王慧娟 肺鳞癌免疫治疗进展共46页文档
恶性肿瘤免疫治疗的最新进展
恶性肿瘤免疫治疗的最新进展癌症，一直是威胁人类健康的重大疾病之一。
在与癌症的长期斗争中，医疗技术不断发展，其中免疫治疗成为了近年来肿瘤治疗领域的一颗璀璨明星。
免疫治疗，简单来说，就是通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
传统的癌症治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但往往会带来较大的副作用，且对于一些晚期或转移性肿瘤的治疗效果有限。
免疫治疗的出现，为癌症患者带来了新的希望。
在免疫治疗的众多方法中，免疫检查点抑制剂是目前研究最为深入、应用最为广泛的一种。
免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”，肿瘤细胞常常会利用这些“刹车”来逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂，能够松开这些“刹车”，让免疫系统重新发挥强大的抗肿瘤作用。
PD-1/PDL1 抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中都取得了显著的成效。
例如，在非小细胞肺癌的治疗中，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗显著延长了患者的生存期。
对于黑色素瘤患者，免疫治疗也大大提高了他们的生存率和生活质量。
此外，PD-1/PDL1 抑制剂在肾癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤中也显示出了良好的疗效。
除了 PD-1/PDL1 抑制剂，CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗在恶性黑色素瘤的治疗中也发挥了重要作用。
研究发现，将 CTLA-4 抑制剂和 PD-1/PDL1 抑制剂联合使用，能够进一步提高治疗效果，为患者带来更多的生存获益。
然而，免疫治疗并非对所有患者都有效，而且在治疗过程中也可能会出现一些副作用，如免疫相关性肺炎、肝炎、肠炎等。
为了提高免疫治疗的疗效和安全性，科学家们一直在不断探索和研究。
其中一个重要的方向是寻找新的免疫检查点靶点。
除了 PD-1、PDL1 和 CTLA-4 之外，还有许多其他的免疫检查点分子正在被研究，如 TIM-3、LAG-3 等。
针对这些新靶点的药物研发有望为免疫治疗带来更多的选择。
肿瘤免疫治疗新进展详解演示文稿
中位缓解持续时间(Duration of response)
P值
P=0.09 P=0.41
现在是23页\一共有42页\编辑于星期二
（月）
Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.
Ipilimumab联合DTIC治疗III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 ——安全性结果
现在是7页\一共有42页\编辑于星期二
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFS
现在是8页\一共有42页\编辑于星期二
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
肿瘤 逃逸
现在是5页\一共有42页\编辑于星期二
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
细胞因子的免疫治疗进展
（非特异性免疫治疗）
现在是6页\一共有42页\编辑于星期二
PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗 Ⅲ期临床 EORTC 18991
治疗靶点
适应症
Rituximab Calicheamicin Alemtuzumab Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Ibritumomab tiuxetan Tositumomab
CD20 CD33 CD52 Her-2/neu EGFR VEGF
90Y标记抗CD20 131I标记抗CD20
胞的功能或致其凋亡
肺癌免疫治疗研究进展
肺癌免疫治疗研究进展一、引言肺癌是全球范围内最为常见的恶性肿瘤之一，治疗难度大且预后较差。
传统的治疗手段包括手术、化疗、放疗等，虽然能够帮助患者控制肿瘤生长，但是会给患者带来不小的副作用。
随着免疫治疗技术的不断发展，肺癌免疫治疗也越来越成为治疗肺癌的一种新方法。
本文将就肺癌免疫治疗研究进展做一综述。
二、肺癌免疫治疗在免疫治疗中，主要是通过激活人体自身的免疫系统，诱导其攻击癌细胞。
免疫治疗可以分为被动免疫治疗和主动免疫治疗两种。
被动免疫治疗主要是给予患者外来的免疫细胞或免疫蛋白，以达到治疗效果。
而主动免疫治疗则是通过激活患者自身的免疫系统，使其对癌细胞产生免疫反应。
