一种手性甾体酰胺化合物的蛋白结合特征研究
甾体化合物的立体化学
甾体化合物的立体化学甾体化合物分子中碳环的顺、反稠和方式及手性碳原子所连基团的空间取向，决定了它的构型。
在甾体母核中有七个手性碳原子（5、8、9、10、13、14、17、20），这些手性碳原子都是处于两环共用的位置（C-17除外）。
虽然这七个手性碳理论上应有128个旋光异构体，但由于稠环的限制以及所引起的空间位阻影响，使得甾体化合物实际存在的旋光异构体数目大大减少。
手性碳原子所连的基团在空间有不同的取向，位于纸平面前者习惯上称β-构型，以实线或粗线表示；位于纸平面后者称α-构型，以虚线相连表示。
波纹线则表示所连基团构型待定，或概括α、β两种构型，命名时则用希腊字母ξ表示。
天然甾类化合物C、C、C取代基均为β型，其他位置的氢与取代基的空间取向与它们在同一方向的为β型，相反者为α型。
所以A/B以顺式相稠合者为5β-H，称正系，A/B环以反式相稠合者为5α-H，称别系。
天然甾体化合物的B/C环、C/D环之间多是以反式稠合（除强心苷基、蟾酥毒素及C甾类的C/D环之间是以顺式稠合外），因此实际现在已知的大多数天然甾体化合物只有两种构型，即5β系5α系，故书写和命名时5-H的构型要表示出来。
而代表B环和C环、C环和D环之间稠合方式的8β-H、9α-H、14α-H在书写和命名时则常常省去。
它们的结构如下：甾体母核是由三个环己烷与一个环戊烷稠合而成，分子中的环己烷都以稳定的椅式构象存在，两环之间的稠合方向与顺式十氢萘及反式十氢萘相似。
5α系与5β系甾体母核的构象式如下：由于在5α系与5β系甾体母核中都有反式稠合环，故与反十氢萘一样无转环作用，分子中α键与e键不能互换，故甾体化合物分子中处于α键的基团与处于e键的基团在化学方面的行为差异显著，常被作为研究构象基本规律的对象。
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
手性药物(chiral)的临床药物动力学的立体选择性
(2)剂量依赖性药动学(dose-dependent kinetics)
由于非线性动力学特征的存在，剂量不同，动
力学性质发生改变 在不同标记药物稳态水平下，给予同等剂量的 标记药物，比较标记药物的动力学参数可判断 剂量依赖性动力学特征
（3）饱和首过代谢效应 (saturable first-pass effect)
SIL示踪技术发展的限制性因素
昂贵的测试仪器（GC-MS,LC-MS） 高纯度稳定性同位素标记药物的获得 缺乏熟练的样本处理，测试分析技术
先后给予同一药物两种制剂（相同剂量）于机
体，两制剂可能以不同的速度经过肝脏进入血 流。如果该药存在饱和首过代谢作用，则后到 达肝脏的药物会有较高的利用度，可由下例识 别：
（4）药物首过代谢部位与代谢程度
药物代谢部位是肝脏和胃肠道，可通过
该技术来区别。
（5）药代动力学立体选择性研究
标记消旋体药物中的其中一个对映体，
以“伪消旋体”（Pesudoracemat）给药， 同时测试两对映体的血药浓度，探讨对 映体的体内药代动力学立体选择性特征。
4.药物相互作用研究
5.总结
稳定性同位素标记药物在临床药代动力学研究中 有以下优点：
克服了实验中个体内差异，提高了测试精密度和
数据的可信度。 检测灵敏度高，减少了样本量。 较高的数据统计学可信度，减少了试者数目，节 约开支。 缩短了受试者的受试时间及样本测试时间。 可用于常规方法不能完成的一些特殊药物体内处 置特征的认识及临床患者在治疗期间的特定情况 下的药代动力学研究。 与放射性标记测试技术比没有辐射性，可用于妊 娠期妇女，新生儿体内研究。
3.年龄性别 年龄性别不同，体内代谢酶活性各异，对映体 代谢不同。 如环己巴比妥体内代谢： 青年人左旋体大于右旋体 老年人两者相同 4.疾病与遗传 心、肝、肾、胃肠道疾病影响对映体的体内 过程 手性药物的立体选择性代谢也显示出遗传差异
手性化合物制备的方法
