第十二章 多步骤有机合成路线设计
高中化学-有机合成路线的分析与设计
有机合成路线的分析与设计一、有机合成中官能团的衍变1、官能团的引入(或转化)方法(1)引入或转化为碳碳双键的三种方法①醇的消去反应引入②卤代烃的消去反应引入③炔烃与H2、HX、X2的不完全加成反应(2)引入卤素原子的三种方法①烷烃、苯及其同系物与卤素单质发生取代反应②不饱和烃与卤素单质、卤化氢的加成反应③醇与氢卤酸的取代反应(3)引入羟基的四种方法①烯烃与水加成生成醇②卤代烃的碱性水解成醇③醛或酮与氢气加成生成醇④酯水解生成醇(4)引入醛基(或羰基)的方法①醇的催化氧化(5)引入羧基的四种方法①醛被氧化成酸②酯在酸性条件下水解③含侧链的芳香烃被强氧化剂氧化④醇被强氧化剂氧化2、官能团的保护：有机合成过程中，为了避免有些官能团发生变化，必须采取措施保护官能团，待反应完成后再使其复原。
有时在引入多官能团时，需要选择恰当的顺序保护特定官能团被保护的官能团被保护的官能团性质保护方法酚羟基易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化碳碳双键易与卤素单质加成，易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化醛基易被氧化3、官能团的消除(1)通过加成消除不饱和键双键或三键(2)通过加成或氧化等消除醛基(—CHO)(3)通过消去、氧化、与氢卤酸取代或酯化反应等消除羟基(—OH)(4)通过水解反应消除酯基、肽键、卤素原子三、有机合成中碳骨架的衍变1、使有机物碳链增长的反应①乙炔自身加成②卤代烃与NaCN的反应③卤代烃与炔钠的反应④卤代烃和钠反应⑤醛、酮与氢氰酸的加成反应⑥醛、酮与格氏试剂反应⑦羟醛缩合反应⑧烯烃、炔烃加聚反应⑨苯环与卤代烃反应(傅克反应)⑩苯环与酰卤反应⑪缩聚反应2、使有机物碳链缩短的反应①脱羧反应②氧化反应③水解反应④烃的裂化或裂解反应3、使有机物碳链的成环的反应①二烯烃成环反应(双烯合成)②羟基酸酸的酯化成环③多元羧酸与多元醇的酯化成环④氨基酸的成环⑤二元羧酸与二氨基化合物成环⑥形成环醚4、使有机物碳链的开环的反应①环酯水解开环②环烯烃氧化开环四、有机合成路线的设计与分析1、常见有机物的转化关系2、有机合成路线设计思路3、常见的有机合成路线 (1)一元化合物合成路线：R —CH===CH 2−→−HX R —CH 2—CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH R —CH 2—CH 2OH []−→−O R —CH 2—CHO []−→−OR —CH 2—COOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、酯 (2)二元化合物合成路线CH 2===CH 2−→−2X CH 2X —CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH HOH 2C —CH 2OH []−→−O OHC —CHO []−→−O HOOC —COOH −−−→−一定条件链酯、环酯、聚酯(3)芳香化合物合成路线 ①∆−−−→−溶液NaOH②光照−→−2Cl ∆−−−→−溶液NaOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、芳香酯4、有机合成的分析方法(1)正向合成分析法： (2)逆向合成分析法： (3)正、逆合成分析：(4)逆合成分析法设计有机合成路线的思维程序(5)逆向合成分析法应用例析：利用“逆合成分析法”分析由乙烯合成草酸二乙酯的过程逆合成分析思路，概括如下 具体步骤如下5、解决有机合成题的基本步骤第一步：要正确判断合成的有机物属于何种有机物，它带有什么官能团，它和哪些知识、信息有关，它所在的位置的特点等第二步：根据现有原料、信息和有关反应规律，尽可能合理地把目标有机物解剖成若干片段，或寻找官能团的引入、转换、保护方法，或设法将各片段(小分子化合物)拼接衍变，尽快找出合成目标有机物的关键和突破点。
2020届高中化学有机合成路线的设计共21张
三、有机合成路线的设计
正推法
设计有机合成的路线,可以从确定的某种原料分子开始,逐步经 过 碳链的连接 和 官能团的安装 来完成。
