚 硫酸氧化值
＊ 96次/min，振幅127mm ＊ ＊251次/min，偏心距50mm
搅拌转速
r/min
5.62 ×
10-3
252
17.6
320
24.2
380
30.8
亚硫酸氧化值Kd
利用溶解为基础进行放大，在抗生素发酵工业中 较为实用，对几何不相似的发酵系统也实用。
思考题
均匀设计的特点？
摇瓶培养和发酵罐培养存在那些差异？发
酵规模的放大引起发酵参数的改变有那些？
简述发酵规模的放大和缩小的理论基础和
采用的基本方法？
（3）液体培养基的选择及最佳配比 （4）实验室放大的培养技术（主要考虑溶氧，搅 拌，种子等问题）
3.摇瓶实验
（1）瓶塞对氧的阻力
发酵过程优化与放大概论
优化发酵过程可以提高生产效率、降 低成本，为企业带来经济效益。
可持续发展的推动力
发酵过程具有低能耗、低排放、高效 率等优势，是实现可持续发展的重要 手段。
发酵过程优化的目标
提高产物浓度
通过优化发酵条件，提高目标产物的浓度，从而提高产品的质量和产 量。
降低成本
通过优化发酵过程，降低原料、能源和水的消耗，从而降低生产成本。
挑战
放大过程中可能面临生物反应器设计、 流动特性、传质和传热等方面的挑战， 需要解决放大效应带来的问题。
放大策略与方法
策略
采用适 效应的影响。
方法
采用先进的生物反应器技术，如循环 流化床生物反应器、固定床生物反应 器等，以提高生产效率。
放大过程中的参数控制
产物生成速率与微生物 生长速率和产物浓度有 关，通过控制发酵条件 可以调节产物生成速率。
底物消耗速率
底物消耗速率影响发酵 过程的效率和产物产量， 通过优化底物供给策略 可以降低底物消耗速率。
发酵过程中的参数控制
温度控制
01
温度对微生物生长和代谢有重要影响，通过调节温度可以优化
发酵过程。
pH控制
02
缩短发酵周期
通过优化发酵条件，缩短发酵周期，提高生产效率。
提高菌体生长和产物合成的稳定性
通过优化发酵条件，提高菌体生长和产物合成的稳定性，减少生产波 动。
02
发酵过程的基本原理
微生物的生长和代谢
1 2
微生物生长阶段
微生物在发酵过程中经历适应期、对数生长期、 稳定期和衰亡期，每个阶段微生物的生理状态和 代谢产物有所不同。
微生物代谢途径
微生物通过代谢途径将底物转化为所需的产物， 了解代谢途径有助于优化发酵过程。
第八章 发酵过程的放大
第八章 发酵过程的放大
“发酵放大是一门艺术，而不是一门科学” —— A.E.Humphrey
就目前为止，生化放大过程一直是一 个难题。
虽然很难用理论分析，但是并不是放大 问题没解决就不能放大，反应器的不足 可以通过工艺及控制手段来弥补，工艺 的欠缺也可以通过改善反应器型式来修 正。
主要内容
2、接种方式不同，摇瓶是吸管加入，发酵罐是火焰 直接接种（当然有其他的接种方式），要考虑接种时 的菌株损失和菌种的适应性等。
3、空气的通气方式不同，摇瓶是表面 直接接触。发酵罐是和空气混合接触， 考虑二氧化碳的浓度和氧气的融解情况。
4、蒸发量不同，摇瓶的蒸发量不好控 制，湿度控制好的话，蒸发量会少。发 酵罐蒸发量大，但是可以通过补料解决 的。
➢ 第一节 发酵放大的原则及方法 ➢ 第二节 以摇瓶取得数据为依据进行发酵过程和发
酵罐放大 ➢ 第三节 小型罐到大型罐的放大
工业发酵过程的放大
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
第三阶段 工厂大规模生产
第一节 发酵放大的原则及方法
2.供氧方面的阻力
于氧：是k1气难1 膜溶；气体：，气所k12 液以界面即；液膜：处液1的膜k13阻；力是：主发要酵k14阻液力；来由
源；
k3
3.耗氧方面的阻力
