抗菌药物的联合应用
抗生素的联合应用
抗生素的联合应用与配伍联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。
不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。
按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。
不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。
（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。
据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。
繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。
（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。
因此要严格控制联合用药。
以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：1．混合感染。
2．严重感染。
3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者。
4．抑制水解酶的菌种感染。
5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。
（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。
1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。
近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。
2023版抗菌药物临床应用指导原则
2023版抗菌药物临床应用指导原则（实用版）目录1.抗菌药物的演变历史2.抗菌药物的分类与联合用药3.抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中的应用4.抗菌药物的治疗性和预防性应用原则5.选择合适的抗菌药物治疗正文抗菌药物在现代医疗领域中扮演着重要的角色，自 20 世纪初以来，随着细菌的演变，抗菌药物也在不断发展和更新。
从最初的青霉素到如今各种新型抗菌药物，它们的应用不仅治愈了许多患者，也挽救了许多生命。
然而，抗菌药物的不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等，给患者健康乃至生命造成重大影响。
因此，了解抗菌药物的演变历史，掌握抗菌药物的分类与联合用药，理解抗菌药物在治疗性和预防性应用方面的原则，以及选择合适的抗菌药物治疗，对于临床医生和患者来说至关重要。
一、抗菌药物的演变历史从 20 世纪初至今，抗菌药物的演变经历了以下几个阶段：1.1920-1960 年：以球菌（如葡萄球菌、链球菌）为主导的抗菌药物应用阶段。
2.1960-1980 年：以杆菌（如铜绿假单胞菌等）为主导的抗菌药物应用阶段。
3.1980-1990 年：以耐甲氧西林的金葡菌等为主导的抗菌药物应用阶段。
4.1990-2000 年：以 MRSA/MRE、PRP、VRE 等为主导的抗菌药物应用阶段。
5.2000 年至今：以 ESBL、AMPC 等为主导的抗菌药物应用阶段。
二、抗菌药物的分类与联合用药抗菌药物可分为以下几类：1.青霉素类：对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有较好的治疗效果。
2.头孢菌素类：广谱抗菌，对多种革兰氏阳性和阴性菌有较好的治疗效果。
3.红霉素类：对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体、螺旋体和阿米巴原虫有较好的治疗效果。
4.大环内酯类：对革兰氏阴性菌和阳性菌有较好的治疗效果，同时对支原体、衣原体和厌氧菌感染也有疗效。
5.氟喹诺酮类：广谱抗菌，对多重耐药菌有抗菌活性，组织浓度高，口服吸收好。
6.磺胺类：对革兰氏阳性菌和阴性菌有较好的治疗效果，同时对支原体和阿米巴原虫也有疗效。
抗生素的联合用药
抗生素的联合用药抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。
临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。
但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。
抗菌药的相互作用包括药动学、药效学和药剂学三个方面。
其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学一般针对静脉用药而言，包括物理或化学相互作用［1］。
本文主要针对药效学方面进行综述。
1抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用，人体内除非有严格对照的临床试验，这些作用不易判断或鉴别［2］。
无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用，拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。
