免疫学第九章 免疫调节(续)

础 及形成机制
一、免疫耐受的细胞学基础
T细胞 和 /或 B细胞 对某种抗原物质形成了 免疫 细胞和 或 细胞 对某种抗原物质形成了免疫 细胞对某种抗原物质形成了 细胞 耐受性， 耐受性， 可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态 负应答状态， 可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态，即 不能产生抗体。 不能产生抗体。
特异性 持续性 临床应用 合并症
第一节
免疫耐受现象
一、天然免疫耐受现象 机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自 机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自 身耐受性。 身耐受性。 在一定条件下免疫系统也可对“非己” 在一定条件下免疫系统也可对“非己”抗原产 生免疫耐受性。 生免疫耐受性。
如：一对异卵双生小牛 双方均为血型嵌合体 胚胎期共一个胎盘） （胚胎期共一个胎盘） 相互进行皮肤移植 不发生移植排斥反应
（可用克隆选择学说解释） 可用克隆选择学说解释）
异卵双胎牛， 异卵双胎牛，胎盘融合 → 红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥
二、获得性免疫耐受现象
1. 胚胎期致耐 B系黑鼠的脾细胞 系黑鼠的脾细胞 A系白鼠的胚胎内 系白鼠的胚胎内 子代A系白鼠8周龄后 子代A系白鼠8周龄后 系白鼠 可接受B系黑鼠的皮肤移植 可接受 系黑鼠的皮肤移植
可溶性抗原)
未成熟B细胞 未成熟 细胞接触可溶性抗原 发生抑制信号 阻断IgM进一步表达在表面 ， 从而使 细胞不能 进一步表达在表面， 阻断 进一步表达在表面 从而使B细胞不能 被激活。 被激活。
（二）外周免疫耐受 1.T细胞外周耐受 细胞外周耐受 ——克隆无能和克隆忽视 克隆无能和克隆忽视 （1）克隆无能 ） 缺 少 第 二 活 化 信 号 （ 主 要 缺 乏 B7 和 CD40），T、B细胞仍不能被激活，而是 细胞仍不能被激活， ） 、 细胞仍不能被激活 处于无应答状态。 处于无应答状态。
2. 自身免疫病和超敏反应的防治 重新建立对自身成分的免疫耐受性是防 重新建立对自身成分的免疫耐受性是防 治自身免疫病的根本方法。 治自身免疫病的根本方法。 诱导机体对变应原产生耐受性， 诱导机体对变应原产生耐受性，可消除 超敏反应的发生（如脱敏治疗） 超敏反应的发生（如脱敏治疗）。
（二）打破免疫耐受 免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除 而自发终止。 而自发终止。 通过改变致耐原的分子结构或置换半抗 原载体， 原载体 ， 将这些经过改造的物质给予机 可特异性终止已建立的耐受。 体，可特异性终止已建立的耐受。
免疫抑制：使用免疫抑制剂 免疫抑制：
非特异性
免疫耐受 产生原因 产生条件 细胞系消失或不活化 Ts细胞的抑制作用 可先天或后天获得， 特别是免疫功能未成熟 或减弱时容易形成 高 长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
免疫缺陷、抑制 免疫活性细胞发育缺损 或增殖分化障碍 先天缺损或人为产生， 如X-射线，免疫抑制药 物， 抗淋巴细胞血清的作用 无 一时性 已应用于变态反应， 自身免疫病和移植 感染与肿瘤
二、机体
（一） 种系 灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期 灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功 （二） 免疫系统状态 免疫系统发育不成熟的个体易致耐 的个体易致耐。 免疫系统发育不成熟的个体易致耐。 免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受 单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受， 单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受， 联合用药（ 才能使诱导耐受成为可能。 联合用药 （ 与 免疫抑制剂 ） 才能使诱导耐受成为可能 。
活试管： 将 新生小鼠摘除 胸腺， 再用亚致死量 活试管 ： 新生小鼠 摘除胸腺 ， 摘除 胸腺 的X射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细 射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细 胞，使之成为无免疫功能小鼠。
实验： 实验： 活试管 1 2 3 4 注射多聚HGG 注射多聚 抗多聚HGG 细胞组合 抗多聚 Tt +Bt Tt +Bn Tn +Bt - (短） Tn +Bn + 注射多聚TGG 注射多聚 抗多聚TGG 抗多聚 + + + +
与激活的T 与激活的 高表达FasL 结合 高表达
Fas上调 上调
B凋亡 凋亡 （2）缺乏 辅助 ）缺乏Th辅助 由于低水平的自身抗原已经诱导T耐受，B 由于低水平的自身抗原已经诱导 耐受， 耐受 缺乏Th细胞不能充分活化 细胞不能充分活化。 缺乏 细胞不能充分活化。 （3）克隆无能 ）
大量可溶性自身抗原与BCR接触 时 ， 不表达敏感 接触时 大量可溶性自身抗原与 接触 BCR（SmIgM），同时不表达协同刺激分子 （ ） 同时不表达协同刺激分子。
（5）活化诱导的细胞死亡 ） 已活化的T、 细胞受到大量抗原持 已活化的 、B细胞受到大量抗原持 续刺激时，诱发细胞程序性死亡。 续刺激时，诱发细胞程序性死亡。 Fas和FasL介导。 和 介导。 介导
2.B细胞外周耐受 细胞外周耐受 （1）克隆排除 ） 外周器官的B被抗原活化 外周器官的 被抗原活化
注解： 注解： 1.大剂量单体 大剂量单体 致高区带耐受， 大剂量单体HGG致高区带耐受，小鼠处死后 致高区带耐受 的胸腺细胞（ ）和骨髓细胞（ ） 的胸腺细胞（Tt）和骨髓细胞（Bt）。 2.同系正常小鼠的胸腺小鼠（Tn）和骨髓细胞 同系正常小鼠的胸腺小鼠（ ） 同系正常小鼠的胸腺小鼠 （Bn）。 ） 3.TGG为火鸡丙种球蛋白。 为火鸡丙种球蛋白。 为火鸡丙种球蛋白 此实验证明： 免疫耐受有特异性， 、 细胞 此实验证明 ： 免疫耐受有特异性 ， T、B细胞 在形成免疫耐受中起作用。 在形成免疫耐受中起作用。 T细胞比B细胞更易致免疫耐受。 细胞比 细胞更易致免疫耐受 细胞更易致免疫耐受。 细胞
1.