传递k：；18 胞k15 外：液为膜耗；氧方：面k菌6、的k1k丝67 阻丛力；主要：来细源k1胞7 ；膜另；外
：胞内 受菌
体生理及培k养8 基成分如pH不适、代谢产物积累等影响。
以kLa为基准的比拟放大法
有的菌种在深层发酵时耗氧速率很快， 因此溶氧速率能否与之平衡就可能成为 生产的限制性因素。耗氧速率可以用实 验法测定。在小型试验发酵罐里进行发 酵过程，用适当的仪器记录发酵液中的 溶氧浓度。
“发酵放大是一门艺术，而不是一门科学” —— A.E.Humphrey
就目前为止，生化放大过程一直是一 个难题。
虽然很难用理论分析，但是并不是放大 问题没解决就不能放大，反应器的不足 可以通过工艺及控制手段来弥补，工艺 的欠缺也可以通过改善反应器型式来修 正。
主要内容
2、接种方式不同，摇瓶是吸管加入，发酵罐是火焰 直接接种（当然有其他的接种方式），要考虑接种时 的菌株损失和菌种的适应性等。
3、空气的通气方式不同，摇瓶是表面 直接接触。发酵罐是和空气混合接触， 考虑二氧化碳的浓度和氧气的融解情况。
4、蒸发量不同，摇瓶的蒸发量不好控 制，湿度控制好的话，蒸发量会少。发 酵罐蒸发量大，但是可以通过补料解决 的。
➢ 第一节 发酵放大的原则及方法 ➢ 第二节 以摇瓶取得数据为依据进行发酵过程和发
酵罐放大 ➢ 第三节 小型罐到大型罐的放大
工业发酵过程的放大
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
第三阶段 工厂大规模生产
第一节 发酵放大的原则及方法
2.供氧方面的阻力
于氧：是k1气难1 膜溶；气体：，气所k12 液以界面即；液膜：处液1的膜k13阻；力是：主发要酵k14阻液力；来由
源；
k3
3.耗氧方面的阻力
传递k：；18 胞k15 外：液为膜耗；氧方：面k菌6、的k1k丝67 阻丛力；主要：来细源k1胞7 ；膜另；外
：胞内 受菌
体生理及培k养8 基成分如pH不适、代谢产物积累等影响。
以kLa为基准的比拟放大法
有的菌种在深层发酵时耗氧速率很快， 因此溶氧速率能否与之平衡就可能成为 生产的限制性因素。耗氧速率可以用实 验法测定。在小型试验发酵罐里进行发 酵过程，用适当的仪器记录发酵液中的 溶氧浓度。
发酵工艺学课件第9章 发酵过程的放大
其他的比拟放大方法
（二）恒混合时间 混合时间的定义是把少许具有与搅拌罐内的 液体相同物性的液体注入搅拌罐内，两者达 到分子水平的均匀混合所需要的时间。 混合时间主要与发酵液的粘度有关，通常， 低粘度的液体混合时间要少于高粘度的液体。 另外，放大罐的体积越大，混合时间就越长。
其他的比拟放大方法
由此可以看出，比拟放大虽然必须以理性知 识为基础，但也离不开丰富的实际运转经验， 特别是对于非牛顿流体发酵系统尤其如此。 直到最近，比拟放大的现状仍然如此。
生物反应器的放大原则（三）
（四）恒定剪切力恒定叶端速度放大 剪切力与搅拌桨叶端速度成正比，在恒定体 积功率放大时一般维持n3d2不变（n为搅拌桨 转速、d为搅拌桨直径）
生物反应器的放大方法
生物反应器的比拟放大，要对具体情 况做具体分析。根据不同的需要来确定放大 准则，再选取合适的方法。具体的放大方法 主要有以下几种：
生物反应器的放大原则（二）
（三）恒定传氧系数kLa放大 这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前应用很 多。具体应用中要注意几个问题。 1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的计算公 式。 2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及适用 范围。 3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算Vs求kL来计算
