药物拼合举例
典型药物合成实例
威廉遜反应
环氧开环
成盐
01.11.2021
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4.7 抗高血压药 和利尿药
一、抗高血压药 甲氧基化 1．利舍平
利血平（利舍平，Reserpine） 可使交感神经末梢囊泡内的神 经递质释放增加，同时又阻止 交感神经递质进入囊泡，这些 作用导致囊泡内的递质减少并 可使交感神经的传导受阻，表 现出降压作用。其作用较为温 和，持久。
（Darzens反应）
乙酰化
碱性水解 酸化脱羧
氧化 酸化
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4.6 作用于肾上腺素受体的药
肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠 运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作 用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时 有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学 结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。
脱羧
氨解或烷基化
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11
2．氯普噻吨
将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类， 亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石 油醚分离 ，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。
吩噻嗪 Cl
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二．非经典抗精神病药物 氯氮平 （ 苯二氮卓类抗精神病药）
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二、抗肾上腺素 1．盐酸哌唑嗪
治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量
氰酸钠
缩合
氯代
氨基化（氨解）
氨基化（氨解）
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二、抗肾上腺素
2.盐酸普萘洛尔
本品为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、 循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失 常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。
(完整版)典型药物合成
作用部位
外周
中枢
作用靶点
环氧合酶
阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
无成瘾性
8
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或 消除的药物
不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
（R)-Epinephrine的合成：手性拆分
HO HO HO HO HO HO
HO POCl3,ClCH2COOH
O Cl CH3NH2,HCl
HO
O OH
H N
CH3 . HCl
H2/Pd-C
HO
HO
H N
CH3
HO d-(CHOHCOOH)2
OH
H
N CH3 . HCl
NH3
OH H N CH3
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
HO
Tyrosine 1 hydroxylase
HO
HO
NH2
Dopamine 3 -hydroxylase
6、合成路线
+
Cl
Cl
NH2
Cu 150.C, pH5~6
Cl
O OH Ullmann
S, I2 170.C
Cl
S
药物合成-案例—扑炎痛的合成
（4）
解热、镇痛、抗炎、抗风湿等
主要的不良反应为胃肠道刺激，引
阿司匹林
（乙酰水杨酸）
起恶心、呕吐、上腹不适或疼痛。 长期服用易致胃溃疡或胃出血。
（5）
扑热息痛
（对乙酰氨基酚）
解热、镇痛 解热镇痛效果与阿司匹林相似，但 毒副作用小，主要为肝肾毒性、及
对血液及神经系统的影响。
（6）经拼合原理制备的扑炎痛有何优势：口服在胃肠道不被水 解，易吸收并迅速在血液中达到有效的浓度，缓解阿司匹林的胃 肠道反应。