根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等(对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用)；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其中一类和二类常联合应用，如β内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎，机制为β内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。
第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象［2］。
抗菌药物的联合应用
【摘 要】： 通过辨别蒺藜的来源、名称、功效和真伪， 对蒺藜进行正本清源， 较为全面地分析和纠正了蒺藜与沙苑子 名称混乱， 功效不清， 真伪混淆的现象。
【关键词】： 蒺藜 沙苑子 名称 功效 真伪
【中图分类号】Ｒ２８２．５； Ｒ９６１
【文 献 标 识 码 】 Ａ
【文章编号】１００７－ ８５１７ （ ２００８） ０７－ ００４１－ ０３
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参考文献 ［ １］ 王 腊 华．环 丙 沙 星 与 多 种 药 物 存 在 配 伍 禁 忌．中 国 社 区 医 师 ， ２００６， ８ （ １５） ： １３ ［ ２］ 王彩云， 施建发．环丙沙星和头抱拉定有配伍禁忌．中国校医，
总之， 在联合应用抗菌药物时， 只有注重其 合理性， 才能达到最佳疗效， 最小不良反应， 保 证用药的安全。
药物研究
Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｔｕｄｙ
中国民族民间医药
Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ
· ４１ ·
蒺藜辨
游国均 湖南中医药高等专科学校， 湖南 株洲 ４１２０１２
联合用药应以提高疗效， 降低毒性， 扩大抗 菌谱； 延缓或减少耐药性的产生为目的。如甲氧 苄啶与磺胺药、四环素、庆大霉素等多种抗生素 联用可增强抗菌作用， 减少耐药性的产生。 ２ 联用的指征 ２．１ 单 一 药 物 难 以 控 制 的 混 合 感 染 、 严 重 感 染 。 如严重感染的肺炎， 有时采用两种以上的药物联 用。 ２．２ 致病菌未明的严重感染， 可先联合 用 药 ， 待 明确病原学诊断后调整用药。 ２．３ 单一或长期用药易耐药的慢性感染 。 如 单 一 药物治疗结核病时， 敏感菌株极易产生耐药性， 联合用药则可交叉杀灭耐药株， 提高治愈率， 降 低复发率。 ２．４ 合 用 易 渗 入 脑 或 骨 组 织 的 药 物 以 提 高 疗 效 。 如细菌性脑膜炎， 可用青霉素合用易透脑入脑脊 液的磺胺。 ２．５ 联用能减量减毒。如两性霉素治疗 深 部 真 菌 感染时联用氟胞嘧啶可减少两性霉素剂量， 并减 少其毒性反应。 ３ 合理的联合用药 ３．１ 采作药物联合疗法， 最好先进行体 外 联 合 药 敏试验， 以供临床选择用药时提供参考。如未做 联合药敏试验， 也应考虑到联用药物中至少有一 种对致病菌有相当的抗菌活性， 另一种也不宜为 致敏菌高度耐药者。 ３．２ 抗 菌 药 物 根 据 作 用 性 质 可 分 为 四 类 ： Ⅰ类 ：
常见抗生素的正确配伍
抗菌药物合理配伍，可达到协同或相加作用，从而增强疗效；配伍不当则可发生拮抗作用，使药物之间的相互作用抵消，疗效下降，甚至引起毒副反应。
联合应用抗菌药物应掌握适应症，注意各个品种的针对性，争取协同联合，避免拮抗作用。
现将常用的药物的配伍简介如下：1、β－内酰胺类β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与β－内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦钠合用有较好的抑酶保护和协同增效作用，青霉素类和丙磺舒合用有协同作用。
与氨基糖甙类呈协同作用，但剂量应基本平衡。
青霉素类不能与四环素类、氯霉素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用。
例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分开注射，否则会发生理化性配伍禁忌。
治疗脑膜炎也有用氯霉素与大剂量青霉素合用的，其给药顺序为先用青霉素，2－3小时后再用氯霉素。
青霉素与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用。
2、氨基糖甙类氨基糖甙类（链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、安普霉素等）与β－内酰类配伍应用有较好的协同作用。
甲氧苄氨嘧啶（TMP）可增强本品的作用。
氨基糖甙类可与多粘菌素类合用，但不可与氯霉素类合用。
氨基糖甙类药物间不可联合应用以免增强毒性，与碱性药物联合应用其抗菌效能可能增强，但毒性也会增大。
链霉素与四环素合用，能增强对布氏杆菌的治疗作用；链霉素与红霉素合用，对猪链球菌病有较好的疗效：链霉素与万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌）合用有协同作用。
庆大霉素（或卡那霉素）可与喹诺酮药物合用。
链霉素与磺胺类药物配伍应用会发生水解失效。
硫酸新霉素一般口服给药，与阿托品类药物应用于仔猪腹泻。