1、PD-1/PD-L1抑制剂治疗PD-1是一种受体分子，其在肿瘤微环境中可以与PD-L1结合，从而抑制T细胞的活性，进而促进肿瘤生长。
因此，针对PD-1/PD-L1抑制剂的研究，已经成为目前免疫治疗的热点。
临床试验表明，PD-1/PD-L1抑制剂可以显著延长患者的生存期。
例如Keynote-010和Checkmate-057两项临床试验，均证实了PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的良好疗效。
2、CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是指患者的免疫细胞被提取出来，利用基因编辑技术将其改造成能够识别并攻击肺癌细胞的免疫细胞，最后再注射回患者体内。
这种技术可以有效避免传统化疗和放疗治疗过程中影响健康细胞的问题。
CAR-T细胞治疗通过自体的免疫系统对抗肺癌，因此其相对于化疗、放疗而言，安全性更高。
三、未来展望目前肺癌免疫治疗的研究还处于初级阶段，还有很多问题有待解决。
例如，在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，有些患者在接受治疗的同时，依然会出现疾病进展。
针对这种情况，有学者调研了涉及到肺癌发生和免疫的一些信号通路，提出可能可以将免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物等联合使用，以达到更好的治疗效果。
再者，CAR-T细胞治疗在实际应用中也存在安全性问题。
2023肺鳞癌靶免治疗进展及药物汇总
2023肺鳞癌靶免治疗进展及药物汇总原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在确诊的患者中，非小细胞肺癌约为85%,其中，肺鳞癌约占20%-30%o相较于肺腺癌，鳞癌治疗效果差，治疗方案少。
肺鳞癌是一种非常特别的亚型：*肺鳞癌和吸烟密切相关，90%以上的鳞癌患者都是吸烟者，多见于老年男性患者（不吸烟肺癌患者以肺腺癌为主）；*肺鳞癌突变基因中EGFR或A1K突变很少，肺腺癌治疗中主要的EGFR或A1K靶向药物对大多数肺鳞癌者无效，以往的标准治疗方案是传统的粕类化疗，肺鳞癌患者的治疗策略在过去几十年中进展非常缓慢，导致此类患者的总体预后较差。
肺鳞癌靶向治疗进展在上世纪90年代,含钳治疗方案成为治疗晚期非小细胞肺癌（NSC1C）的标准方案。
其中，非鳞癌的治疗，在过去15年取得了很大进展，但鳞癌治疗进展不明显。
近年来，通过免疫治疗或在化疗基础上加免疫疗法，使肺鳞癌病人的生存率有一定提高。
但总的来说，含的方案统治肺鳞癌治疗近30年。
吴一龙教授团队在2014年发表的研究显示：相比于中国肺腺癌患者中几个主要的驱动基因突变的发生频率驱动基因在肺鳞癌中的突变频率低很多:EGFR突变频率约为4.3%A1K突变为2.0%z PIK3CA为6.7%,KRAS突变为1.7%,NCCN指南中针对欧美人群EGFR突变频率约为2.7%o由于这些驱动基因在肺鳞癌中发生频率很低，肺鳞癌中相关的靶向研究的大型临床试验较少。
非小细胞肺癌NCCN指南建议：肺鳞癌中发生EGFR x A1K x ROS1、BRAF 突变频率很低不建议对所有鳞癌样本做这四个基因的常规检测，推荐针对特定的肺鳞癌样本进行检测，在不吸烟、小标本或混合组织样本中推荐检测EGFR和A1K基因，在小标本或混合组织样本中推荐检测ROS1和BRAF 基因（作为2A类推荐）。
CSCO指南针对鳞癌的检测从2018年版指南中仅推荐肺鳞癌患者检测EGFR基因突变（2B类证据），到2019年版最新指南中进行了更新：增加并限定不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者进行EGFR突变、A1K融合及ROS1融合检测（2A类证据）,作为II级推荐。
免疫疗法药物研究报告
免疫疗法药物研究报告免疫疗法药物研究报告免疫疗法药物是近年来药物研究领域的一大热点，该领域的发展给癌症等多种疾病的治疗带来了新的希望。
本报告将针对免疫疗法药物的研究进展进行介绍和分析。
免疫疗法药物是一种通过调节人体免疫系统来治疗疾病的药物。
它与传统的放化疗药物有所不同，传统药物主要通过直接抑制或杀死癌细胞来达到治疗目的，而免疫疗法药物则是通过增强人体免疫系统的功能，使其可以主动地攻击和抑制癌细胞的生长和转移。
目前，免疫疗法药物主要分为两大类，一类是抗体疗法，另一类是细胞治疗。
抗体疗法的原理是通过注射特定抗体来激活或抑制人体免疫系统的功能，以达到治疗疾病的目的。
细胞治疗则是通过提取患者体内的免疫细胞，经过体外培养和修改后再进行治疗。
在抗体疗法方面，已经有一些药物通过临床试验进入市场应用。
例如，PD-1抑制剂是一类常用的免疫疗法药物，它可以阻断PD-1蛋白与其配体PD-L1的结合，从而激活免疫系统攻击癌细胞。
在肿瘤治疗中，PD-1抑制剂已经显示出良好的疗效。
另外，CAR-T细胞疗法也是一种被广泛关注的免疫疗法药物，它通过提取患者的T细胞，并经过基因修饰使其具备攻击癌细胞的能力，再将这些修饰后的T细胞注入患者体内，以达到治疗肿瘤的目的。