实验材料与设备
药品：1.阿司匹林10g，2.二氯亚砜5.5ml，3.扑热息痛10g，4. 氢氧化钠3.6g，5.丙酮10ml，6.吡啶，7.95%乙醇，8.活性炭 仪器设备：1.熔点仪2.有机制备仪3.搅拌器 4.循环水泵5.干燥 箱6.红外光谱仪
实验步骤
• （一）乙酰水杨酰氯的制备 • 在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林
案例一 扑炎痛的合成
（1）扑炎痛，又叫贝诺酯，为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物
阿司匹林
（乙酰水杨酸）
扑热息痛
（对乙酰氨基酚）
（2）扑炎痛是一种新型的消炎、解热、镇痛、治疗风湿病的 药物。由阿司匹林和扑热息痛两种药物经拼合原理制成。
（3）拼合原理：将两种具有生物活性的化合物通过共价键连 接起来，进入体内分解为两种有效成分，以期减小两种药物的 毒副作用，求得二者作用的联合效应。
（三）精制 • 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10
倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性 碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min， 趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至 烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少 量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算 收率。
药物合成反应ppt课件
2019/9/6
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2.Darzens缩水甘油酸酯的合成反应
醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧 羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合 成反应。
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R
RONa
R' C O + R2 CHCOOC2H5
X
R
H3C
CH3 C CH2
O C
CH3
I2或H3PO4
OH CH3 O
H3C C CH C CH3
OHC
(CH2)3
CH
CHO
H2O 115℃
C3H7
CHO C3H7
6
NaOH
CH3
CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 25℃ CH3CH2CH C CHO
OH CH3
NaOH CH3CH2CHO + (CH3)2CHCHO 80℃ (CH3)2CHCH C CHO
ArH + HCHO + HCl ZnCl2 ArCH2Cl + H2O
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为芳环的亲电取代反应
COCH3
ClCH2
HCHO/HCl
OH 25~30℃
ClCH2
COCH3
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OH CH2Cl
COCH3 OH
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ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链
OH
CH3COOC2H5
+
LiN[Si(CH3)3]2
THF -78℃
药物合成攻略(完整版)
缩略词基团类：Me 甲基 Et 乙基 Ac 乙酰基 Ar 芳基 Ph 苯基 i-Pr 异丙基 i-Bu 异丁基 s-Bu 仲丁基 t-Bu 叔丁基反应条件类：r.t. 室温 hv 光照或紫外线 Cat. 催化剂 催化剂或特殊反应物： NBA ：N-溴-乙酰胺NBS ： N-溴-丁二酰亚胺NCS ：N-氯丁二酰亚胺NIS ：N-碘丁二酰亚胺DMSO ： 二甲基亚砜DMAP ： 4-二甲氨基吡啶H 2C H 2C C C O O NBr N HO Br H 2C H 2C C C O O NI H 2C H 2C C C O O NCl SODMF ：N,N-二甲基甲酰胺THF ：四氢呋喃PCC ：氯铬酸吡啶鎓盐DCC ：N,N-二环己基碳二亚胺CAN ：硝酸铈铵 (NH4)2Ce (NO3)6LTA ：四乙酸铅 Pb(OAc)4LDA 二异丙基(酰)氨基锂 ((CH3)2CH)2N-LiEDTA ： 乙二胺四乙酸Py ：吡啶NO HOTsCl：对甲苯磺酰氯Ac2O:乙酸酐DPPA：二苯基磷酰叠氮THF：四氢呋喃硫酸二甲酯：七、名词解释1、特殊名词：化学选择性：不同官能团，或处于不同化学环境中的相同官能团，在不采用保护或活化手段时，区别反应的能力；或同一官能团在同一反应体系中可能生成不同官能团产物的控制情况。