For personal use only in study and research; not for commercial use３、四环素类四环素类药物（土霉素、四环素、金霉素、强力霉素等）与本品同类药物及非同类药物如泰妙菌素、泰乐菌素配伍用于胃肠道和呼吸道感染时有协同作用，可降低使用浓度，缩短治疗时间。
抗生素的联合用药
抗生素的联合用药抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物;临床上多数感染应用一种抗生素即可控制,但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时,常常采取联合用药;但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染,因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素;抗菌药的相互作用包括药动学、药效学和药剂学三个方面;其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学一般针对静脉用药而言,包括物理或化学相互作用1;本文主要针对药效学方面进行综述;1 抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用,人体内除非有严格对照的临床试验,这些作用不易判断或鉴别2;无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者,等于两者相加的总和称为相加作用,联合后的效果超过各药作用之和为协同作用,拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱;根据抗生素对微生物的作用方式,目前将抗生素分为四大类,第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等;其中一类和二类常联合应用,如β内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎,机制为β内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致;第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用,但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用,有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象2;以上为理论上抗菌药物之间的相互作用,但在体外及动物试验中,可因不同的菌株、用药剂量甚至给药顺序而影响试验结果;临床中更是有很大不同,除了药物本身的相互作用外,还常常受到病情的严重程度、实验室检查的可靠度、临床终点的判断、合并其它微生物的感染等多种因素的影响,常常与体外及动物试验结果不同;拮抗现象在临床上虽然只是偶尔出现,但一旦发生有导致严重后果的可能;据报道,单用大剂量青霉素治疗肺炎链球菌脑膜炎,43例中13例死亡,病死率30.2%,而以金霉素联合青霉素治疗的病死率却高达71.4%2;因此,临床医师仍应重视体外及动物试验的结果,结合临床实际情况合理选用抗菌药物联合应用;2 体外及动物试验中的联合药敏试验2.1 棋盘稀释法棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种,其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一;它常使用96孔无菌微孔板,每种抗菌药物最高从2倍MI C浓度开始用灭菌MH肉汤倍比稀释,一般取6～8个稀释度左右,各取50μl分别排列在平板的行与列上,然后在无菌微孔板中加入100μl菌液,使最终接种量为5×105CFU/ml,过夜培养,无细菌生长的最低药物浓度为MIC3;通过计算部分抑菌浓度指数fractional inhibitory concentra tion,FIC判断相互作用;FIC=联合用药时甲药MIC/单独应用甲药时MIC+联合应用乙药时MI C/单独应用乙药时MIC,FIC指数为≤0.5、>0.5～1、>1～2、>2时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用2,4,5；也有文献将FIC指数≤0.5定义为协同,>0.5～4定义为相加与无关,>4定义为拮抗6;与棋盘稀释法不同的是,试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管及含有不同药物浓度的琼脂平板上进行;2.2 时间杀菌曲线此方法主要用于评价一种抗菌药物对检测菌的杀菌速率,以及两种或两种以上抗菌药物对检测菌的联合杀菌活性;在含有定量抗菌药物A、B、A+B试管和无药试管内接种同种定量菌悬液,接种后孵育不同时间,取定量的各管内的孵育液转种平板,进行菌落计数7;若联合用药组菌落计数较最有效的单药组减少≥2log10CFU/ml时,可定义为协同,减少≤1log10CFU/ml时为无关作用,联合后增加≥2log10CFU/ml时定义为拮抗,有的文献采用联合后较单药组菌落计数减少>0.5log10CFU/ml作为协同的判断标准8,9;杀菌曲线的优点为可以提供协同杀菌动力学方面资料及较全面的杀菌信息;主要的缺点包括选择合适的抗生素浓度,有的专家建议两种药物均采用亚MIC浓度以充分显示协同作用,还有人建议药物浓度的选择可根据充分发挥药效的血清浓度水平而定10;2.3 E test法E