乳腺癌的靶向治疗PPT课件
乳腺癌的靶向治疗
范小庆
.
1
.
2
通常乳腺癌的治疗是以手术、化疗、内分 泌治疗和放射治疗相结合的综合治疗，经 过长期的医学实践，以上四种治疗方法取 得了稳定、可靠的疗效，但随着时间的推 移，作为传统治疗手段其在发展中遇到了 瓶颈，很难再进一步提高疗效，且毒副作 用明显，已经不能满足乳腺癌患者越来越 高的要求。
16
根据多项临床研究的结果，HER-2阳性的 浸润性乳腺癌中，淋巴结阳性的患者在化 疗后序贯使用曲妥珠单抗可以明显改善预 后。而淋巴结阴性、HER-2阳性的浸润性乳 腺癌患者，则需根据肿瘤大小来区分对待， 肿瘤≥1com的患者使用曲妥珠单抗治疗仍 可获得确定的改善，而肿瘤≤1cm的患者的 疗效尚不确定，有专家推荐，肿瘤大小介 于0.6～1cm、淋巴结阴性、ER阴性的患者 可使用曲妥珠单抗治疗，但根据尚不十分
的一类推荐方案。
.
10
SUCCESS
THANK YOU
2020/6/4
.
11
.
12
哪些患者需要靶向治疗？
根据美国临床肿瘤学会 和美国病理医师会的 标准，HER-2（+++） 才能定义为HER-2阳性， HER-2（-）或者（+） 则认为HER-2阴性，不 必使用曲妥珠单抗治疗。
.
13
一项包括了568例患者的临床研究显 示，免疫组化（+）的患者FISH检查后发现 只有4.3%的患者为阳性；免疫组化（++） 的患者FISH阳性率为21.4%；免疫组化 （+++）的患者FISH阳性率为90.7%。
.
5
曲妥珠单抗(TrastuZumab， Herceptin，赫赛汀)，是一种人源化单克 隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向 治疗药物，主要用于治疗HER2阳性的转移 性乳腺癌，其作用机制是与HER2受体结合 后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚 体形成，抑制信号传导系统的激活，从而 抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对 肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。
道
曲妥珠单抗用于HER2过度表达转移性乳腺 癌的一线治疗
.
19
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20
SUCCESS
THANK YOU
2020/6/4
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21
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8
另外一项包括了近500例转移性乳 腺癌患者的研究发现，曲妥珠单抗与常规 化疗合用能更明显地延长总体生存期和疾 病的缓解期，使死亡风险性下降20%
.
9
多项国际大型临床研究显示，曲 妥珠单抗辅助治疗1年可以使乳腺癌复发风 险下降24%～51%，死亡风险下降15%～37%。 美国国立综合癌症网（NCCN）2010年版乳 腺癌治疗指南中已经将含有曲妥珠单抗的 化疗方案作为HER-2阳性，肿瘤＞1com患者
.
14
可以看出在免疫组化（+++）的患 者中FISH的结果与免疫组化的结果具有较 好的一致性，而免疫组化（++）与FISH的 符合率较低，故免疫组化HER-2（++）的患 者如果FISH结果为阳性，才能证明HER-2基 因过度扩增，可以接受曲妥珠单抗治疗，
反之则不需要进行曲妥珠单抗的治疗。
.
15
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充分。
.
17
乳腺癌靶向治疗的意义
曲妥珠单抗的出现，对HER-2阳性 晚期乳腺癌患者的治疗具有重要意义。
早期的曲妥珠单抗药应用于HER-2 高表达的复发转移乳腺癌治疗的临床研究 显示，曲妥珠单抗的总体有效率约15%，并 且比二线和三线的化疗药物治疗具有更长 的治疗反应时间。
.
18
乳腺癌靶向治疗的最新进展——第 10届St. Gallen乳腺癌年会相关报
.