尽管免疫疗法药物在肿瘤治疗中取得了一定的成果，但仍然存在一些挑战和问题。
首先，该类药物的疗效在不同患者中存在很大的差异，有些患者对免疫疗法药物不敏感或产生耐药性。
其次，免疫疗法药物的副作用相对较大，可能引发一系列的免疫相关不良反应，例如免疫细胞介导的脑炎和肠道炎症等。
此外，免疫疗法药物的高昂价格也限制了其在临床上的推广和应用。
总的来说，免疫疗法药物是一种前景广阔的疗法，它有望成为未来肿瘤治疗的重要手段之一。
然而，目前仍需要进一步研究和改进，以提高其疗效和降低副作用，同时降低药物的成本，以使更多的患者受益于免疫疗法药物的治疗。
《肺癌免疫治疗》课件
通过激活或增强患者自身的免疫系统 ，使其更有效地识别和攻击肺癌细胞 。
肺癌免疫治疗发展历程
19世纪末至20世纪初
免疫学基础研究的起步，人们对免疫系 统有了初步认识。
21世纪初
随着免疫学研究的深入和免疫治疗技 术的发展，肺癌免疫治疗逐渐受到重
视。
20世纪中叶
免疫治疗开始应用于临床，但效果并 不理想。
控制肿瘤进展
免疫治疗能够有效地控制肿瘤的进展，使肿瘤缩小或 稳定。
改善生活质量
免疫治疗能够减轻肺癌患者的症状，提高生活质量， 使患者在治疗过程中保持较好的生活质量。
04
肺癌免疫治疗研究进展
肺癌免疫治疗最新研究成果
免疫检查点抑制剂
针对PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点的研究取得了突破性进展，为肺癌患提供了新的治疗选 择。
细胞免疫疗法
CAR-T细胞和TCR-T细胞等细胞免疫疗法在肺癌治疗中取得了一定的疗效，为患者带来了新的希望。
肺癌免疫治疗研究趋势
联合治疗
免疫治疗与其他治疗手段如化疗、放 疗和靶向治疗的联合应用是未来的研 究趋势，有望进一步提高肺癌的治疗 效果。
个体化治疗
基于基因组学、免疫组学和临床表型 等信息的个体化免疫治疗方案将逐渐 成为研究热点。
近年来
随着PD-1/PD-L1抑制剂等新型免疫 治疗药物的研发和应用，肺癌免疫治 疗取得了突破性进展。
肺癌免疫治疗的重要性
01
肺癌免疫治疗是一种新型的治疗 方法，为肺癌患者提供了更多的 治疗选择。
02
与传统化疗相比，肺癌免疫治疗 具有更低的毒性和更好的耐受性
。
肺癌免疫治疗能够延长患者的生 存期，提高患者的生活质量。
03
免疫疗法在肺癌治疗中的最新进展
论文题目：免疫疗法在肺癌治疗中的最新进展肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，长期以来其治疗面临诸多挑战，尤其是晚期患者的生存率仍然较低。
传统的化疗和放疗虽然在一定程度上能够控制肿瘤生长，但毒副作用大且效果有限。
近年来，免疫疗法作为一种革命性的新治疗方法，显著提升了肺癌患者的治疗效果和生存率，成为肺癌治疗领域的重要突破。
本文将详细探讨免疫疗法在肺癌治疗中的最新进展，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法以及免疫疗法的组合应用等方面。
免疫检查点抑制剂1. PD-1/PD-L1抑制剂●作用机制：PD-1（程序性死亡-1）是T细胞表面的免疫检查点分子，其与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，抑制了T细胞的活化和功能。
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断这一信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。
●临床应用：多个PD-1/PD-L1抑制剂如nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab等已获批用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
临床研究显示，这些药物在治疗进展期肺癌患者中显著延长了生存期，并且相较于传统治疗，具有更好的耐受性和安全性。
●治疗进展：针对免疫检查点抑制剂在一线治疗的应用、联合其他治疗方法（如化疗、放疗、靶向药物）、预测性生物标志物的发现和应用等，进一步提升了免疫疗法的治疗效果和广泛适用性。
2. CTLA-4抑制剂●作用机制：CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4）是另一种重要的免疫检查点分子，通过抑制T细胞的初期活化，阻止了免疫反应的启动。
CTLA-4抑制剂如ipilimumab 能够解除这一抑制，增强T细胞对肿瘤的攻击能力。
●临床应用：尽管在肺癌治疗中的应用相对较少，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用正在临床研究中探索，以期进一步提升治疗效果和持续反应率。
CAR-T细胞疗法1. CAR-T细胞技术概述●技术原理：CAR-T细胞疗法是一种个性化治疗方法，通过改造患者自身的T细胞，使其携带能够识别并攻击肿瘤细胞的CAR（嵌合抗原受体），从而增强免疫系统对肿瘤的特异性攻击能力。
王慧娟-肺鳞癌免疫治疗进展