化合物的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理化学性质, 而且它们具有不同的生物活 性, 比如在药理上, 药物作用包括酶的抑制、 膜的传递 、 受体结合等均和药物的立体化学有关 ; 手性 药物的对映体的生物学活性、 毒性 、 代谢和药物素质完全不同 。 手性化合物的制备已成为当前国 内外较热门的研究课题之一。 本文从非生物法和生物法两个方面较全面地综述了手性化合物的 制备方法, 希望为相关研究者提供参考。 关键词 手性化合物 制备 立体化学 手性是自然界最重要的属性之一, 分子手性识 别在生命活动中起着极为重要的作用。同一化合物 的两个对映体之间不仅具有不同的光学性质和物理 化学性质 , 而且它们具有不同的生物活性, 比如在药 理上, 药物作用包括酶的抑制、 膜的传递、 受体结合 等, 均和药物的立体化学有关 ; 手性药物的对映体的 生物学活性、 毒性、 代谢和药物素质完全不同。获得 手性化合物的方法, 不外乎非生物法和生物法两种。 1 非生物法 非生物催化主要是指采用化学控制等手段来获 得手性化合物, 它主要包括以下几方面 : 1. 1 不对称合成法制备手性化合物 手性合成已经历过相当长的历史, 但早期的科 学研究仅限于对天然产物的化学改性, 没有商业价 值。不对称合成需在反应体系中引入不对称因素 , 如手性试剂、 催化剂等。在底物分子上引入手性辅 助基团控制反应立体选择性, 需要大量手性物质, 操 作繁琐。因此化学计量型不对称合成除应用廉价天 然手性源外, 均难以工业应用。 60 年代后期出现的手性配体过渡金属络合物 催化的不对称合成, 明显优于化学计量不对称合成。 它仅用少量手性催化剂即可将大量前手性底物对映 体选择性地转化为手性产物。经过 20 多年研究已 发展成最经济有效地合成手性物质的一种方法。现
[6]
第八章 手性技术
第八章手性技术8.1 手性技术概述一、手性化合物的发现及发展1808年，法国物理学家Malus通过方解石晶体的研究发现了偏振光现象，1815年，法国物理学家Biot发现一些天然有机物的溶液可以使偏振光旋转。
人们也发现，人工合成的化合物全部都是非光学活性的，天然存在的化合物有相当一部分是具有光学活性的。
二、手性化合物的特征及重要性手性药物的重要特征是立体构型专一性，构型改变则物质活性改变或丧失，甚至产生相反性质（毒性）。
另外，因为生命本身是手征性的，所以手性化合物的立体构型对生命物质有着非凡的识别能力和选择性。
实例：健康糖S,S型—甜味（蔗糖2400倍）S,R型—苦味反应停（Thalidomide，沙利度胺）—50年代德国一种消除妊娠反应药。
S型——镇静剂，不致畸R型——无镇静作用，致畸该药早期以消旋体上市，药效良好。
但1961年发现了服药后产下的婴儿多四肢残缺——称为“海豹儿”。
从1959~1963年，诞生1万2千多名畸形儿。
直到1965年，人们才发现R-构型产物无镇静作用而且致畸，S-构型不致畸。
后来的研究发现，S-构型在生理pH条件下，可发生消旋化。
其他实例：SS构型——抗结核菌抗结核药丁胺乙醇RR构型——抗结核菌极差，且导致失明S构型——治疗心脏病心得安（普萘洛尔）R构型——抑制性欲RR构型——抗菌氯霉素SS构型——抗菌极低90年代发现的紫杉醇，为多手性中心药物三、手性化合物的发展20世纪80年代以后，手性化合物的合成及分析技术方面有了突破性发展，使手性化合物的深入研究成为可能。
进入21世纪，手性药物的发展较为迅速。
20世纪90年代初，欧、美、日等国家在药物开发方面，对于手性问题有了一些具体立法。
1992年3月，美国食品和药品管理局（FDA）发布了手性药物指导原则，明确要求对一个含有手性因素的化学药物，必须说明它的不同对映体在人体内的不同生理活性、药物作用、代谢过程和药物动力学情况，以考虑是否以单一对映体形式供药。
典型药物的分析 甾体激素类药物典型药物结构与性质
醋酸地塞米松及其制剂分析 原料药——【检查】
硒
杂质来源？ 检查原因？
问题3：杂质限量是多少？如何计算？
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主 成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液中地塞米松峰保留时间一致的杂 质峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中醋酸地 塞米松峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积（与地塞米松峰保留时间一致的杂质峰面积乘以 1.13）的和不得大于对照溶液中醋酸地塞米松峰面积（1.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照 溶液中醋酸地塞米松峰面积0.01倍（0.01%）的峰忽略不计。