在这样的有机合成路线设计中,首先要比较 原料分子 和 目标分子在结构上的异同,包括官能团 和 碳骨架 两个方面的 异同;然后,设计由 原料分子转向目标分子 的合成路线。
【实战演练1】尝试设计
? 请分析设计由CH 3CH 2CH 2Br 到CH 3CH(OH)CH 3的 合成路线。
【交流研讨】上述设计有机合成 路线的基本思路
对比 原料分子 目标分子 实现变化的措施
碳链 变化
官能 团的 变化
【实战演练2】尝试设计
已知
CH2 ? CHCH3 ? ?水? CH3CH(OH)CH3
，
试以1-丁烯为主要原料合成 CH3CH2COCOOCH(CH 3)CH2CH3，
观察目标化合 物分子的结构
碳骨架特征及官能团的种类和位置
由目标化合物 分子逆推原料 分子并设计合 成路线
碳骨架的构建 官能团的引入或转化
（符合化学原理、操作安全可靠）
优选合成路线
步骤尽量简单
原子经济性
符合绿色合成思想 原料绿色化
试剂和催化剂无公害性
案例:利用逆推法设计苯甲酸苯甲酯的合成路线
合成背景
O
苯甲酸苯甲酯 (苯甲酸苄酯 )
C O CH2
存在于多种植物香精中，它可用作香料、食品添加剂 及一些香料的溶剂，还可用做塑料、涂料的增塑剂。 此外，苯甲酸苯甲酯具有杀灭虱、蚤和疥虫的作用且 不刺激皮肤，无异臭和油腻感，可用于治疗疖疮。试 用甲苯合成苯甲酸苯甲酯。
分析苯甲酸苯甲酯分子的结构可知它是一种酯类化合物
O2
《有机合成路线设计》课件
保在合成过程中的有效性和安全性。
03
有机合成路线的优化
选择性优化
01
02
03
选择性优化是指在有机合成过程 中，通过选择合适的反应条件和 试剂，提高目标产物的选择性， 降低副产物的生成。
常见的选择性优化方法包括控制 反应温度、调节pH值、使用催 化剂等。
选择性优化可以显著提高有机合 成的效率和产物的纯度，降低分 离和提纯的难度。
条件优化
01
条件优化是指在有机合成过程中，通过调整反应条件，如温度 、压力、溶剂、浓度等，提高目标产物的产量和纯度。
06
有机合成路线设计的 前景与展望
有机合成路线设计的发展趋势绿色合成方法随着环保意识的提高，有机 合成路线设计正朝着更加绿 色、环保的方向发展，旨在 减少废物产生和能源消耗。
计算机辅助设计
利用计算机模拟和人工智能 技术进行有机合成路线设计 ，能够大大提高设计效率和 成功率。
高选择性催化剂
开发高效、高选择性的催化 剂是有机合成的重要方向， 有助于简化反应条件和减少 副产物的生成。
有机合成中的常见反应类型
总结词
常见的有机合成反应类型包括氧化反应、还原反应、加 成反应、取代反应和聚合反应等。
详细描述
氧化反应是通过添加氧原子或氧基团来增加分子中的氧 含量；还原反应则是通过去除氧原子或氧基团来降低分 子中的氧含量。加成反应是通过将小的有机分子连接到 较大的有机分子上来构建更复杂的分子；取代反应则是 通过替换有机分子上的一个或多个原子或基团来改变其 化学性质；聚合反应则是通过重复添加单体分子来构建 更长的聚合物链。
化学有机合成路线设计课件
率越高。为减少合成步骤，应尽量选择与目标化合物结构相 似的原料。
(3)合成路线要符合“绿色、环保”的要求。高效的有机 合成应最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之结合到 目标化合物中，达到零排放。
(4)有机合成反应要操作简单、条件温和、能耗低、易于 实现。
(5)要按一定的反应顺序和规律引入官能团，不能臆造不 存在的反应事实。综合运用有机反应中官能团的衍变规律及 有关的提示信息，掌握正确的思维方法。
【课堂总结】
（1）综合运用有机反应中各官能团的衍变关系 （2）充分利用题给信息 （3）注意多种官能团在转化过程中的“牵连”关系（官能团的 保护、步骤的先后次序等……） （4）掌握正确的思维方法
―N――a―C―N→RCN；RCH2CN
――C――H―3―X―→ t-BuOK
G(
)是制备非索非那定的一种中间体。请以
、
CH3Cl、t-BuOK为原料制备G，写出相应的合成路线流程图(无机试剂任用)。
♦注意观能团保护
水杨酸
已知:
非诺洛芬是一种治疗类风湿性关节炎的药物，可通过以下方 法合成：
根据已有知识并结合相关信息，写出以
基础原料
正推 逆推