防止器官移植的排斥反应 诱导受者产生对供者器官特异性免疫 耐受，是防止排斥反应最理想的方法。 耐受，是防止排斥反应最理想的方法。 采用抗CD28、CD40等单抗阻断协同 、 采用抗 等单抗阻断协同 刺激信号， 刺激信号，以及抗细胞因子单抗阻断细 胞因子活化信号，已取得明显效果。 胞因子活化信号，已取得明显效果。
（3）免疫豁免 ）免疫豁免(immunity privilege)
自身抗原位于免疫豁免部位， 自身抗原位于免疫豁免部位，由于解剖 和免疫屏障的存在， 和免疫屏障的存在，自身反应性淋巴细 胞不能接触它们。 胞不能接触它们。
（4）抑制性T细胞的作用 ）抑制性T
Ts细胞的作用通常是抗原特异性的 ， 可能 细胞的作用通常是抗原特异性的， 细胞的作用通常是抗原特异性的 是通过阻止抗原呈递，阻断T 细胞的功能， 是通过阻止抗原呈递，阻断 H细胞的功能，抑 制 B细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导 细 细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导T细 细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导 细胞耐受。 胞、B细胞耐受。 细胞耐受 Ts细胞也可抑制 细胞也可抑制CTL。 细胞也可抑制 。
蛋白聚体，情况正好相反 蛋白聚体，
B细胞产生抗体 细胞产生抗体
（二）剂量 过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。 过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； 高剂量才能诱导耐受 才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。 低剂量和高剂量均可诱导耐受 低剂量和高剂量均可诱导耐受。 低剂量 高剂量 低区带耐受 高区带耐受 仅使T细胞耐受 仅使 细胞耐受 T、B细胞均致耐受 、 细胞均致耐受
研究免疫耐受性的意义 第四节 研究免疫耐受性的意义
一、促进免疫学基础理论研究的发展
免疫耐受的形成机制， 涉及免疫细胞的分 免疫耐受的形成机制 ， 子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相 子识别、信号转导、 互作用等多方面、多层次的调节。 互作用等多方面、多层次的调节。
二、临床意义 （一）建立免疫耐受 耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要 因素。 因素。 在免疫未成熟的胚胎期、 在免疫未成熟的胚胎期、新生期给予耐受 原，或成年期联合应用免疫抑制剂致免疫 低下，均有助于免疫耐受的维持。 低下，均有助于免疫耐受的维持。
2.B细胞中枢免疫耐受 细胞中枢免疫耐受 （1）克隆排除（ clone deletion骨髓中膜结合型抗原）： ）克隆排除（
未成熟B细胞 BCR（mIg)交联 未成熟 细胞接触自身抗原 （ 交联 阻止分化为成熟B细胞 发生抑制信号 阻止分化为成熟 细胞
（2）克隆无能(clone anergy ）
（2）克隆忽视 ）克隆忽视（immunological ignorance） 体内某些自身抗原浓度不足以诱导T细 体内某些自身抗原浓度不足以诱导 细 胞耐受，但高浓度足以活化效应 细胞 细胞， 胞耐受，但高浓度足以活化效应T细胞， 而有致自身免疫病的危险，这种相应组织 而有致自身免疫病的危险，这种相应组织 特异性抗原与自身反应性 细胞并存状态 特异性抗原与自身反应性T细胞并存状态 与自身反应性 称免疫忽视
免疫耐受： 免疫耐受：
机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无 机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无 应答状态。 应答状态。 免疫耐受也称为负免疫应答。 免疫耐受也称为负免疫应答。 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。 区分： 区分： 免疫缺陷： 免疫缺陷：遗传或疾病等因素 非特异性
2.成年期致耐 成年期致耐 反复注射各种剂量的BSA 反复注射各种剂量的 成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂 弗氏完全佐剂 不出现对BSA的抗体应答 不出现对 的抗体应答 实验证明， 成年鼠也可诱导免疫耐受， 实验证明 ， 成年鼠也可诱导免疫耐受 ， 但较胚 胎期和新生期明显困难。 胎期和新生期明显困难。
第二节
一、抗原 （一）性质
免疫耐受形成的条件
遗传背景接近或分子量小的抗原 遗传背景接近或分子量小的抗原 致耐能力强 可溶性抗原、 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质 常为致耐原 常为致耐原