test法在琼脂扩散法的基础上改良而成,方法是将含有浓度递减抗菌药物的不透明薄形塑料带置于琼脂平皿上,塑料带反面有相应的药物浓度标记,过夜培养后在塑料带周围形成一椭圆形抑菌圈,其边缘与塑料带交叉处的药物浓度标记即为该药对细菌的MIC,通过计算FIC指数判断药物之间的相互作用;此外还有纸片法可用于联合药敏检测;比较这几种方法,棋盘微量稀释法操作较简单,但在药物相互作用的动力学方面提供的数据较少,杀菌曲线提供了联合用药的药物动力学数据,但程序较复杂11;Grzybowska等12同时应用棋盘法和E test法检测氨基糖苷类与其它抗生素的相互作用时发现,两种方法结果的一致率为55%;3 临床常见的抗菌药物联合应用3.1 β内酰胺类与氨基糖苷类联合20世纪40年代,人们发现青霉素联合链霉素可有效治疗肠球菌性心内膜炎,之后在体外试验中也证实了两药联用对肠球菌可产生协同作用;从理论上讲,作为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损,有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成,两者均为杀菌剂,不同的是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用;另外,联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量,减小其肾毒性13;采用14C标记链霉素的方法同样证实了在青霉素存在的情况下,与单独应用β内酰胺类相比,粪链球菌细胞内摄入链霉素明显增加;青霉素同样可以增加对链霉素高度耐药MIC>2000μg /L,常于氨基糖苷类修饰酶有关的粪肠球菌对链霉素的细胞内摄取,但此时两者联用没有产生协同作用14;两种药物联用的浓度同样影响两者的相互作用,Zenliman等14证实高于MIC浓度的苯唑西林与亚抑菌浓度的链霉素合用可明显增加细菌细胞内链霉素的摄入;当链霉素在高于MIC浓度时,苯唑西林的存在不能增加3H标记的链霉素的摄入,联用后只能产生相加作用;此外,对产氨基糖苷3′磷酸转移酶的粪链球菌而言,阿米卡星与青霉素联用产生拮抗作用,考虑与此时氨基糖苷类产生的抑菌作用有关15;然而,并不是所有文献报道均支持这两种药物的联合应用;Paul等16通过比较64个单用β内酰胺类与联用氨基糖苷类效果差异的随机临床试验,发现联合用药对治疗革兰阴性菌感染并无优势;3.2 β内酰胺类与大环内酯类联合β内酰胺类与大环内酯类联合应用仍有争议,从药理学角度说,作为杀菌剂的β内酰胺类主要通过与位于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白PBPs紧密结合,干扰细菌细胞壁的合成,造成细胞壁的缺损,水分等物质渗入导致细胞膨胀、变形,最终破裂溶解;因此β内酰胺类在繁殖期效果最好,细菌生长越活跃,需要合成的细胞壁越多,β内酰胺类就越能发挥作用；而大环内酯类为快速抑菌剂,主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成,使细菌处于静止状态,影响β内酰胺类的作用;但在临床中,常常将β内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性治疗社区获得性肺炎CAP的一线用药;北美建议对所有因CAP住院患者的初步治疗均可采用β内酰胺类联合大环内酯类或氟喹诺酮类单药治疗17;Woodhead18 研究了欧洲四个国家的CAP治疗指南,均建议使用第三代头孢菌素联合大环内酯类抗生素治疗严重社区获得性肺炎;Martinez等1 9研究了10余年来β内酰胺类基础上加用大环内酯类治疗方案与肺炎链球菌菌血症之间的关系,409名患者中共有238人接受了该方案治疗,经过多变量分析发现四个与死亡有关的独立因素,其中包括初期治疗中未加用大环内酯类抗生素;研究规模较大的为Gleason等20共分析了12945位住院患者,发现最初治疗使用第二代头孢菌素联合大环内酯类或非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素联合大环内酯类或单独应用氟喹诺酮类三种治疗方案是降低30d死亡率的独立因素;在我国,中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南中,也将β内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎和老年及有基础疾病患者的经验性治疗措施21;然而,体外及动物试验中均显示了β内酰胺类与大环内酯类之间为拮抗作用,至少非协同作用5,21;如何解释临床与体外、动物试验的差异呢主要有以下几点：1一些医学专家建议联合应用β内酰胺类与大环内酯类抗生素多是基于临床的回顾性研究,存在很多混杂因素,而良好设计、前瞻性、随机、双盲、临床对照研究几乎没有,这使得结果的可信度受到了质疑22；而体外及动物试验同样存在一定的问题,如上面所述,检验临床药敏的方法较多,但同类方法在结果判定的标准上有所不同,这直接影响了联合作用的结果;Lalitagau ri等23研究了体外试验中青霉素与红霉素之间的相互作用,通过杀菌曲线判断协同、拮抗作用,发现两种药物联用后的协同、拮抗作用与判定结果的标准有关;因此,建立统一的联合药敏试验判定标准非常重要;2无论体外还是动物试验都是在特定的试验条件下进行,而体内则有很大不同,例如β内酰胺类在临床中的用量远大于试验中的剂量;此外,大环内酯类抗生素在肺组织内浓度高于其血药浓度21;3各欧美国家的社区获得性肺炎病原菌调查结果显示,大环内酯类药物对非典型病原菌的覆盖为肺炎链球菌第一,肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌等非典型致病菌占相当比例;我国社区获得性肺炎的病原学研究近期资料较少,但一般认为肺炎链球菌仍占第一位,非典型病原菌亦占有相当的比例24;4大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调节作用,如弥漫性泛细支气管炎的治疗 