4
20%～30%的原发性浸润性乳腺癌 患者可以发现HER-2的基因扩增和（或） HER-2蛋白的过度表达。
HER-2的高表达与肿瘤细胞的高 转移活性密切相关。
HER-2蛋白高表达的乳腺癌多为 雌激素受体阴性，淋巴结转移阳性的低分 化癌，这种患者疾病复发或转移的可能性 较大，无病生存率和总体生存率都较低。
.
3
乳腺癌的靶向治疗的原理
乳腺癌之所以和正常的组织有不同 的生长方式，能侵袭转移，是由于肿瘤细 胞中基因表达的失调所致，这些基因称做 癌基因和抑癌基因。
生物靶向治疗正是利用肿瘤细胞可 以表达，而正常细胞很少或者不表达的特 定基因或者基因表达产物作为靶点来研究 针对性的药物，最大程度的杀伤肿瘤细胞 而对正常细胞损伤很小。
.
6
对HER-2高表达乳腺癌的治疗作用 主要通过两种途径：
1，曲妥珠单抗与HER-2蛋白有很好的亲 和力，并能有效产生抗体依赖性细胞介导 的细胞毒作用和细胞介导的细胞毒作用， 从而抑制高表达HER-2蛋白的肿瘤细胞的 生长，而对正常表达的细胞没有影响;
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7
2 曲妥珠单抗能特异性结合HER2蛋白的细胞外部分，抑制HER-2蛋白激酶 的活性，阻断了其他基因的表达，从而达 到抑制肿瘤增殖的目的。
范小庆
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通常乳腺癌的治疗是以手术、化疗、内分 泌治疗和放射治疗相结合的综合治疗，经 过长期的医学实践，以上四种治疗方法取 得了稳定、可靠的疗效，但随着时间的推 移，作为传统治疗手段其在发展中遇到了 瓶颈，很难再进一步提高疗效，且毒副作 用明显，已经不能满足乳腺癌患者越来越 高的要求。
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根据多项临床研究的结果，HER-2阳性的 浸润性乳腺癌中，淋巴结阳性的患者在化 疗后序贯使用曲妥珠单抗可以明显改善预 后。而淋巴结阴性、HER-2阳性的浸润性乳 腺癌患者，则需根据肿瘤大小来区分对待， 肿瘤≥1com的患者使用曲妥珠单抗治疗仍 可获得确定的改善，而肿瘤≤1cm的患者的 疗效尚不确定，有专家推荐，肿瘤大小介 于0.6～1cm、淋巴结阴性、ER阴性的患者 可使用曲妥珠单抗治疗，但根据尚不十分
的一类推荐方案。
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哪些患者需要靶向治疗？
根据美国临床肿瘤学会 和美国病理医师会的 标准，HER-2（+++） 才能定义为HER-2阳性， HER-2（-）或者（+） 则认为HER-2阴性，不 必使用曲妥珠单抗治疗。
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一项包括了568例患者的临床研究显 示，免疫组化（+）的患者FISH检查后发现 只有4.3%的患者为阳性；免疫组化（++） 的患者FISH阳性率为21.4%；免疫组化 （+++）的患者FISH阳性率为90.7%。
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曲妥珠单抗(TrastuZumab， Herceptin，赫赛汀)，是一种人源化单克 隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向 治疗药物，主要用于治疗HER2阳性的转移 性乳腺癌，其作用机制是与HER2受体结合 后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚 体形成，抑制信号传导系统的激活，从而 抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对 肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。
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曲妥珠单抗用于HER2过度表达转移性乳腺 癌的一线治疗
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另外一项包括了近500例转移性乳 腺癌患者的研究发现，曲妥珠单抗与常规 化疗合用能更明显地延长总体生存期和疾 病的缓解期，使死亡风险性下降20%
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多项国际大型临床研究显示，曲 妥珠单抗辅助治疗1年可以使乳腺癌复发风 险下降24%～51%，死亡风险下降15%～37%。 美国国立综合癌症网（NCCN）2010年版乳 腺癌治疗指南中已经将含有曲妥珠单抗的 化疗方案作为HER-2阳性，肿瘤＞1com患者
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可以看出在免疫组化（+++）的患 者中FISH的结果与免疫组化的结果具有较 好的一致性，而免疫组化（++）与FISH的 符合率较低，故免疫组化HER-2（++）的患 者如果FISH结果为阳性，才能证明HER-2基 因过度扩增，可以接受曲妥珠单抗治疗，
反之则不需要进行曲妥珠单抗的治疗。
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充分。