醋酸地塞米松供试品溶液（临用新制）：0.5mg/ml 目的：检查杂质 地塞米松对照品溶液：0.5mg/ml 目的：地塞米松杂质对照
对照溶液： 醋酸地塞米松0.005 mg/ml、地塞米松：0.005mg/ml 目的：检测系统适用性、其他杂质对照
醋酸地塞米松及其制剂分析
原料药——【检查】
有关物质 问题2：本项检查应用了HPLC检查杂质中的哪种方法？
C17位醋酸酯： 易水解，可利用水解产物进行鉴别
C10、C13、C16位有角甲基 C11位为羟基
C9位氟（F）：
△1,4–3–酮基
有机破坏后可与茜素氟蓝、硝酸亚铈反应
（1）紫外吸收
（2）与羰基试剂（异烟肼、2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼）反应呈色
手性药物的立体选择性药物动力学
收稿日期:2009-09-10作者简介:孙璐(1974-),女(汉族),辽宁沈阳人,副教授,博士,主要从事药物代谢和药物动力学研究,T e:l (024)23986369,E -ma i:l lisun l u @ 。
文章编号:1005-0108(2009)06-0498-04手性药物的立体选择性药物动力学孙璐,杨亚楠,严静(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘 要:人体的手性环境造成了手性药物对映体的立体选择性药物动力学。
由于体内生物大分子常常具有不同的立体构型,药物分子空间排列上的微小改变,可导致与生物大分子亲和力的明显差异,对映体之间表现出不同的药物动力学特征。
药物动力学的立体选择性表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄4个过程的差异,该文对影响这些差异的因素进行逐一的分析。
关键词:手性药物;对映体;药物动力学;立体选择性中图分类号:R 914 文献标志码:AStereoselectivity phar macoki netics of chiral drugsS UN Lu ,YANG Y a -nan ,YAN Ji n g(Schoo l o f Pha r m a cy,Shenyang Pha r m ace u tica l University,She nyang 110016,Ch i n a )Abst ract :Ch iral env ironm ent o f the hum an body result stereo se lecti v ity phar m acokine tics o f ch ira l drug enantio -m ers .A s bio log icalm acrom o l e cu l e s i n v i v o o ften have different three -di m ensiona l confo r m ati o n ,any change o f s patial structure in drug m o l e cu l e s w ill lead to dr ug -receptor obv ious differ ent affi n ity .The enantio -m ers o f chiral drug m ay hav e different pr operti e s i n abso rption ,distribution ,m etabo lis m and excreti o n .Th is article discusse s the facto rs tha t cause these differences .K ey w ords :chira l drug ;enantio m er ;phar m acoki n etics ;stereo se lecti v ity 手性(chirality )是生物系统的基本特征,例如,构成机体的氨基酸、糖类等物质是手性的,机体代谢和调控过程所涉及的酶、受体和某些细胞表面物质也是手性的,这就形成了体内的手性环境。
手性药物的发展
加速手性技术的开发
迎接世界制药工业的手性挑战(二)
王普善
(国家药品监督管理局信息中心，北京 100810)
2 手性技术发展的日趋完善，为手性工业的建立与壮大奠定了基础［8～10］
