臭氧在制药企业的应用

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第一章 什么是 GMP„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 【关于 GMP】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„01 【我国的 GMP】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„01 第二章 关于臭氧„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 【基本性质】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【理化性质】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【臭氧的杀菌原理】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【臭氧的杀菌效果】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„04 【消毒技术规范中关于臭氧部分介绍】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„05 第三章 臭氧在 GMP 应用中的特点„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 【传统灭菌方法介绍】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„07 【臭氧消毒灭菌的特点】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„07 第四章 臭氧灭菌在药品生产中的具体应用 【容器的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„08 【中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„09 【空间的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 【物品的表面消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 【水的消毒灭菌】„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„17 第五章 关于展坤„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„
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第一章
【关于 GMP】
什么是 GMP
“GMP”是英文 Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是 “优良制造标准”， 是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。 它是 一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、 质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求， 形成一套可操作的作业规范， 以帮助企业改善企业 卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP 要求食品生产企业应具备良好 的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安 全卫生）符合法规要求。 《药品生产质量管理规范》 (Good Manufacture Practice， GMP)是药品生产和质量管理的基本准则， 适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品 GMP，是为了最 大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。 世界卫生组织 60 年代中期开始组织制订药品 GMP， 中国则从 80 年代开始推行。 1988 年颁布了中国 的药品 GMP，并于 1992 年作了第一次修订。十几年来，中国推行药品 GMP 取得了一定的成绩，一批制 药企业(车间)相继通过了药品 GMP 认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。但从总体看， 推行药品 GMP 的力度还不够，药品 GMP 的部分内容也急需做相应修改。 【我国的 GMP】 国家药品监督管理局自 1998 年 8 月 19 日成立以来， 十分重视药品 GMP 的修订工作， 先后召开多次 座谈会，听取各方面的意见，特别是药品 GMP 的实施主体-药品生产企业的意见，组织有关专家开展修 订工作。目前， 《药品生产质量管理规范》(1998 年修订)已由国家药品监督管理局第 9 号局长令发布， 并于 1999 年 8 月 1 日起施行。 2008 年 1 月 1 日国家食品药品监督管理局出台了新修订的《药品 GMP 认证检查评定标准》，现在， GMP 已是所有药企的准入条件。 我国 GMP 条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。 GMP 验证和国家 GMP 认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行 GMP 验证和接受国家 GMP 认证提供了有力的武器。GMP 是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同 剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家 GMP 认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生 产。 所以， 当前企业越来越重视 GMP 的国家认证， 也越来越要在认证之前， 做好按国家规定的验证工作。 在我国 GMP 中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。 为了做到药品的菌检合格：① 要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应 划分下列不同的洁净级别（表 1）② 1998 版 GMP 附录中对 GMP 的验证规定了尘粉和微生物的具体要求
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（表 2）③ GMP 对无菌药品的具体要求（表 3） 表 1 不同剂型及工序的洁净度要求
100 级 不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序； 可灭菌大针剂（≥50ml）灌封 可灭菌针剂稀配、 过滤、 小针灌封， 内包材处理； 不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制， 滴眼剂配制、灌装 不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用 药；可灭菌针剂浓配 可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般
1 万级
10 万级 30 万级
表 2 洁净室（区）空气洁净度级别
洁净度级别 100 级 10,000 级 100,000 级 800,000 级 尘粒最大允数/≥ 0.5um 3,500 350,000 3,500,000 10,500,000 立方米/≥5um 0 2,000 20,000 60,000 微生物、浮游菌/ 立方米 5 100 500 最大允数沉降菌/ 皿 1 3 10 15
表 3 新版 GMP 对无菌药品的要求（无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）
100 级或 10,000 级背 景下的局部 100 级 最终灭 菌药品 10,000 级 100,000 级 100 级或 10,000 级背 非最终 灭菌药 品 景下的局部 100 级 10,000 级 100,000 级 注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装 材料的最终处理。 注射剂配浓或采用密闭系统的稀配 灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直 接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。 灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。 最后一次精洗的最低要求。
大容量注射剂(≥50 毫升)的灌封
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