2. 分子学诊断
存档的FFPE标本 存档的组织标本
切割或显微切割
核酸抽提
DNA与RNA 具有代表性的技术： 单个生物标志物检验： • Sanger DNA测序或焦磷酸测序 • RT-PCR 单基因检测 • FISH • IHC 多靶点检验： • 基于PCR的SNapShot • 基于PCR大规模阵列SNP检测 初始高通量技术： • SNP/CNV DNA微阵列 • RNA微阵列 多基因检测 •表观遗传修饰 下一代测序： • 全基因组或外显子组捕获测序 (DNA) • 全或有针对性的转录测序 (RNA) • 表观遗传学分析
• 疗效评价: PR（接近CR） • 出现II度中性粒细胞减少，I度贫血
治疗前后影像学对比
2015.9.14 2015.9.19
2015.11.06
2015.12.28
治疗前后影像学对比
2015.9.14 2015.9.19
2015.11.06
2015.12.28
治疗前后影像学对比
2015.9.14 2015.9.19
PFS (%) 60 40 20 0 0 2 4 PS ≥ 50% (n = 119) PS < 1% (n = 76) OS (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 Mos 20 24 28 PS < 1% (n = 76) PS 1 - 49% (n = 161)
Pembrolizumab • < 1%
一线治疗如何选择？
一线治疗方案的选择
• 2015.9-2015.11同步化放疗 • 化疗方案EP
– VP-16 50mg/m2 d1-d5，d29-d33 – DDP 50mg/m2 d1，d8，d28，d36
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Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W
(n = 117)
治疗直到进展或不 可耐受毒性
? Primary endpoint: ORR and DoR by IRC (July 2019 database lock)
100
Baseline
) (% C) IR
m Fro Reduction Best
? 疗效评价: PR （接近CR） ? 出现II度中性粒细胞减少，I度贫血
治疗前后影像学对比
2019.9.14
2019.9.19
2019.11.06
2019.12.28
治疗前后影像学对比
2019.9.14
2019.9.19
2019.11.06
2019.12.28
治疗前后影像学对比
2019.9.14
对晚期非鳞 NSCLC 及不吸烟 /小标本鳞癌 /混合组 织学类型肺癌的治疗强调了 治疗前必须检测 EGFR/ALK ，并指出 “多重 /下一代测序项目应 该包含这 2个靶点的检测”
原发肺癌诊疗规范2019 版：
对于晚期 NSCLC 、腺癌或含腺癌成分 的其他类型 肺癌，应在诊断的同时 常规进行 EGFR 及ALK 基 因突变检测 ，检测前应有送检标本的质控（包括 亚型确认及样本量确认）
考虑用 EGFR TKI 进行一线治疗的非小细胞肺癌 患者应该进行 肿瘤EGFR 突变检测 来确定适合一 线使用 EGFR TKI 还是一线使用化疗药物治疗。
ESMO2019 指南：
①进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进 行组织学诊断和 分子检测 ②在疾病进展时应考虑 重新检测
NCCN2019 指南：
一线治疗如何选择？
一线治疗方案的选择
? 2019.9-2019.11 同步化放疗 ? 化疗方案EP
– VP-16 50mg/m2 d1-d5 ，d29-d33 – DDP 50mg/m2 d1 ，d8，d28，d36
? 胸部放疗
– 肿瘤局部及淋巴结引流区域：6MV-X 线IMRT DT46Gy/23f – 缩野放疗： 6MV-X 线IMRT DT 16Gy/8f
为患者选择有效的药物治疗
未来的个体化治疗（个体化治疗） 高通量测序法应用基因组资料为患者制订个体化的
治疗方案
核酸抽提
DNA 与RNA
具有代表性的技术：
单个生物标志物检验：
? Sanger DNA测序或焦磷酸测序
? RT -PCR ? FISH
单基因检测
? IHC
多靶点检验：
? 基于 PCR 的SNapShot
肺癌八基因检测（2019.4 ）----野生型
最终诊断： 原发性左肺鳞癌同步化放疗后复发并肺内转移
(cT4N2M1a-IV 期) EGFR ALK 野生型
下一步治疗如何选择？
晚期肺鳞癌可选择的治疗方案
CheckMate-063: Nivolumab 单药治疗先前治疗过的肺鳞癌
IIIB/IV 期肺鳞癌 ; ≥ 2个系统治疗 ; ECOG PS 0-1
2019.3复发、转移
右肺上叶软组织结节伴周围空洞，较前范围增大；双肺多发结节，考虑转移； 纵隔及右肺门多发淋巴结，较前增大；心包及右侧胸腔少量积液。
目前诊断： 原发性左肺鳞癌同步化放疗后复发并肺内转移
(cT4N2M1a-IV 期)
是否需要进一步行基因检测 ?