2.1 外消旋转化受到普遍重视，为手性新药开发提供捷径 外消旋转化 (racemic swithchs)是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构 体形式批准上市。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功，外消旋转化 的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。在外消旋转化中， 有一些是由原开发厂家转化的，有一些则是由第二者转化的。例如，日本第一 制药将其开发的抗菌药氧氟沙星(ofloxacin)转化成左旋异构体左氟沙星 (levofloxacin)，1993 年在日本上市；山之内制药将其开发的钙通道阻滞剂巴 尼地平(barnidipine)进行了外消旋转化，1992 年在日本上市，用于治疗高血 压；意大利的 Dompe 制药对由 Brusscl-based UCB 开发的消旋体羟丙哌嗪 (dropropizine)进行了第 2 次开发，以单一异构体左羟丙哌嗪 (levodropropizine)于 1988 年在意大利上市，用于治疗咳嗽；奥地利的 G Broschek Gebro 公司将 Boots 制药的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转 化，1994 年以单一对映体(S)-(＋)-布洛芬在奥地利上市。目前市场上只有 6 个外消旋转化产品，但作为单一异构体处在 2 次开发的化合物大约有 20 个左 右。见表 3。 2.2 制备手性色谱和色谱手性分析的迅速发展，为手性技术工业提供了经济 实用的方法 一般采用的方法,非对映异构体拆分或酶法拆分。非对映体拆分 是与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物后，分离不同衍生物，再将其 分解成相应的 2 个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。但不对称合 成反应步数比较多，需要使用价值昂贵的对映体试剂。据报道，目前大约 65% 非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的。
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种 。ＡＨＡＯ是 具有 手 性 的 甾体 酰胺 化 合物 ， 对 Ｈｅ ～
ｌ ａ 细 胞 有很 好 的 抑制 作 用 ］ ， 表 现 出 了较 为 理想 的抗 癌活 性 ， 但 其具 体 的药理 活性机 制 尚不 明确 。 鉴于 此 ， 作 者 参 照文 献 合 成 了化合 物 ＡＨＡ（ ） ， 并
施
红等 ： 一 种 手 性 甾体 酰胺 化 合 物 的 蛋 白结 合 特 征 研 究／ ２ ０ １ ５年 第 １ ０期
１ ． ３ 方 法
２ ． ２ 荧 光猝 灭机 理 导致 荧 猝灭 的原 因很 多 ， 如分 子碰撞 、 基 态 复合 物 的生成 、 溶 解氧 ， 就猝灭机理而言， 主要 有 动态 猝 灭 和静 态猝 灭 。动态 猝灭 是激 发 态分 子之 间 的相互 碰撞
甾体 化合 物有 较强 的细胞 穿 透性 和 良好 的膜 接受 性， 在动 植物 生 命 活动 中发 挥 着 重要 作 用 ］ 。研 究 发 现， 甾体 酰胺类 化 合 物 大 都 表 现 出 良好 的抗 肿瘤 、抗
利用 光谱 技术 研究 了 ＡＨＡＯ 与人 血 清 白蛋 白 （ ＨＳ Ａ）
ａ ｚ ａ — Ｄ — ｈ ｏ ｍｏ 一 ５ 一 ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｓ ｔ ｅ ｎ １ ７ － ｏ ｎ ｅ ， ＡＨＡＯ） 便是其 中 的
一
Ｌ ） ； ２ ． ０ ×１ ０ ｍｏ ｌ ・Ｌ ＨＳ Ａ 工作液， 美国 Ｓ ｉ ｇ ｍａ 公 司 ；２ ． ０ ×１ ０ ｍｏ ｌ・Ｉ ＡＨＡＯ 工 作 液 （ 纯 度 ＞ ９ ９ ） ， 自制 。 Ｉ Ｓ 一 ５ ５型 荧 光 分 光 光 度 计 ， Ｐ ｅ ｒ ｋ ｉ ｎ Ｅ ｌ ｍｅ ｒ ； ＹＢ １ ２
子中ａ 一 螺旋结构减 少， 折 叠、 转角、 无 规 卷 曲结 构 增 加 。
关键词 ： 手性 ； 甾体 ； 人血 清白蛋白； 荧光 ； 圆二 色谱