25;体外试验证明大环内酯类可减少致炎症细胞因子、内皮素的产生,抑制过氧化物的形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用17;此外,大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调节作用,包括抑制支气管上皮细胞产生IL6、IL1及肺泡巨噬细胞产生的CXC化学增活素、TNFα,减少了IL1α、IL1β和TNFα的产生22;5大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成,清除细菌生物被膜上的细菌,有助于β内酰胺类抗生素充分发挥杀菌作用21;考虑到两药可能存在拮抗现象,有学者提出,如果对联合应用存在质疑,为慎重起见,可先应用杀菌剂β内酰胺类,再应用抑菌剂大环内酯类;究竟两种药物应用的先后顺序对相互作用有无影响呢Ortega等26发现在体外试验中,青霉素或头孢噻肟与红霉素联合对肺炎链球菌的相互作用依赖两种药物应用的顺序;实验选择了三组肺炎链球菌,分别为青霉素、红霉素均敏感菌；青霉素中介、红霉素敏感菌；青霉素、红霉素均耐药菌,研究显示同时联合应用青霉素及红霉素时四组菌均表现拮抗作用;当先给予β内酰胺类,2h后加用大环内酯类时,抗菌活性与单独应用β内酰胺类相似;先用红霉素,2h后给予青霉素时与单用红霉素效果相似;Johansen 等8研究发现在小鼠腹膜炎模型中,细菌接种后90min给予红霉素,1h后再给予青霉素,死亡率可明显升高,表现为拮抗作用;体外试验还证明,对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌,大环内酯类与β内酰胺类联用不表现拮抗作用,但若为非红霉素诱导耐药链球菌,两药的拮抗作用仍然存在,考虑为诱导红霉素耐药基因的表达可以抑制大环内酯类对β内酰胺类杀菌作用的拮抗;综上所述,在β内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响,仍需要进一步的研究,特别是体内试验中药物先后顺序的影响的研究仍然非常欠缺,完善相关方面的研究对于指导临床用药有非常重要的意义;3.3 联合应用酶抑制剂细菌产生的β内酰胺酶可水解β内酰胺类抗生素,使β内酰胺环裂开而失去活性,是细菌产生耐药性的重要原因27;因此,临床常将β内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解,同时扩大抗菌谱,增强抗菌活性;常用的酶抑制剂主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸,它们仅有微弱的内在抗菌活性,一般不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性;酶抑制剂与配伍药物之间不同的比例配制,抗菌活性也有所不同28,若两者的药动学性质相近,有利于发挥协同抗菌作用2;此外,临床中还可见到一些其它酶抑制剂,如：亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶破坏,与酶抑制剂西司他丁联合应用后,可因药物灭活量减少而取得良好效果;3.4 两种β内酰胺类联用β内酰胺类抗生素主要作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白penicillin bindin g proteins,PBPs发挥杀菌作用;同一种细菌中可存在多种PBPs,因此,当联用的两种药物分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥β内酰胺酶抑制剂作用时,可能会产生协同作用;Mainardi等29研究了针对肠球菌的两种β内酰胺类抗生素的协同作用;在50株临床分离粪肠球菌中,阿莫西林与头孢噻肟对大多数肠球菌表现出协同作用;作者推测协同作用的产生与低浓度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分饱和,4μg/ml的头孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全饱和有关;阿莫西林与头孢曲松也在粪肠球菌感染的实验性心内膜炎中表现出协同作用29;相对于β内酰胺类与氨基糖苷类之间的协同作用,两种β内酰胺类之间的协同作用很少见到,体外多显示无关或相加作用,拮抗作用有时也会看到30;为避免作用机制相同的药物联用互相竞争作用靶位产生耐药,联合应用两种β内酰胺类抗生素时仍需慎重;4 联合用药的适应证不恰当的联合用药不仅不会起到期望的疗效,还会加重医疗负担和不良反应,引起二重感染,甚至因为拮抗作用减弱疗效,因此临床在选择联合用药时需要慎重考虑,掌握适应证2,14,在以下几种情况下可考虑联合应用抗菌药物：1病因未明确的严重感染对于危及生命的严重感染,常常不能等待相应的病原学检查结果,可通过联合用药扩大抗菌谱,之后根据病原学诊断调整用药;2单一抗菌药物不能控制的严重混合感染感染性心内膜炎应用单一抗菌药物常不能有效控制,此时应联合用药;3长期用药易产生耐药者如长期单独应用抗结核药物易产生耐药性,联合用药后耐药菌出现机会明显减少;4联合用药后可使毒性较大的药物使用剂量减少两性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增强,且因为减少了两性霉素B的剂量减轻了毒副反应;5 