多部指南均强调治疗前进行基因检测
ASCO2019 指南：
– 全身浅表淋巴结未触及肿大 – 右上肺呼吸音减低
入院检查（胸部CT 2019.9.14 ）
? 右肺上叶不规则肿块影，边缘欠清，强化欠均，肿块实性不分大小约 为41mm 41mm ，边缘见不规则空洞影。
? 纵膈见多发淋巴结影，强化欠均，部分相互融合，短径约29mm 。
入院检查
?头颅MRI ：
– 双侧额叶、顶叶及 半卵圆中心斑点状 缺血性脱髓鞘改变
– 未见明显转移征象
?彩超：
– 肝左叶小囊肿 – 胆、胰、脾未见异
常 – 双侧肾上腺未见异
常
未见转移征象
入院检查
（ECT2019.9.15 ）
纤维支气管镜 检查
（2019.9.16 ）
右肺上叶支气管口 粘膜浸润、肥厚
CT引导下肺穿刺活检（2019.9.23 ）
右肺：鳞癌，小灶性区伴腺样分化
免疫组化： CK+ ，Vim - ，Ki-67+ 约70-80% ，CK5/6+ ，P40+ ，CK7 灶+， TTF-1 - ， CD10 - ，Pax-8 - ，RCC - ，CK20 -/ 灶+，PSA - ，Villin -/ 小灶+，Hepa - ，CD56 -
? 基于 PCR 大规模阵列 SNP 检测
初始高通量技术：
? SNP/CNV DNA微阵列
? RNA微阵列 ?表观遗传修饰
多基因检测
下一代测序：
? 全基因组或外显子组捕获测序 (DNA)
? 全或有针对性的转录测序 (RNA)
? 表观遗传学分析
NGS检测
Li T, et al. J Clin Oncol. 2019 Mar 10;31(8):1039-49.
如何进行肺癌的个体化检测？
1. 组织形态学诊断
新鲜组织
基于临床与组织学的治疗 (基于化合物的治疗 ):
使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物
2. 分子学诊断
存档的 FFPE 标本
存档的组织标本
切割或显微切割
现有的个体化治疗（靶向治疗 V1.0 ）： 单分子学检测为患者 选择特定的药物
进化的个体化药物 （靶向治疗 V 2.0 ） 更高灵敏度和通路的方法进行多靶点检测
2019.9.19
2019.11.06
2019.12.28
治疗前后影像学对比
2019.9.14
2019.9.19
2019.11.06
2019.12.28
治疗前后影像学对比
2019.9.14
2019.9.19
2019.11.06
2019.12.28
下一步治疗如何选择？
? 巩固治疗 ? 观察等待 ? 其他
肺鳞癌免疫治疗进展
河南省肿瘤医院 河南省肺癌诊疗中心
王慧娟
病例特征
? 患者李某，71岁, PS 评分1分 ? 2019.9 以“咳嗽伴痰中带血半月余”为主诉入院
– 半月前开始出现咳嗽、痰中带血，当地给予对症、抗炎治疗效差 – 胸片提示：右肺不规则肿物
? 吸烟史40年，40支／天；否认肿瘤家族史 ? 入院查体：
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