中图 分 类 号 ： （ ） ６ ４ １ ． ３ Ｏ ６ ５ ７
文献标识码 ： Ａ
文章 编 号 ： １ ６ ７ ２ — ５ ４ ２ ５ （ ２ Ｏ １ ５ ） １ ０ － ０ ０ ３ ８ — ０ ４
２ ０Ｈ Ｓ ｔ ｉ ｒ ｒ ｅ ｄ ， ３ ３
Ｒｅ ｆ １ Ｕ Ｘ ， ２
Ｈ
Ａ
图 １ Ａ ＨＡ Ｏ 的合 成 路 线
Ｆｉ ｇ ． １ Ｔｈ ｅ ｓ ｙｎ ｔ ｈｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ ＡＨ ＡＯ
基金项 目： 湖 北 省 教 育 厅科 学技 术研 究 项 目（ Ｑ２ ０ １ ５ ４ ３ ０ ３ ） ， 荆 楚理 工 学 院 重 点培 育 项 目（ ２ ０ １ ５ Ｚ Ｘ ０ ０ ８ ， Ｚ Ｒ ２ ０ １ ５ ０ ７ ）
收 稿 日期 ： ２ ０ １ ５ Ｏ ７ Ｏ ８
作者简介 ： 施红（ １ ９ ７ ９ 一） ， 女， 湖 北 京 山人 ， 讲师 ， 主 要从 事仪 器 分 析 的 教 学 及科 研 工 作 ， Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ３ ７ ０ ３ １ ３ ９ ０ ＠ｑ ｑ ． Ｃ Ｏ ｎ。 ｒ
的相 互作 用 ， 获 取 了 ＡＨＡＯ 与 ＨＳ Ａ 的结 合 位 点 、 结
合作 用力 强弱 、 结合 反应 的热 力学性 质 等方 面的信 息 ， 有助 于 深 入 理 解 ＡＨＡＯ 在 人 体 内的 运输 过 程 、 吸收
效率 、 活性 机 理 。
菌、 抑制 ５ 一 还 原酶 等生物 活性 ， 且 甾体结 构 的微 小变
田
Ｗ Ｗ Ｗ ． ｈ ｘ ｙ ｓ ｗ ｇ ｃ ． ｃ ｏ ｍ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ ｌ ３ ２ Ｎ ｏ ． １ ０ 亿 亏与生物 互程
Ｃｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ＆ Ｂｉ ｏ ｅ ｎ ｇ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ
一
种 手 性 甾 体 酰 胺 化 合 物 的 蛋 白结 合 特 征 研 究
一
ｌ 实 验
１ ． １ 试 剂 与 仪 器 磷酸盐缓 冲溶液 （ ｐ Ｈ 一７ ． ４ ０ ， Ｎａ Ｃ １ ０ ． １ ５ ｍｏ ｌ・
］
。
目前 ， 越来 越 多新 的 甾体 酰胺 化合 物 被 合 成 出
来， 其 中许 多 已被 证 实 具 有 重 要 的药 理 活 性 ， ３ ｐ － 乙 酰 氧基一 １ ７ 一 氮杂一 Ｄ — ｈ ｏ ｍｏ 一 ５ 一 雄 甾烯一 ｌ ７酮 （ ３ ｐ － ａ ｃ ｅ ｔ ｏ ｘ ｙ 一 １ ７ 一
化 可能 引 起 此 类 化 合 物 生 理 活 性 的 巨 大 改 变［ 。 因
此， 通过 对 甾体母 核或 支链结 构进 行修 饰 、 研 究其 构效
关系， 以得 到具有 更 高生 物 活 性 或特 殊 生 理 功 能 的 甾 体 化合 物 ， 已成 为化学 和 生 命 科 学领 域 的热 点 课 题 之
施 红。 熊航 行 ， 张 华 新
（ 荆 楚理 工 学院化 工与 药学 院 ， 湖北 荆 门 ４ ４ ８ ０ ０ ０ ）
摘 要 ： 合 成 了一 种 具 有 手 性 的 甾体 酰 胺 化 舍 物 ３ ｐ － 乙酰 氧 基 一 １ ７ 一 氮 杂一 １ ９ － ｈ ｏ ｍｏ ５ 一 雄 甾烯一 １ ７ 一 酮（ ＡＨＡ（ ） ） ； 利 用 荧光 猝 灭 原 理 研 究 了其 与人 血 清 白蛋 白（ ＨＳ Ａ） 的 结 合 作 用 。结 果 表 明 ， 在 模 拟 人 体 血 液 离子 强度 及 酸 度 条 件 下 ， ＡＨＡ（ ） 能 与 ＨＳ Ａ 有 效 结合 ； 计 算 得 到 不 同温 度 下 二 者 结 合 反 应 的 表 观 平 衡 常 数 和 热 力 学 常 数 ； 圆 二 色谱 显 示 ＡＨＡ（ ） 使 ＨＳ Ａ 分
型 超级 恒温 水 浴 锅 ， Ｐ ｒ ｉ ｍａ ； Ｊ 一 ８ １ ０型 圆 二 色 谱 仪 ， Ｊ ａ ｓ —
Ｃ Ｏ ； ＡＵＹ２ ２ ０型 电子分 析天平 ， Ｓ ｈ ｉ ｍａ ｄ ｚ ｕ 。
１ ． ２ ＡＨ Ａ Ｏ 的合成 路线 （ 图１ ）
Ａｃ ， ｏ ／ Ｐｙｒ Ｊ Ｒｅ ｔ ］ Ｕ Ｘ． ２４