值得注意的是， Po/V与传质系数之间的确 存在着重要的关系，但Po/V相等并不意味着 kLa相等。二者之间没有必然的联系。
其他的比拟放大方法
（一）恒周线速度
丝状菌发酵受剪率、特别是搅拌叶轮尖端线速度的影 响较为明显。如果仅仅保持kLa相等或Po/V相等，可能 会导致严重的失误。在Po/V相等的条件下，D/T比越小， 造成的剪率越大，也有利于菌丝团的破碎和气泡的分 散，这对于产物抑制的发酵有重要意义。所以，对于 这类发酵体系，搅拌涡轮周线速度也被认为是比拟放 大的基准之一。
第八章 发酵中式比拟放大
第三节 发酵中试和发酵罐比拟放大内容
1、发酵中试放大的内容 研究在一定规模设备中操作参数和条件的变化规
律；验证实验室工艺路线的可行性；进行工艺条 件限度实验和过程优化控制；确定小试到放大所 需测定参数及过程控制方法；解决实验室阶段未 能解决或尚未发现的问题。 具体内容有以下几个部分：
（1）生产工艺路线的复审 （2）设备材质与型式选择 （3）搅拌器型式和搅拌速度的考察 （4）反应条件的进一步研究 （5）工艺流程和操作方法的确定 （6）原辅材料和中间体的质量控制
大罐单位体积需要通风量要比小罐单位体积通风量 小的多。
（3）搅拌功率放大 搅拌功率是影响溶氧量的关键因素，搅拌功率放
大是放大主要内容，性质固定液体，功率取决于 转速n和叶轮直径Di,一般Di固定，放大就主要是转 速问题。 ①按雷诺系数Re相等放大 ②单位体积液体消耗功率P0/V相等放大
③按体积溶氧系数相等放大 ④搅拌器末端线速度相等放大 ⑤按单位体积搅拌循环量F/V相等放大
第四节 发酵中试比拟放大的方法
1、比拟放大的基本方法 将在小型设备中进行的科研成果放在大生产设备
中再现的过程，便是比拟放大。 基本方法：找出表征系统的各种参数，并将之组
成一个具有物理含义的无量纲量，由此再建立函 数关系式；用实验方法在试验设备中求得函数式 中包含的常熟和指数；将此确定的函数关系式用 于与试验设备几何相似的大型设备设计。 比拟放大不是简单按比例放大，而是建立在几何 相似、培养条件相同和微生物在反应器中充分分 散的假设基础上的。 一般生物工业生产中，放大倍数在10-200。
一致。
3、物料衡算
意义：是化工计算中最基本和重要内容，也是能 量衡算基础；揭示物料利用情况；了解产品得率 最佳值和设备生产能力潜力；掌握各生产设备匹 配情况。
从摇瓶到发酵罐的发酵放大问题
从摇瓶到发酵罐的发酵放大问题发酵发酵罐重复性标题:从摇瓶到发酵罐的发酵放大问题摘要:从摇瓶到发酵罐的发酵放大问题我在实验室50ml 250ml三角瓶做，37℃150rpm；放大到300L发酵罐，转速180rpm（不能调），风量要控制在多少合适啊？这个细菌是微好氧的。
有一次，溶氧都降到2%了，反而结果还比前几次好。
但是产物也只有摇瓶做的50%。
怎么优化啊？回复：溶氧控制在转速180rpm时，是比较扯淡的，因为转速不足以把微量空气氧打散到促进气液两相的传质程度！！（我在10L罐上……关键词:发酵发酵罐重复性回复：优化大罐需要考虑：罐压，接种量，pH范围，通气量范围，起使转速，温度，DO范围。
这些都是必须考虑的，你可以适当固定1到2个条件，看看生长怎么样。
穷孩子，发酵罐和摇瓶相差太大，因为整体的机制不甚相同，我觉得最大的区别在于1 摇瓶靠的是离心力，而发酵罐是真正的剪切，有些菌种在摇瓶中生长良好，但到发酵罐上由于剪切作用而无法结团，所以很多时候两者是不一样的。
2 溶氧问题：上面几位说得很全了，我就不多说了:P流加式的，你在摇瓶上无法实现持续流加吧，但是发酵罐是可以的。
