肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗

·１３１０·南方医科大学学报（ＪＳｏｕｔｈＭｅｄＵｎｉｖ）２００７；２７（９）肝移植术后主要神经系统并发症的发生和治疗易述红，李华，杨扬，陆敏强，蔡常洁，许赤，易慧敏，汪根树，陈２，１（中山大学附属第三医院肝脏移植中心，广东广州５１０６３０）摘要：目的观察肝移植术后主要神经系统并发症的类型及ｌ临床表现，并探讨其病因、易发因素及防治策略。

方法回顾性分析２００３年１０月至２００５年９月完成的４６７例肝移植患者的临床资料．对肝移植术后出现神经系统并发症的病例进行统计分析并结合文献进行讨论。

结果共有９１例（１９．４９％）患者发生神经系统并发症，其中弥漫性脑病７２例，脑血管意外１２例，癫痫发作４例，脑桥中央髓鞘溶解症３例，中枢神经系统感染２例。

高龄、术前高胆红素血症、高渗透压、低血小板、肺部严重感染与弥漫性脑病密切相关。

５例脑病患者施行了持续的肾脏替代治疗，８例脑出血患者中５例施行了开颅血肿清除术。

出现神经系统并发症的患者中有７９例痊愈，１２例死亡．与神经系统相关死亡率为１０．９８％。

结论神经系统病变是肝移植术后常见并具有潜在危险的并发症，产生的原因是多因素的，免疫抑制剂的神经毒性只是一个促进因素。

脑出血的发生多提示预后不良。

针对病因的综合治疗和免疫抑制剂的及时调整有利于改善预后。

关键词：肝移植；神经系统：手术后并发症中图分类号：Ｒ７６７．３文献标识码：Ａ文章编号：１６７３－４２５４（２００７）０９．１３１０．０４ＭａｊｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔＹＩＳｈｕ－ｈｏｎｇ，ＬＩＨｕａ，ＹＡＮＧＹａｎｇ，ＬＵＭｉｎ·ｑｉａｎｇ，ＣＡＩＣｈａｎｇ－ｊｉｅ，ＸＵＣｈｉ，ＹＩＨｕｉ－ｍｉｎ，ＷＡＮＧＧｅｎ－ｓｈｕ，ＣＨＥＮＧｕｉ·ｈｕａＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，１１１们ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｕｎＹａｔ—ｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３０，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｄａｔａｏｆ４６７ｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｒｏｍＯｃｔ．２００３ｔｏＳｅｐ．２００５ｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＲｅｓｕｌＩｓＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎ９１（１９．４９％）ｃａｓｅｓ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ（７２ｃａｓｅｓ），ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｓｔｒｏｋｅ（１２ｃａｓｅｓ），ｓｅｉｚｕｒｅ（４ｃａｓｅｓ），ｃｅｎｔｒａｌｐｏｎｔｉｎｅｍｙｅｌｉｎｏｌｙｓｉｓ（３ｃａｓｅｓ），ａｎｄｃｅｎｔｒａｌｓｙｓｔｅｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（２ｃａｓｅｓ）．Ｆｉｖｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｃａｓｅｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｒｅｎａｌｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔａｎｄ５ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｗｉｔｈｎｅｕｒｏｓｕｒｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．ＴｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＷａｓ１０．９８％（１２／９１）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｃｏｍｍｏｎａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙｆａｔａｌｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｉｎｇｓｅｖｅｒａｌｆａｃｔｏｒｓ．ＣｓＡａｎｄＦＫ５０６ｍａｙｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｓｔｒｏｋｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｈａｓｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｔｉｍｅｌｙｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｍｍｕｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｒｅｇｉｍｅｎｓｍａｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ’Ｓｏｕｔｃｏｍｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ神经系统并发症是肝移植术后的常见并发症之一，然而国内尚缺乏大宗病例报道。

本研究回顾分析我院４６７例肝移植患者资料．就肝移植术后主要神经系统并发症的情况报道如下。

１临床资料１．１一般资料自２００３年１０月至２００５年９月我中心共为４６７例患者施行了４７９次肝移植术，术式主要采用改良背驮式原位肝移植，其中肝肾联合移植１１例，劈离式肝收稿日期：２００７．０５．１８基金项目：国家重点基础研究发展计划（９７３课题）项目（２００３ＣＤ５１５５０７）；广州市科技局计划项目（２００５２３．Ｅ０１０１）ＳｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙＮａｔｉｏｎａｌ９７３ＰｒｏｇｒａｍｆｏｒＫｅｙＢａｓｉｃＳｃｉｅｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００３ＣＤ５１５５０７）ａｎｄｂｙＳｃｉ．ｔｅｃｈＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＳｃｉ－ｔｅｅｈＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＢｕｒｅａｕ（２００５７＿３．ＥＯｌ０１）．作者简介：易述红（１９７３．），男，医学博士．主治医师．主要研究方向：肝脏外科和肝脏移植学移植２例。

受者术前诊断：肝炎后肝硬化２１７例，重症肝炎并暴发性肝功能衰竭７６例，原发性肝癌１５２例．硬化性胆管炎７例，胆汁性肝硬化１０例．先天性多囊肝多囊肾４例，肝糖原累积症１例。

术后应用环孢素Ａ（ＣｓＡ）或普乐可复（ＦＫ５０６）和类固醇激素二联免疫疗法为基础免疫抑制方案预防排斥反应．治疗中部分病例加用霉酚酸酯（ＭＭＦ）或赛尼呱加强免疫抑制治疗。

