莫西沙星合成路线分析

莫西沙星中间体的合成：
1、(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成：
a.
文献：莫西沙星合成路线图解、莫西沙星合成方法
原料：2,3-吡啶二羧酸
合成步骤：7步
总收率：32.1%
反应所用试剂：甲醇，氢化锂铝，二氯亚砜，二对甲苯磺酰亚胺，氢化钠，溴化氢，钯碳，氢气，氢氧化钠
优点：各步反应收率较高，原料易得。

缺点：成环时反应时间过长，需要48h左右。

b.
文献：莫西沙星合成方法
原料：N-二甲氨基丙烯亚胺，N-苯甲基顺丁烯亚胺
合成步骤：7步
反应所用试剂：钯碳，氢气，氢化锂铝，L-(+)-酒石酸，正丁醇，氢氧化钠
优点：反应条件温和，操作简单，产品光学纯度较高。

缺点：合成步骤多，工艺复杂，且过程中多次使用钯碳和氢化锂铝，使得反应成本增高。

c.：
文献：莫西沙星中间体的合成
原料：2,3-吡啶二羧酸
合成步骤：5步
反应所用试剂：苄胺，二甲苯，钯碳，氢气，氢化锂铝，DMF，二乙二醇二甲醚，甲苯，硼氢化钠，酒石酸
总收率：44.1%
优点：合成步骤较少，反应条件较为温和
缺点：反应中钯碳还原时需要加压，增加了反应的难度，且钯碳价格很高，反应成本较高。

d.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：2,3-吡啶二羧酸
合成步骤：8步
反应所用试剂：醋酸酐，苄胺，钯碳，氢化锂铝，甲酸乙酯，Candida antarctica酯酶，浓盐酸，氢氧化钾
优点：反应条件较为温和
缺点：合成步骤多，工艺较为繁杂，合成原料价格较高，合成过程中需要用到酶类物质。

2、1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸合成
a.
文献：莫西沙星合成方法
原料：2,3,4,5,6-五氟苯腈
合成步骤：13步
反应所用试剂：甲醇钠，氨水，80%硫酸，亚硝酸钠，K2Cu(CN)4，氢氧化钠，二氯亚砜，EtO-Mg-CH(COOEt)2，p-TsOH，甲酸酐，原甲酸三乙酯，环丙基胺，氢化
钠，4%氢氧化钠
优点：起始物易得。

缺点：反应中需要用高压釜、液氨、剧毒物质氰化钾，对实验设备要求高。

b.文献：莫西沙星合成方法
原料：2,3-二氟-6-硝基苯酚
合成步骤：5步
反应所用试剂：碘化钾，铁粉，EtO-Mg-CH(COOEt)2，4%氢氧化钠，环丙基碘
优点：反应路线短，合成工艺简单。

缺点：原料来源窄，不易得到。

c.
文献：莫西沙星合成方法
原料：3-甲氧基-2,4,5-三氟硝基苯
合成步骤：4步
反应所用试剂：环丙基胺，EtO-Mg-CH(COOEt)2
优点：反应路线短，反应条件温和
缺点：原料来源窄，不易得到，有些步骤的反应时间过长。

d.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸
合成步骤：4步
反应所用试剂：丙二酸二乙酯，二氯亚砜，对甲苯磺酸，二乙胺，原甲酸三乙酯，醋酸酐，环丙胺，碳酸钾
优点：合成步骤少.
缺点：原料来源窄，不易获得，价格较高，且环丙胺价格十分高，反应成本大幅增加。

e.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸
合成步骤：3步
反应所用试剂：2-氰基乙酸乙酯，二氯亚砜，对甲苯磺酸，原甲酸三乙酯，醋酸酐，环丙胺，碳酸钾
优点：合成步骤很少，工艺简单
缺点：原料来源窄，不易获得，而且环丙胺价格十分高，大大增加了反应成本。

f.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：硼酸，醋酸酐，1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸乙酯
合成步骤：1步
反应所用试剂：乙硼酸酐
优点：合成步骤极少，一步就可以完成反应，原料硼酸及醋酸酐来源广，价格低。

缺点：原料1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸乙酯不易得到，甚至需要
自制，提高了合成的难度。

g.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸乙酯
合成步骤：1步
反应所用试剂：二乙胺
优点：合成步骤极少，仅需一步就可以完成中间体的合成，进行下一步反应。

缺点：1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸乙酯的获得不容易，甚至需要自制，提高了合成的难度。

h.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸乙酯
合成步骤：2步
反应所用试剂：氢氧化钠，盐酸，二乙胺/DCC(二环己基碳二亚胺)/HOBT(1-羟基苯并三氮唑)或改用二氯亚砜/二乙胺
优点：合成步骤很少，只需要两步就可以完成反应。

缺点：原料来源不广，甚至需要自制，反应中所用的DCC及HOBT价格较高，使得反应成本较高。

i.
文献：莫西沙星合成路线图解
原料：1-环丙基-6,7-二氟-8甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸乙酯
合成步骤：3步
反应所用试剂：氢氧化钠，盐酸，三氟化硼乙醚，二硅烷胺
优点：合成步骤少，
缺点：原料的获得不容易，甚至需要自制
目标产品的合成：
a.
文献：莫西沙星的合成
原料：吡啶-2,3-二羧酸
合成步骤：8步
总收率：43.3%
反应所用试剂：醋酸酐，苄胺，钯碳，氢气，氢化锂铝，二噁烷，醋酸钠，THF，氢氧化钠，氮气，L-(+)-酒石酸，DMF，乙醇，乙二醇单甲醚，三乙胺，氯仿，1-环丙
基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐
优点：不需要再高压条件下反应，收率较高
缺点：原料、钯碳、氢化锂铝的价格较高，反应成本大幅增加。

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐的来源很窄，甚至需要自制。

合成步骤较多，工艺较繁琐。

b.
文献：莫西沙星的合成（1）
原料：(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶，1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
合成步骤：5步
总收率：71.5%
反应所用试剂：钯碳，硫酸，醋酸，碳酸钾，DMF，甲醇钠，DMSO，D-(-)-酒石酸
优点：合成步骤少，合成工艺较简洁，反应条件温和，收率很高。

缺点：原料较贵，且来源不广，同时钯碳价格很高，使得反应成本增加。

c.
文献：莫西沙星的合成（2）
原料：硼酸，1-环丙基-6,7 –二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯
合成步骤：4步
反应所用试剂：喹啉羧酸乙酯，硼酸，乙酸酐，无水乙醇，三乙胺，乙腈，石油醚，氢氧化钠，乙酸，乙醇，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
优点：反应步骤少，合成工艺简洁，反应条件温和
缺点：反应温度对反应影响较大，甲醇为溶剂时可溶解螯合物，只能采用价格较高的乙腈，使得反应成本大幅增加。

d.
文献：莫西沙星合成方法
原料：3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯，(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶
合成步骤：6步
反应所用试剂：(E)-3-二甲氨基-丙烯酸乙酯，环丙胺或采用(E)-4-环丙基氨基-2-丁烯酸乙酯,
碳酸钾，氢氧化钠，盐酸，二叔丁基碳酸酯，甲醇，氯仿，10%盐酸乙醇溶
液
优点：采用一锅法，所有反应都在同一反应器中进行，中间产物无需分离提纯，减少了操作过程中的损失，提高了收率。

缺点：反应原料来源窄，不易得到，中间体的合成比较繁琐。