测到（但是现在已经出现直接跟着检测系统的摇瓶系统），所以你无法维持一个恒定的pH。
发酵罐可以通过在线控制pH值恒定5 数据：你做发酵，最重要的是得到合适的配方与工艺吧，往往在发酵罐上可以比较全地反映出你的整个发酵状态，什么时间菌体疯狂生长，什么时间进入产素阶段，根据一些指标可以看得出来，所以摇瓶只是表层，发酵罐才是深层，总之吧，摇瓶肯定是基础，只有在摇瓶的基础上进行系统的发酵罐的研究才能真正适合生产。
再者，你就是由小罐到大罐的工艺操作还是不尽相同。
仅供参考，大家多交流！微生物发酵的放大实验，要注意反应罐的培养温度，培养基浓度，PH值，搅拌转速，还要不断的反应罐增加补料。
温度好控制pH上罐子是可以调节的，在摇床上你只能定时取样检测溶氧就差的很大了，摇床上基本就是缺氧的，上罐子因为有通气所以在一定条件下能确保溶氧，这样会导致用摇床摇菌的时间远远大于上罐子的时间，我现在做的菌，在摇床上基本是16小时左右吧，上罐子就6、7个小时不锈钢最怕氯离子了,特别是盐酸.酸的种类多了,看你需要补课的多,还是自己先学一阵子先吧.回复选择硫酸或磷酸即可不知楼主为何选盐酸:sweat:回复不锈钢最怕氯离子啦，尤其是盐酸，有些用自来水的厂子都要严格控制水中氯的含量！你们做多久啦？多大的罐子呀？发酵罐是压力容器，先停下来检修吧，不然出了事就是人命关天的大事:cat3:回复主要看HCl在发酵过程中起什么作用，是否可以替换。
第十章：发酵过程优化与放大概论
• 只能在接近设定点的情况下有效工作
• 3. 串级反馈控制
• 由两个以上控制器对一种变量进行联合控 制的方法
• 4. 前馈/反馈控制
• 如废水处理系统，分析悬浮固体含量前馈到排 放控制器
• 根据排出悬浮固体含量对排放率进行反馈调节
• 1.2.2 发酵控制系统的硬件结构
• 1. 传感器 • 2. 变送器与过程接口 • 3. 执行机构和转换器 • 4. 监控计算机
• 2. 溶氧
• 复膜溶氧探头
• 银阴极和铅阳极组成的原电池
• 管状银阳极、铂丝阴极、氯化银电解液和极 化电源组成的极谱型
• 产生的电流正比于通过膜扩散入探头的氧量
• 复膜溶氧探头实际测量的是氧分压，与溶氧 浓度并不直接相关，结果用溶氧压（DOT） 表示
• 一般以空气中氧饱和的百分度表示
• 3. 氧化还原电位
不同水平问题的相关
Rpm ↓ DO ↓
OUR
当ＤＯ低于临界
氧浓度（ＣＬｃ)时，
VHB
ＯＵＲ下降，细胞代
谢由好氧向厌氧途径 迁移。
CLC
DO
分子水平 基因工程血红蛋白 hemoglobin (VHB) 对氧的亲和力提高（由图所示），临界氧下降。
2.3 发酵工程控制中二个基本问题——优化与放大
代谢调控研究 代谢工程研究
• 缺乏以细胞代谢流分析与控制为核心的
研究内容
不同尺度的网络状 态关系
•生命所特有的信息流、 物质流、能量流 •具有“变化着的结构” 不仅是线性或动力学 因素
• 跨尺度测量与控制 往往以各自研究的技 术背景从单一尺度去 理解和分析研究生物 过程的特点
呈网络多输入多输出关系
•不是简单的统计热力学关系 •网络结构表现在不同尺度的网络状态的互动关系
• 3. 串级反馈控制
• 由两个以上控制器对一种变量进行联合控 制的方法
• 4. 前馈/反馈控制
• 如废水处理系统，分析悬浮固体含量前馈到排 放控制器
• 根据排出悬浮固体含量对排放率进行反馈调节
• 1.2.2 发酵控制系统的硬件结构
• 1. 传感器 • 2. 变送器与过程接口 • 3. 执行机构和转换器 • 4. 监控计算机
• 2. 溶氧
• 复膜溶氧探头
• 银阴极和铅阳极组成的原电池
• 管状银阳极、铂丝阴极、氯化银电解液和极 化电源组成的极谱型
• 产生的电流正比于通过膜扩散入探头的氧量