逆合成分析：由靶分子出发，用逆向切断、逆向重接、逆向重排及逆向官能团变换、添加、去除等方法，将靶分子变换成若干中间体或原料。
重复上述分析，直到所有的中间体都变换成了价廉易得的原料。
合成子：是指组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。
等价物：与合成子相对应的，实际存在的分子(原料、试剂或中间体分子)，等价试剂在反应过程中转化成合成子Lindler催化剂：把钯负载到碳酸钙或硫酸钡上，并加入铅或喹啉等抑制剂调节钯的催化活性，主要用于炔烃还原生成烯烃。
Collins催化剂：是CrO3(Py)2结晶溶解在CH2Cl2中的溶液，可选择性将烯位亚甲基氧化成酮，对双键、硫醚等不作用。
药物化学合成方程式
【盐酸普鲁卡因，即：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐】【盐酸氯丙嗪，即：2-氯-10-（3-二甲氨基丙基）吩噻嗪盐酸盐】1、2、3、【奋乃静，即：2-氯-10-﹛3-〔4-（β-羟乙基）哌嗪〕丙基﹜吩噻嗪】【布洛芬，即：2-（4-异丁基苯基）丙酸】【醋氨酚，即：对乙酰氨基苯酚】【盐酸哌替啶，即：1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐】NH 3C C 6H 5COOC 2H 5.HCl 2524H 2ON 3C C 6H 5N3C C 6H 5COOC 2H 5NH 3C CH 2CH 2CH 2CH 2NH 3C C 6H 5CN324NO 2NH 2Fe/HCl 3NHCOCH 3CH 3(CH 3)2CHCH 2CHCOOH-+H 2NOH HCl1)(CH 3)2CHCH 2CHCHOCH 32)+-,H CONaOH/H 2O1)(CH 3)2CHCH 2C CHCOOC 2H 5CH 3225C H ONa(CH 3)2CHCH 2COCH332AlCl 3CH 2CH(CH 3)2CH 3Cl CH 2CH 2CH 2N N CH 2CH 2OH+SNH ClN NClCH 2CH 2CH 2CH 2CH 2OHBrCH 2CH 2CH 2ClN N ClCH 2CH 2CH 2CH 2CH 2OH+O22-300HNN CH 2CH 2OHHN.6H 2O (CH 3)2NCH 2CH 2CH 2+SN SClCH 2CH 2CH 2N(CH 3)2NH ClH 2COOHNH2NHClCOOHNH 22HClCOOHN 2.Cl 2.(CH 3)2NCH 2CH 2CH 250-60NaOH (CH 3)2NCH 2CH 2CH 2Cl CH 2=CHCH 2OH +(CH 3)2NH(CH 3)2NCH 2CH 2CH2OHNaOHHClH 2N COOCH 2CH 2NC 2H 5C 2H 5.224pH=4.5-5.0H 2N COOCH 2CH 2NC 2H 5C 2H 5Fe,HCl 22252COOCH 2CH 2N2N C 2H 5C 2H 5O 2NCH 32NCOOH【肌安松，即：内消旋3,4-双(对二甲氨基苯基)己烷双碘甲烷盐】【盐酸多巴胺，即：3，4-二羟基苯乙胺盐酸盐】【美西律，即：1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-氨基丙烷盐酸盐】【溴化新斯的明，即：溴化[3-（N ，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]三甲基铵】【氯贝丁酯，即：α-对氯苯氧异丁酸乙酯】ClOCCOOC 2H 5CH 33NaOHClOCCOONa CH 33CH 3COCH 3 CHCl CH 3CCH+NaOH OH3Cl OCCCl 3CH 33N(CH 3)3 BrOCON(CH 3)2+.-CH 3BrN(CH 3)2OH2N(CH 3)2OCOCl32N(CH 3)2OCON(CH 3)232CHNH 23.HClNO32CH 3CH 3332CHOH 332CHCl 3HOCH 2CH 2NH 2HO .HCl(加压) HClCH 3O HOCH 2CH 2NH 2.HClHCl CH 3OHO CH=CHNO 232CH 3O HOCHO CH 3I/CaCO 3CH 3OH(CH 3)3NCH CH N(CH 3)3C 2H 52H 52I .