中间体
正推 逆推
图（无机试剂任用）。
原料
目标分子
【当堂练习】
♦注意观能团的先后顺序 化合物H是合成抗心律失常药物泰达隆的一种中间体，可通过以下方法合成：
已知:苯胺（
）易被氧化，
请以甲苯和(CH3CO) 2O为原料制备
解题策略
析结构 找差异 据信息 推变化 排顺序 定路线
有机合成遵循的原则 (1)起始原料要廉价、易得、低毒性、低污染。通常采用
]高中化学有机合成路线的设计
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光
CH3 KMn4O
CH2Cl NaOH
H2O
CH2 O H
O
浓 硫 酸 COCH2
CH2Cl K NM a4O nO H
H2O
CH2O C O H O H
O
浓 硫 酸 COCH2
C KH2M Cl4N naOOH
H2O
O CH2 OH
CO H
浓硫酸
氧化剂
O COCH2
O
O
COH
C OH
O
浓硫酸
C O CH2
化合物D能发生银镜反应，你能确定A、B、C、D都是 什么物质吗？
分析：A―[―O]→B―[―O]→C 可知 A 为醇，B 为醛，C 为 羧酸，因 A、C 反应生成 D，则 D 为酯，且 D 能发生 银镜反应，所以 D 为甲酸甲酯． 答案：A为甲醇 B为甲醛 C为甲酸 D为甲酸甲酯
2.以
为主要原料，并以Br2等其
【实战演练1】尝试设计
请分析设计由CH3CH2CH2Br到CH3CH(OH)CH3的 合成路线。
【实战演练2】尝试设计
已知
CH 2CHC 3 H 水CH 3CH(OH 3 )C
，
试以1-丁烯为主要原料合成 CH3CH2COCOOCH(CH3)CH2CH3，
有机合成路线分析设计
有机合成线路的分析与设计一、必备知识1．有机合成中官能团的转变(1)官能团的引入(或转化)＋H2O；R—X＋H2O；R—CHO＋H2；RCOR′＋H2；R—COOR′＋H2O；多糖水解烷烃＋X；烯(炔)烃＋X或HX；R—OH＋HX—CHO(2)官能团的消除①通过加成反应可以消除或—C≡C—如CH2===CH2在催化剂作用下与H2发生加成反应。
②通过消去、氧化或酯化反应可消除—OH如CH3CH2OH消去生成CH2===CH2，CH3CH2OH氧化生成CH3CHO。
③通过加成(还原)或氧化反应可消除—CHO如CH3CHO氧化生成CH3COOH，CH3CHO加H2还原生成CH3CH2OH。
④通过水解反应可消除如CH3COOC2H5在酸性条件下水解生成CH3COOH和C2H5OH。
⑤通过消去反应或水解反应消除卤素原子如CH3CH2Br在NaOH醇溶液中发生消去反应生成乙烯和溴化钠，在NaOH水溶液中发生水解反应生成乙醇和溴化钠。
(3)官能团的保护①用NaOH溶液先转化为酚钠，后酸化重新转化为酚：②用碘甲烷先转化为苯甲醚，后用氢碘酸酸化重新转化为酚：乙醇(或乙二醇)加成保护：2.有机合成中的重要反应(2)Diels-AlderCH3CH===CH2＋H2＋CO――→一定条件3．常见有机物转化应用举例(1)(2)(3)(4)芳香化合物合成路线二、有机合成路线的设计1、表达方式：合成路线图 A ――――→反应物反应条件B ――――→反应物反应条件C……―→D2、思维途径(1)总体思路：根据目标分子与原料分子的差异构建碳骨架和实现官能团转化 (2)设计关键：信息及框图流程的运用 (3)具体过程①首先确定要合成的有机物属于何种类型，以及题中所给的条件与所要合成的有机物之间的关系。
②以题中要求最终物质为起点，考虑这一有机物如何从另一有机物甲经过一步反应制得。
若甲不是所给已知原料，需再进一步考虑甲又是如何从另一有机物乙经一步反应制得，过程中需要利用给定(或隐藏)信息，一直推导到题目给定的原料为终点。
有机合成路线设计(全)
逆合成分析法 （Retrosynthesis）
合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成 比较复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有 多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总 产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物 纯度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不 一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而， 适用的路线必须来自合理的路线。