术后监测肝功能相关指针和免疫抑制药物浓度，其中术后早期ＦＫ５０６血药浓度控制在８～１２ｎｇ／ｍｌ，ＣｓＡ血药浓度控制在２００～３００“ｇ／ｍｌ。

１．２肝移植术后神经系统并发症的诊断肝移植术后患者出现抑郁、躁动、缄默、幻视、幻听、头痛、谵妄、昏迷等可疑神经系统病变时，立即检查肝肾功能、血生化、血ＣｓＡ或ＦＫ５０６药物浓度，并根据临床病变的发展。

及时行脑部ＭＲＩ或ＣＴ、脑电图等检查，有临床指征时。

行腰穿检查ＣＳＦ，并行细菌、真菌和病毒检查，以明确诊断。

·１３１２·南方医科大学学报（ＪＳｏｕｔｈＭｅｄＵｎｉｖ）第２７卷中，钙调神经蛋白抑制剂（ＣＮＩｓ）ＣｓＡ和ＦＫ５０６的神经毒性作用已成为共识，二者的临床表现相似．可表现为头痛、精神状态的改变、幻觉、无动性缄默、癫痫发作等。

其特点为多发生在术后ｌ周内．ＣＴ或ＭⅪ可显示脑白质的改变．病理上表现为类似脑桥中央髓核溶解症和脑桥外脱髓鞘．但这种神经毒性是可逆转的。

其临床症状和影像学证据可随着药物剂量的减少或停用而改善或消失。

ＭｕｅｌｌｅｒＥ６３报道ＦＫ５０６的神经毒性发生率显著高于ＣｓＡ（２１．３％口ｓ１１．７％，Ｐ＜０．０５）。

ＪａｉｎＣ７］认为二者的发生率相当（３３％秽ｓ３４％）。

这种与免疫抑制药物相关的神经毒性作用的内在机制尚不清楚．但值得注意的是．由于对排斥反应认识的不断加深和联合使用免疫抑制剂成为目前免疫抑制治疗的主要方式．这种单纯由于使用免疫抑制药物而导致的神经系统病变是相对少见了。

现在多认为在术后神经系统病变的发生中。

免疫抑制药物的作用只是一个促进因素。

而非根本因素。

本组７２例脑病病人中，发病时ＦＫ５０６或ＣｓＡ浓度明显高于治疗浓度的仅有１０人．显示这种神经毒性的发作与血药浓度的相关性不高。

即使在正常的治疗浓度下也有可能产生神经毒性。

弥漫性脑病的发生被认为是多因素综合作用的结果。

Ｋａｎｗａｌ等［８］研究认为酒精性肝病、代谢性肝病、术前需机械通气、ＭＥＬＤ（ＭｏｄｅｌｆｏｒＥｎｄ．ＳｔａｇｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ）评分＞１５分以及急诊肝移植是引起肝移植术后出现脑病的独立危险因素。

本组病例的分析发现术后引起脑病的高危因素包括高龄、术前高胆红素、高渗透压、低血小板、肺部严重感染，而更多时候是这些因素综合作用的结果。

癫痫的发生较弥漫性脑病其病因可能更为明确．它的发作一般都显示患者存在着中枢神经系统的定位病变，既存在着结构性改变。

ＥｓｔｏｌＬ９］报道２１例癫痫病例中．１８例病理检查有缺血性或出血性脑血管意外表现。

本组４例中，既往有颅脑外伤致癫痫病史者ｌ例，合并脑血管意外者２例，分别为硬膜下血肿和腔隙性脑梗死。

在此基础上免疫抑制药物、代谢紊乱、感染、移植肝无功能等促进了癫痫的发作。

其中免疫抑制药物浓度的异常与癫痫的发生较脑病也更为密切，本组有２例发病时血药浓度异常增高。

脑血管意外的发生被认为与凝血机制障碍、感染以及高血压有关，其中真菌（主要是曲霉菌）、弓形虫和致病力强的细菌的感染被认为更易于诱发出血和出血性梗死，其内在机制为感染导致的血管壁梗死、脑动脉瘤的形成和血管腔内的血栓形成。

有作者认为高血压并不是一个危险因素．相反．ＥｓｔｏｌＥ９３报道１３脑出血的病例中，有５例存在着难治性的低血压。

本组１２例中。

ｌ例合并曲霉菌感染，仅３例有高血压病史，但１２例中有９例年龄在５５岁以上，显示高龄也是一个危险因素。

同时，Ｐｉｚｚｏｌａｔｏｌｌ０１发现ＦＫ５０６可以引起脑血管的内膜炎．从而诱发脑血管意外。

在血管病变的基础上．凝血功能的异常更易导致脑出血的发生。

关于ＣＰＭ发生的病因和发生机制目前看法并不一致．但普遍认为ＣＰＭ是某些严重疾病导致的结果，其发生的主要机制仍然是肝移植患者存在严重的电介质紊乱，特别是术后迅速纠正低钠血症，此时由于Ｎａ＋、Ｋ十以及有机溶质不能尽快进入脑细胞。

可能引起脑细胞急剧缺水．导致髓鞘和少突神经胶质细胞脱失。

本组３例ＣＰＭ患者均系慢性重症肝炎患者，术前均有明显低钠血症的病史，但这并不是肝移植术后发生ＣＰＭ的唯一病因。

重症肝炎肝移植患者所存在的高血糖症、氮质血症以及营养不良等均是导致ＣＰＭ的高危因素，在临床救治时不容忽视。

３．３神经系统并发症的防治策略肝移植术后弥漫性脑病的发生尽管存在着病理上的改变．但它是可逆的，其预后一般良好。

在ＣＰＭ和脑血管意外等疾病的早期。