+-+CH NH 2CH H 2NC 2H 52H 5CH 3COOHFe/HCl CH NO 2CH 2NC 2H 52H532CH 2H 52H 52H 5CHCONH C 2H 522H 5CH OH 2H 5【异烟肼，即：4-吡啶甲酰肼】【磺胺，即：对-氨基苯磺酰胺】【盐酸普萘洛尔，即：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐】【度米芬，即：N-十二烷基-N ，N-二甲基（2-苯氧乙基）溴化铵】【甲苯磺丁尿，即：1-正丁基-3-对甲苯磺酰尿】【环磷酰胺，即：N ，N-双-（β-氯乙基）-N`-（3-羟丙基）磷酰二胺丙酯】HON PN O ClCH 2CH 2ClCH 2CH 2.H 2OH 2O CH COCH NH 2CH 2CH 2CH 2OH (C 2H 5)3N/ClCH 2CH 2ClClCH 2CH ClCH 2CH 2O O N P N H HOCH 2CH 2HOCH 2CH 2N ClCH 2CH 22CH 23C 5H 5N P O Cl Cl H 3C SO 2NHCONHC 4H 9NH 2CONH 2/NaOH/C 6H 5Cl110-115 C3C SO 2NHCONH2H 3NH 4OH3CSO 2Cl3CSO 2NH 22CH 2N 3CH 3C 12H 25 Br +-.OH2CH 22CH 2N(CH 3)2.HClOCH 2CHCH 2NHCH(CH 3)2HCl2CHCH 2NHCH(CH 3)22CH CH 2OOCH 2CH CH 2OOK2N SO 2NH2H +2Na NH 4OH45 C3CONH SO 2NH ASNNaOH CH 3CONH HOSO 2ClCH 3CONHSO 2ClASCN CH 32【氟尿嘧啶，即：5-氟尿嘧啶】【】【】【 】-+H NN HH 2O-+N+NH 2ONOH 2+O H 2NOH .1/2H 2SO 4N H-H 2OOH 2NOH .1/2H 2SO 4H +N OH2- HNO 2N 2-CH 2H 2O H -+OH CH 2NH 2OH+OH+N NOHHO F HCl H 2O N N OH F CH 3O NH=C NH2CH 3OH/OCH 3CH 3ONa NaOCH=CCOOC 2H ClCH 2COOC 2H KF CH 3CONH 22COOC 2H 525 CH ONa -[OHC CHCOOC 2H 5]OH CH 2NH 2NaNO 2/HClH 3CO NHN=C CH 3CH 2CH 2COOCH 3HCl C 2H 5OH 3CON CH 3CH 2COOCH 3H。
典型药物合成实例精讲PPT共85页(2024版)
第4章 典型物合戚实例 1010/2018
4.1麻醉药 全身麻醉药依托咪酯(作于中枢神经) Cl EtN Hi Cy 手性碳 缩合 H3 HCOOH HaC, I) EtONa, HCOOEt F0) 环化,引入SH 1)HNO,, NaNO H3C 2) Na2CO3 去SH 仅右旋体具有麻醉作用 1010/201物合成实例精讲典型药物合成实例精讲11、不为五斗米折腰。 12、芳菊开林耀，青松冠岩列。怀此贞秀姿，卓为霜下杰。 13、归去来兮，田蜀将芜胡不归。 14、酒能祛百虑，菊为制颓龄。 15、春蚕收长丝，秋熟靡王税。第4章 典型物合戚实例 1010/2018 4.1麻醉药 全身麻醉药依托咪酯(作于中枢神经) Cl EtN Hi Cy 手性碳 缩合 H3 HCOOH HaC, I) EtONa, HCOOEt F0) 环化,引入SH 1)HNO,, NaNO H3C 2) Na2CO3 去SH 仅右旋体具有麻醉作用 1010/2018
一、注重对留守学生良好课堂学习习惯的培养 1.加强课堂常规管理。教师平时对学生要张弛有道的进行管理，用自身的人格魅力来引导学生，现在的孩子都讨厌说教，却喜欢你跟4他说一些和他们生活相贴近的事情，时刻掌握学生的心态。多带他们参与一些群体性活动，在活动中培养良好的集体主义意识。 2.挖掘教材内在的智力因素，创设合理的问题情境。注意创设问题情境，激发学生“思和问”的求知欲，这也是培养留守学生勤思好问习惯的起点。 3.鼓励学生主动质疑。鼓励学生主动质疑问题，对独立解决疑难问题的留守学生更要大力表扬，调动他们质疑问题的积极性，引发他们解决疑难问题的创造性，这也是在培养留守学生严谨的求学态度的开端。 二、注重留守学生认真作业习惯的培养 1.端正留守学生的作业态度，提出及时、认真、独立完成的具体要求。紧紧把握住演算草稿和检验答案这两个细节，对学生
药物拼合原理
药物拼合原理嘿，咱今儿就来聊聊这药物拼合原理！你说这药物拼合啊，就好比搭积木，不同的积木块儿组合在一起，就能搭出不一样的造型。
药物也是一样，不同的成分拼合起来，就能发挥出神奇的效果。
你看啊，有的药物成分就像是大力士，专门负责搞定那些难缠的病症。
比如说退烧药里的成分，那就是直捣黄龙，把体温给降下来。
还有些成分呢，就像个温柔的守护者，能缓解不适，让你感觉舒服些。
咱再想想，要是这些成分没拼合好，那会咋样？那不就像盖房子没打好地基，说不定风一吹就倒了。