• 复膜溶氧探头实际测量的是氧分压，与溶氧 浓度并不直接相关，结果用溶氧压（DOT） 表示
• 一般以空气中氧饱和的百分度表示
• 3. 氧化还原电位
不同水平问题的相关
Rpm ↓ DO ↓
OUR
当ＤＯ低于临界
氧浓度（ＣＬｃ)时，
VHB
ＯＵＲ下降，细胞代
谢由好氧向厌氧途径 迁移。
CLC
DO
分子水平 基因工程血红蛋白 hemoglobin (VHB) 对氧的亲和力提高（由图所示），临界氧下降。
2.3 发酵工程控制中二个基本问题——优化与放大
代谢调控研究 代谢工程研究
• 缺乏以细胞代谢流分析与控制为核心的
研究内容
不同尺度的网络状 态关系
•生命所特有的信息流、 物质流、能量流 •具有“变化着的结构” 不仅是线性或动力学 因素
• 跨尺度测量与控制 往往以各自研究的技 术背景从单一尺度去 理解和分析研究生物 过程的特点
呈网络多输入多输出关系
•不是简单的统计热力学关系 •网络结构表现在不同尺度的网络状态的互动关系
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?发酵过程的模型化
? 根据发酵过程的特点建立模型 ? 根据实验数据确定模型参数 ? 对发酵过程进行模拟 ? 对发酵过程进行优化
?模型参数的估计
? 选取模型参数的初值
? 计算模型计算值与测定值误差平方和 ? 采用最优化方法得到新的模型参数值 ? 计算新的误差平方和值 ? 与第2项之值比较，若差值不满足要求，将项 3
OUR
K La ?
K
DL D2
D (
2N? ?
) 1.5 ( DN g
2
) 0.19 (
?
) 0.5 ( ? v s ) 0.6 ( ND
?D以混合时间相同作为放大的准则
? 采用单位体积搅拌功率、搅拌器叶端线速度等相 同准则
放大的影响因素 ?过载
通气量过大，搅拌桨会在气泡中空转，搅拌功 率大大下降，使 KLa下降，称为“过载” ? 采用轴向流搅拌桨 ? 增加涡轮搅拌桨的叶片数 ?混合 ? 采用轴向流搅拌桨和涡轮搅拌桨结合的组合桨 ? 降低补入的培养基浓度 ? 补料液分多股加入 ? 补料液加到通入罐内的无菌空气中
?均匀分布法
?响应面法
?发酵过程的操作与控制 ?通气与搅拌
?补料
? 根据模型流加
X 1V1 ? X 0V0 exp ? t ? G ? X 0V0 exp ? t
YX /S ? (SF ? S )
? 碳源的限制性流加
? 周期补料
? 带放
?发酵过程优化
?发酵的动力学研究 : 结构（structured ）模型：细胞具有结构 非结构（ unstructured ）模型：细胞不具有结构 分离（segregated ）模型：细胞间具有差异 非分离（ unsegregated ）模型：细胞间没有差异
? 生产菌株的稳定性 ? 培养基灭菌的影响 分批灭菌和连续灭菌 ? 放大中操作和工艺的调整
发酵放大实例介绍
?密比霉素发酵 ?Pneumocandin 发酵 ?bialaphos 发酵
密比霉素发酵
bialaphos发酵
得到的参数值作为新的初值，回项 3重复进行； 若差值满足要求则结束计算
?发酵中变量的相关性研究
? 发酵过程放大 放大方法 : ?根据产品需求 ,确定生产发酵罐的大小 ,进而确定
搅拌转速和通气量
? 维持大型反应器与模拟反应器相同的供氧能力
dcL dt
?
OTR ?
OUR
?
K La(c?
? cL ) ?
发酵过程的优化与放大
发酵过程的工艺控制，就是通过对微生物 所处环境的控制，来影响其代谢，使代谢流更 多地转向目标产物
?限制性底物
?连续培养优化培养基
dX ? ( ? ? D ) X ? 0
dt
S?
K SD
?m ? D
X
? Y X /S (S F ?
K sD )
?m ? D
?多因素优化法 ?正交法