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乳腺癌靶向治疗的意义
曲妥珠单抗的出现，对HER-2阳性 晚期乳腺癌患者的治疗具有重要意义。
早期的曲妥珠单抗药应用于HER-2 高表达的复发转移乳腺癌治疗的临床研究 显示，曲妥珠单抗的总体有效率约15%，并 且比二线和三线的化疗药物治疗具有更长 的治疗反应时间。
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乳腺癌靶向治疗的最新进展——第 10届St. Gallen乳腺癌年会相关报
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20%～30%的原发性浸润性乳腺癌 患者可以发现HER-2的基因扩增和（或） HER-2蛋白的过度表达。
HER-2的高表达与肿瘤细胞的高 转移活性密切相关。
HER-2蛋白高表达的乳腺癌多为 雌激素受体阴性，淋巴结转移阳性的低分 化癌，这种患者疾病复发或转移的可能性 较大，无病生存率和总体生存率都较低。
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乳腺癌的靶向治疗的原理
乳腺癌之所以和正常的组织有不同 的生长方式，能侵袭转移，是由于肿瘤细 胞中基因表达的失调所致，这些基因称做 癌基因和抑癌基因。
生物靶向治疗正是利用肿瘤细胞可 以表达，而正常细胞很少或者不表达的特 定基因或者基因表达产物作为靶点来研究 针对性的药物，最大程度的杀伤肿瘤细胞 而对正常细胞损伤很小。
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对HER-2高表达乳腺癌的治疗作用 主要通过两种途径：
1，曲妥珠单抗与HER-2蛋白有很好的亲 和力，并能有效产生抗体依赖性细胞介导 的细胞毒作用和细胞介导的细胞毒作用， 从而抑制高表达HER-2蛋白的肿瘤细胞的 生长，而对正常表达的细胞没有影响;
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2 曲妥珠单抗能特异性结合HER2蛋白的细胞外部分，抑制HER-2蛋白激酶 的活性，阻断了其他基因的表达，从而达 到抑制肿瘤增殖的目的。
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乳腺癌分子靶向药物治疗进展 共75页PPT资料
2.0
2.5
Favours no Herceptin
Slamon et al 2019 Perez et al 2019; Smith et al 2019
无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益
HERA
<35 years 35-49 years 50-59 years ≥60 years
N9831 / B-31 <40 years
IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy
Docetaxel
Docetaxel + carboplatin
Herceptin
Paclitaxel
Piccart-Gebhart et al 2019 Romond et al 2019; Slamon et al 2019
HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA
HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer
0.0
0.5
1.0
Favours Herceptin HR
DFS, disease-free survival
1.5
2.0
2.5
Favours no Herceptin
Slamon et al 2019 Perez et al 2019; Smith et al 2019
无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益
乳腺癌靶向治疗新进展课件
Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.
pCR
CALGB 40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR
70% 60% 50% pCR 40% 30% 20% 10% 0%
52%
43% 29Biblioteka 42%66% 51%38%
29%
30%
THL TH 总体 (n=296)
TL
THL TH
TL
THL TH
TL
HR+ (n=173)
HR(n=123)
Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.
CALGB 40601与其他研究比较：乳腺pCR
N C40601 117 118 NeoSPHERE 107 107 107 B-41 176 165 NeoALTTO 149 152 化疗 wP wP D D 无 AC-wP AC-wP wP wP HER2 Rx H HL H HP HP H HL H HL 18 (化疗12例) 16 12 持续时间 16 pCR 46% 56% 29% 46%* 17% 53% 62% 30% 51%* * 统计显著性
Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.