所以啊，这药物拼合可不是随便玩玩的，那得经过精心设计和研究的。
就说咱平时吃的感冒药吧，里面有缓解头疼的成分，有减轻鼻塞的成分，还有止咳的成分。
这几种成分凑一块儿，可不就把感冒带来的那些难受劲儿都给解决了嘛！这就好像一支足球队，每个球员都有自己的位置和职责，大家齐心协力，才能赢得比赛。
那药物拼合有啥讲究呢？这可多了去了！得考虑它们之间会不会互相影响，会不会产生不良反应。
这就跟交朋友似的，得找合得来的，不然凑一块儿天天吵架，那可不行！而且啊，还得考虑剂量的问题，多了不行，少了也没效果。
这就跟做菜放盐一样，得恰到好处，多了咸死，少了没味。
还有啊，不同的人对药物的反应也不一样呢！就像有人爱吃甜，有人爱吃辣。
所以在药物拼合的时候，还得考虑到各种人群的特殊性。
老人和小孩能用的药，和年轻人可能就不太一样。
这得多细心啊，是不是？你说要是药物拼合出了差错，那后果得多严重啊！本来是想治病的，结果弄出一堆副作用来，那不是得不偿失嘛！所以那些研究药物的科学家们可真是不容易啊，他们得像侦探一样，仔细研究每个成分，确保它们能完美拼合。
咱平时吃药的时候也得注意啊，可别瞎吃。
得听医生的话，医生让吃啥就吃啥，让吃多少就吃多少。
别觉得自己懂点啥就乱吃药，那可不行！反正啊，这药物拼合原理可是门大学问。
它关系到咱的健康，关系到咱能不能快点好起来。
咱得重视它，尊重那些研究药物的人。
你说，咱能不重视吗？咱能不好好对待吗？。
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药物拼合举例
根据药物拼合原理将其分为三类：
1 成酯拼合
1．1 氨苄西林一舒巴坦的拼合
舒他西林是氨苄西林与舒巴坦(1：1分子比)以甲烯基相结合形成的具有双酯结构的化合物，是一种新的耐B一内酰胺酶的口服抗生素。
在体内经小肠酯酶的作用，可迅速分解为氨苄西林与舒巴坦。
舒巴坦的广谱抑酶活性使细菌的p内酰胺酶失活，因而保护氨苄西林免遭破坏，从而保证了舒他西林抑菌活性的发挥①。
另外，舒他西林的抗救火性大大增强，且副作用属于轻微范围。
1．2 头孢噻肟一氟罗沙星的拼合
头孢噻肟通过抑制D一丙氨酰D～丙氨酸转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成。
氟罗沙星作用于细菌拓扑异构酶I，抑制酶的活性，从而导致细菌DNA单链暴露，mRNA与蛋白质合成失控，细菌最终死亡。
R023—9424则综合二者的优势，既破坏细菌细胞壁，又抑制细菌核酸的合成。
1．3阿司匹林一对乙酰氨基酚的拼合
贝诺酯(benorilate)是对乙酰氨基酚(paracetam01)与阿司匹林(aspirin)的酯化产物，是一种新型抗炎、解热镇痛药。
由于阿司匹林的羧基与对乙酰氨基酚的酚羟基脱水成酯，因而口服对胃的刺激性较小，这就改善了长期服用阿司匹林容易引起溃疡这一弊端。
另外贝诺酯的副作用减少，有效时间增长。
2 成盐拼合
这一类拼合属于广义的酸碱成盐拼合，具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐，协同发挥药理活性。
雷尼替丁一枸橼酸铋的拼合
拼合后的雷尼替丁枸橼酸铋(ranitidine bismuth citrate，RBC)兼有雷尼替丁与枸橼酸铋的抗溃疡活性，即：抑制胃酸分泌；保护胃黏膜不受损伤；抑制幽门螺旋杆菌(HP)的生长。
3 非酯非盐拼合(或药效基团的拼合)这一类拼合不同于上述两种类型，新拼合而成的
化合物
虽同时具有发挥药理作用的两种活性基团，但这两种基团并非简单的成酯成盐拼合，这种拼合基本上属于从头合成的类型。
3．1 香豆素一磺酰脲的拼合
磺酰脲类药物是口服降糖药之
一，但其疗效有限，副作用明显。
有研究表明，香豆素类化合物
对正常及糖尿病大鼠均有显著降糖作用②。
3．2三氮唑醇一烯丙胺苄胺的拼舍
寻找高效、低毒、广谱的抗真菌药物，张雷等人以三氮唑醇的代表药物氟康唑为先导化合物，根据拼合原理，将氟康唑和丙烯胺苄胺两类药物的药效基团拼合到一起，设计合成8个三氮唑醇苄胺类化合物。
体外抗真菌试验表明，目标化合物对所有真菌均显示不同的抗菌活性，抗深浅部真菌效果均较好，对临床危害严重而目前无好的治疗药物的新型隐球菌的抑制效果也很好③。
本文主要引于：刘福利1，张兴顺2，王云彩1，赵桂兰1；结构拼合在药物研发中的应用；西北药学杂志2005年4月第20卷第2期
①仇缀百．药物设计学[M]．北京：高等教育出版社，1999．90．
②Ojewole，John A．O．Hypoglycaemic effect of Clause—na anisata(Willd)Hook methanolicroot extract in rats[J]．Journal of Ethnopharmacology，2002，81(2)：231—237．
③张雷，张万年，周有骏，等．三氮唑苄胺类化合物的合成及其抗真菌活性[J]．第二军医大学学报，2000，21(2)：149—152．。