结论抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广,主要是为了治疗严重混合感染、扩大抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副反应;临床检验联合用药疗效绝大多数是回顾性研究,缺乏理想的随机、对照、双盲试验,体外检测联合药敏试验方法虽然种类较多,但目前仍缺乏统一的结果判定标准,这些因素都导致了临床与体外及动物试验结果不一致;尤其是β内酰胺类联合大环内酯类抗生素理论上不应联合使用,但临床上仍被作为经验性治疗社区获得性肺炎的一线用药,相关的研究仍然需要继续完善以更好地指导临床用药;。
抗菌药物联合使用的基本原则
哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等
抑制不同的耐药菌群
利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核治疗
第八页，共26页。
抗菌药物联合
1 结果
2 机制 3 临床应用 4 存在问题
第九页，共26页。
联合疗法的适应证
➢病因未查明的严重感染 ➢单一抗菌药物不能控制的严重感染 ➢单一抗菌药物不能控制的混合感染 ➢较长期用药使细菌有可能产生耐药性 ➢联合用药使毒性较大药物的剂量可相应减少
抗菌药物联合使用的基本原则
第一页，共26页。
抗菌药物治疗性应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；
2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物； 3.抗菌药物的经验治疗； 4.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药； 5.综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案；
类（米诺环素、多西环素）、替加环素和多黏菌素。
➢多重耐药联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础联合；以氟喹诺酮类为基础联合（无 法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者）；以替加环素为基础联合。
第十五页，共26页。
联合使用抗菌药物3
常用的抗结核药物如利福平、异烟肼等较长期单独使用，结核 杆菌对上述药物均易产生耐药性。联合用药后，耐药菌的出现
➢全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药 敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。
第十三页，共26页。
铜绿假单胞菌
➢铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南常推荐联合用药，包括抗假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类，或抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类，或 抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类联合治疗。
2024抗菌药物指导原则最新版
2024抗菌药物指导原则最新版2024抗菌药物指导原则是根据当时的临床实践和科学研究成果，由专家们制定出的指导原则。
这些原则旨在帮助临床医生正确选择和使用抗菌药物，以最大程度地提高治疗效果，减少不必要的使用和滥用抗菌药物的现象，从而减少抗菌药物耐药性的发展。
这些指导原则主要包括以下几个方面的内容：1.合理使用抗菌药物。
根据病原体的类型和临床表现，选择适当的抗菌药物，并根据感染的严重程度和患者的情况确定给药途径、剂量和疗程。
临床医生应该在临床实践中积极遵守这一原则，并根据临床表现和实验室检查结果进行调整。
2.非抗菌药物治疗。
在一些情况下，抗菌药物不是首选的治疗方式，因为可能会导致不必要的副作用或对身体的其他影响。
在这种情况下，医生应该选择其他非抗菌药物进行治疗，并在必要时监测治疗的疗效和副作用。
3.抗菌药物的联合使用。
在一些情况下，联合应用两种或多种抗菌药物可以提高治疗效果，并减少抗菌药物耐药性的发生。
然而，联合应用也可能增加治疗的副作用和成本。
因此，医生应该根据具体情况判断是否需要联合使用抗菌药物，并合理选择联合药物的种类和剂量。
4.抗菌药物的选择。
根据病原体的敏感性和临床特点，选择合适的抗菌药物。
在做出选择时，应该考虑到药物的抗菌谱、耐药性情况、制剂的可行性和患者的药物过敏史等因素，并权衡药物的效果和副作用。
5.遵循抗菌药物使用的规范。
医生在使用抗菌药物时应该遵循相关的规范和指导，包括准确的诊断和监测标准、药物的正确给药途径和剂量、疗程的准确计算和质量的控制等。
此外，医生还应该定期进行抗菌药物使用的评估，以及监测治疗效果和不良反应的发生情况。
综上所述，2024抗菌药物指导原则主要是针对抗菌药物的使用和选择给出了指导和建议。
这些原则的目的是帮助临床医生更好地选择和使用抗菌药物，以提高治疗效果，减少不必要的使用和滥用抗菌药物的现象，并减少抗菌药物耐药性的发生。