C40601研究结论
在16周TH的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高 pCR的主要终点
HR阴性人群的pCR率高于HR阳性人群
对乳腺癌固有亚型进行的探索性分析显示：
-
HER2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性
不同固有亚型对抗HER2药物的敏感程度不同，HER2富集型的 pCR率最高
有效性结果表明，化疗后辅助曲妥珠单抗治疗1年与观察组相比，在 DFS及OS终点指标均有获益 安全性数据表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治疗的主要不良事件， 大部分事件似乎可逆 缺乏曲妥珠单抗辅助治疗对心脏功能长期影响的评价数据
【乳腺癌 课件 幻灯】化疗及靶向治疗
Byrski et al Breast Cancer Research and Treatment 2014 and Arun et al. JCO 2011
BRCA突变患者新辅助化疗的结果
n=90 经不含铂类的方案治疗 约85%为三阴乳腺癌
Group
#path CR/#total
%
Overall
II/III期乳腺癌 有BRCA1/2突变
AC x 4
手术或 活检
CDDP x 4
继续 化疗
N=170，已入组60名患者
• 多中心 • 研究假设顺铂比AC方案提高20%pCR率
Principal Investigators: Nadine Tung and Judy Garber TBCRRC and other sites
14/90
16%
CMF
1/14
7%
Adria/Docetaxel
2/25
8%
AC or FAC
11/51
22%
Byrskl et al. JCO 2010
Geparsixto研究卡铂疗效（pCR）
分组
无风险因素
有乳腺癌家族史 但无基因改变
BRCA/RAD基因改变 无论有无家族史
PM
PMCbOR
（N=146） (N=149)
Eric P. Winer, MD Susan F. Smith Center for Women’s Cancers
Dana-Farber Cancer Institute Harvard Medical School Boston, USA
蒽环序贯紫杉是中危TNBC的标准治疗
NSABP-B30 AC-T x 8 vs AT x 4 vs TAC x 6
BRCA突变患者新辅助化疗的结果
n=90 经不含铂类的方案治疗 约85%为三阴乳腺癌
Group
#path CR/#total
%
Overall
II/III期乳腺癌 有BRCA1/2突变
AC x 4
手术或 活检
CDDP x 4
继续 化疗
N=170，已入组60名患者
• 多中心 • 研究假设顺铂比AC方案提高20%pCR率
Principal Investigators: Nadine Tung and Judy Garber TBCRRC and other sites
14/90
16%
CMF
1/14
7%
Adria/Docetaxel
2/25
8%
AC or FAC
11/51
22%
Byrskl et al. JCO 2010
Geparsixto研究卡铂疗效（pCR）
分组
无风险因素
有乳腺癌家族史 但无基因改变
BRCA/RAD基因改变 无论有无家族史
PM
PMCbOR
（N=146） (N=149)
Eric P. Winer, MD Susan F. Smith Center for Women’s Cancers
Dana-Farber Cancer Institute Harvard Medical School Boston, USA
蒽环序贯紫杉是中危TNBC的标准治疗
NSABP-B30 AC-T x 8 vs AT x 4 vs TAC x 6
乳腺癌多靶点治疗 ppt课件
更快，更强，更安全
21
临床试验进展
mTOR-I + VEGFR-I
temsirolimus（ mTOR-I ）和bevacizumab （ VEGFR-I ）联合治疗转移性ccRCC的Ⅰ期试验 初步结果显示，14位接受治疗的患者中有8例有部 分反映 bevacizumab（ VEGFR-I ）与everolimus （ mTOR-I ）联合治疗的Ⅱ期试验也证明，足量联 合应用是可以耐受的 sorafenib（VEGFR-I、RAF-I）和sunitinib （VEGFR-I、PDGFR-I）分别与temsirolimus （ mTOR-I ）联合显示有明显的毒副作用
更快，更强，更安全
11
多靶点治疗分类
• 单药抑制多个信号通路 • 很难在可以接受的毒副剂量下达到有效的多靶点 抑制 • 联合应用多个高度选择性药物 • 可以达到高度靶向选择性及低全身反应 • 存在药物之间的药效及药代反应
更快，更强，更安全
12
多靶点药物
目前得到批准用于临床的药物包括sorafenib、 sunitinib、lapatinib和pazopanib 其它： vandetanib（VEGFR、EGFR） ○ 一项晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验显示，与 gefitinib相比，应用vandetanib可以得到更长的 无进展生存时间 regorafinib（VEGFR、PDGFR、TIE2、KIT、 RET、FGFR） ○ Ⅱ期临床试验初步结果显示其在转移性ccRCC （透明细胞肾癌）中的抗肿瘤疗效，有81%的患 者疾病得到控制 更快，更强，更安全
P
P
更快，更强，更安全
17
Feedback loops & Cross talking
21
临床试验进展
mTOR-I + VEGFR-I
temsirolimus（ mTOR-I ）和bevacizumab （ VEGFR-I ）联合治疗转移性ccRCC的Ⅰ期试验 初步结果显示，14位接受治疗的患者中有8例有部 分反映 bevacizumab（ VEGFR-I ）与everolimus （ mTOR-I ）联合治疗的Ⅱ期试验也证明，足量联 合应用是可以耐受的 sorafenib（VEGFR-I、RAF-I）和sunitinib （VEGFR-I、PDGFR-I）分别与temsirolimus （ mTOR-I ）联合显示有明显的毒副作用
更快，更强，更安全
11
多靶点治疗分类
• 单药抑制多个信号通路 • 很难在可以接受的毒副剂量下达到有效的多靶点 抑制 • 联合应用多个高度选择性药物 • 可以达到高度靶向选择性及低全身反应 • 存在药物之间的药效及药代反应
更快，更强，更安全
12
多靶点药物
目前得到批准用于临床的药物包括sorafenib、 sunitinib、lapatinib和pazopanib 其它： vandetanib（VEGFR、EGFR） ○ 一项晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验显示，与 gefitinib相比，应用vandetanib可以得到更长的 无进展生存时间 regorafinib（VEGFR、PDGFR、TIE2、KIT、 RET、FGFR） ○ Ⅱ期临床试验初步结果显示其在转移性ccRCC （透明细胞肾癌）中的抗肿瘤疗效，有81%的患 者疾病得到控制 更快，更强，更安全
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更快，更强，更安全
17
Feedback loops & Cross talking
【精编完整版】乳腺癌靶向治疗图文课件最新版
– approximat 70% of patients may have primary resistance to trastuzumab – the majority of patients who achieve initial efficacy tend to develop secondary resistance within one or two years
mTOR inhibitors
– Most highly investigated – Rapamycin – widely used as an immunosuppressant in organ transplants – poor solubility and instability limited the application on breast cancer therapy
Mechanism 1
Signal transduction through other EGFR family members Shares the same downstream of signal
Pertuzumab
– monoclonal antibody against the dimerization domain II of HER2 – required for ligand-dependent dimerization with HER3 – Trastuzumab + Pertuzumab: clinical benefit rate 50%
Akt inhibitors
– Perifosine – synthetic inhibitor which can prevent Akt recruitment to the membrane and block activation of downstream effectors – good tolerance – objective response rates are disappointing and insufficient
mTOR inhibitors
– Most highly investigated – Rapamycin – widely used as an immunosuppressant in organ transplants – poor solubility and instability limited the application on breast cancer therapy
Mechanism 1
Signal transduction through other EGFR family members Shares the same downstream of signal
Pertuzumab
– monoclonal antibody against the dimerization domain II of HER2 – required for ligand-dependent dimerization with HER3 – Trastuzumab + Pertuzumab: clinical benefit rate 50%
Akt inhibitors
– Perifosine – synthetic inhibitor which can prevent Akt recruitment to the membrane and block activation of downstream effectors – good tolerance – objective response rates are disappointing and insufficient