医生和患者应该共同遵守这些原则，并在临床实践中不断总结和完善。
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原则上
病原菌对两者无交叉耐药性，体外实验呈协同或累加作用
相似的药代动力学特性
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抗菌药物联合应用的基本原则
感染性心内膜炎、发生于免疫缺陷/粒细胞减少者的严重感染 肠穿孔所致腹膜炎、严重创伤后感染、混合性感染 结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎 病因未查明的严重感染
抗菌药物临床应用的基本原则
接受主要自肾排出的抗菌药物时，按轻度肾功能减退情况减 量给药，可用正常治疗量的2/3～1/2。青霉素类、头孢菌素类和
特殊病理、生理 状况应用原则
老年患者
其他β内酰胺类的大多数品种
宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌 素类等β内酰胺类为常用药物，毒性大的氨基糖苷类、万古霉 素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指 征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，调整剂 量，个体化。
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抗菌药物临床应用的基本原则
特殊病理、生理 状况应用原则
肝功能减退患者
基本原则 肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减 退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药 物及其代谢物发生毒性反应的可能性。 抗菌药物的选用及给药方案调整 *由肝脏清除的药物，无明显毒性反应发生，可正常应用，但 需严密监 测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素 、克林霉素属此类。 *经肝脏清除或代谢，可导致毒性反应的发生，避免使用。氯霉素、利 福平、红霉素酯化物等属此类。
3 4
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抗菌药物联合应用的基本原则
抗菌药物按机理分为四大类： 繁殖期杀菌剂：β-内酰胺类 静止期杀菌剂：氨基糖苷类 快速抑菌剂： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌剂： 磺胺类 繁殖期杀菌剂 （青霉素类、头 孢菌素类） 与静止期杀菌剂（ 氨基糖甙类） 静止期杀菌剂（ 氨基糖甙类 ） 与速效抑菌剂 （大环内酯 类、四环素类、氯霉素类） 慢效抑菌剂 （磺胺类） 与繁 殖期杀菌剂 （青霉素类、头 孢菌素类）
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协 同 作 用
拮 抗 作 用
繁殖期杀菌剂（青霉素类 、头孢菌素类）与快速抑 菌剂（大环内酯类、四环 素类、氯霉素类）
同类联合应用，因诱导灭 活酶产生，竞争同一靶标
抗菌药物联合应用的基本原则
抗菌谱应尽可能广
一种具相当的抗菌活性，另一种不宜高度耐药
接受抗菌药物治疗住院患者微生物检验样本送检率不低30%
解放军总医院
抗菌药物联合应用的基本原则
联合用药的指征
1
原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺 陷者的严重感染 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌 混合感染，2种或2种以上病原菌感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心 内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药 物产生耐药性的感染，如结核病、深部 真菌病 由于协同作用，联合用药时毒性大的药物剂量减少。 联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于 个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反 应将增多。 联合宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物。
L/O/G/O
抗菌药物临床的联合应用
南楼药房：张凭 2016.5.6
主要内容
1
抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物联合应用的基本原则 可能有效的抗菌药物组合
2 3
盛京医院辽东湾分院 解放军总医院
抗菌药物临床联合应用的基本原则
基于以下 两方面
(1)有无指征应用抗菌药物 (2)选用的品种及给药方案是否正确、合理
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抗菌药物临床应用的基本原则
病原微生物检测：
建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术和 规范的细菌药物敏感试验条件与方法，并及时报 告细菌药敏试验结果，可为临床医师正确选用抗 菌药物提供科学依据。
必须建立符合标准的临床微生物实验室，配 备相应设备及专业技术人员，开展病原微生 物培养、分离、鉴定及细菌药敏试验工作； 并建立室内质量控制标准，接受室间质量评 价检查。
患者：XXX，男，68岁，因脑外伤 做脑血肿清除术。术后第3天并发吸 入性肺炎。痰培养显示为铜绿假单胞 菌感染，药敏实验显示对阿米卡星和 头孢哌酮-舒巴坦敏感，用药为：阿 米卡星0.2g，b.i.d.，iv.gtt;头孢哌酮舒巴坦1.5g，b.i.d.，iv.gtt。用药3天 后患者仍高烧不退。
药师建议：阿米卡星改为 0.4g，q.d.，iv.gtt;头孢哌 酮-舒巴坦改为1.5g，q8h， iv.gtt。3天后，患者体温 由39 ℃将为37 ℃。
•综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点
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抗菌药物临床应用的基本原则
特殊病理、生理 状况应用原则
肾功能减退患者
基本原则 *避免使用肾毒性抗菌药物，确有指征时，调整给药方案 *根据严重程度、病原菌种类、药敏试验选用无或肾毒性低的 *根据肾功能减退程度及药物排出途径调整剂量及方法 抗菌药物的选用及给药方案调整 *经肝胆或肾、肝胆同时代谢排泄，原治疗量或略减 *经肾排泄，但无肾毒性的，需适当调整 *肾毒性药物，避免使用。确有指征，需TDM，个体化给药
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抗菌药物联合应用的基本原则
联合用药
1
目的是提高疗效、降低毒性、延缓或减 少耐药性的产生
2
所选择的每种抗菌药要有所依据，要有针 对性
要考虑药物的相互作用，毒性相同或相 似的药物不宜联合应用 避免多种抗菌药物的联合应用，一般选 用两种即可，最好不要联用超过三种抗 菌药物
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治疗性应用原则
特殊病理、生理 状况应用原则
预防性应用原则
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抗菌药物联合应用的基本原则
治疗性应用原则
•细菌性感染
•病原种类及细菌药物敏感试验
•药物的抗菌作用特点及其体内过程特点
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病例分析
分析 阿米卡星为浓度依赖性抗菌药物，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度， 而与作用时间关系不密切。应将全天剂量一次给予患者。 头孢哌酮-舒巴坦为时间依赖性抗菌药物，达到阈浓度后，即使继续增加 药物浓度，其杀菌率和杀菌浓度仍保持相对不变。其关键指标是----应 将一日量分多次给予 氨基糖苷类和头孢菌素类抗菌药物合用有协同抗菌作用，但注意不能混合 在同一容器中，否则会出现沉淀，使用同一输液管应进行冲管。联合使用 时最好间隔1小时。
联合用药 适应症
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可能有效的抗菌药物联合
氨苄西林+庆大霉素
肠球菌属
万古霉素+链霉素
金黄色 葡萄球菌
β 内酰胺+β 内酰胺酶抑制 剂
万古霉素+利福平
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可能有效的抗菌药物联合
肺炎克 雷伯菌
氨基糖苷+头孢菌素
*经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高， 同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，即使药物本身的毒性 不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物 时需减量应用。青霉素类、头孢菌素类 *药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类
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喹诺酮类+哌拉西林
铜绿假 单胞菌
喹诺酮类+头孢哌酮/他啶 喹诺酮类+亚胺培南
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可能有效的抗菌药物联合
氨基糖苷+头孢菌素
肠杆菌
ห้องสมุดไป่ตู้
喹诺酮+哌拉西林
β 内酰胺+β 内酰胺酶抑制 剂
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老年患者抗菌药物的联合应用
老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物。
青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类为常用药物，氨基糖苷类、万古霉素 、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用
有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，据此 调整剂量，使给药方案个体化。
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病例分析
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谢谢大家！