醇失水；炔烃部分还原；Wittig反应；Hofmann消除；
羧酸酯的热消除等几种，烯烃的合成反应中，最常见的莫
过于烯烃顺反双键的建立和端烯的合成，一般顺反双键的
建立大多通过炔烃部分还原得到，端烯一般由Wittig反应
制备。
2、醇与醚
• 醇的制备方法很多，可由烯烃水和、羟汞化-脱汞反应、 硼氢化反应等反应来制备；可以由卤代烃出发制备；可由 羰基化合物还原或与格氏试剂反应制备；也可由酯还原制 备。邻二醇一般用烯烃氧化制备。醚的合成相对简单些， 一般用醇分子间失水或Williamson反应来制备，前者主 要用来合成对称醚，后者主要用来合成混合醚，要注意混 合醚中碳氧键的切断位置。
浓盐酸
O
CO
Br
CH3COCl AlCl3
①NaBH4 ②PBr3
①Mg, Et2O
②CO2 ③H2O
COOH
例16
HO
Br
+
O
HO
CH3CHO + Br
Br
O
+
O
CO2Et
C2H5O Br
Br
①Mg, Et2O ② CH3CHO
“有机合成路线的设计”教案
“有机合成路线的设计”一、借用各类有机物之间的相互转化关系进行有机顺合成线路的设计：1）从石油（C 8H 18）出发的顺合成图2）从天然气(甲烷)出发的顺合成图 3）、从粮食（淀粉）出发的顺合成图4）、从甲苯出发的顺合成图5）、(1)一元合成路线：RCH ＝CH 2→一卤代烃→一元醇→一元醛→一元羧酸→酯(2)二元合成路线：RCH ＝CH 2→二卤代烃→二元醇→二元醛→二元羧酸→酯(链酯、环酯、聚酯) 。
(3)【归纳】有机顺合成策略：借助各种有机物之间的相互转化关系从原料开始，利用发散性思维顺向而行完成有机顺合成路线的设计；符合绿色环保意识 二、有机逆合成 1、知识准备（1）、官能团的引入法①羟基的引入——从不同反应类型分析；②卤原子的引入——从加成到取代、从引一个卤原子到引2个卤原子有序分析； ③C=C 双键的引入——从消去到加成有序分析； ④羰基的引入——从醇的氧化分析；⑤羧基的引入——从醛的氧化到酯、肽键的水解； （2）官能团的消除法 ①经从加成反应消除不饱和键②经取代、消去、酯化、氧化等反应消去－OH ③经加成或氧化反应消除－CHO ④经水解反应消去酯基。
⑤经过水解、消去反应消去－X（3）、碳骨架的增减法——引导学生分析下列所给材料，判定在合成信息中比较常见的增减方法：大多通过高温或氧化缩短碳骨架；通过加成增长碳骨架； (1)增长碳链的方法：①不饱和化合物间的加成、聚合(如乙烯→聚乙烯)、不饱和烃与HCN 的加成后水解等。
②酯化反应(如乙酸与乙醇转化为乙酸乙酯等)。
CH 3③有机合成题中碳链的增长，也有可能以信息给出，此类问题中应高度重视反应物与产物中的碳原子数的比较及连接位置关系等。
例1：溴乙烷跟氰化钠反应后再水解可以得到丙酸：CH3CH2Br NaCN CH3CH2CN H2O CH3CH2COOH例2：已知格氏试剂的合成方法是：（Grignard试剂）。
格氏试剂是有机合成中用途很广的一种试剂，可用来合成烷烃、烯烃、醇、醛、酮、羧酸等一系列化合物。
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片断组合法
gh
ab cd ef gh
fgh
abcd efgh
efgh
abcdefgh
defgh
cdefgh
bcdefgh
abcdefgh
• 比较两种合成策略的优缺点：
• 对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可 以采用。但是如果要合成分子量大的多肽， 则一般应采用片断组合法。例如，合成含有 32个氨基酸残基的多肽，如果要求总的产率 为30%, 对于片断组合法，则要求每一步的平 均产率为78%；而对于肽链逐步增长法，则要 求每一步产率为96.2%。
子的片段组合法。
* 在实际的合成中，采用何种策略，则需要进行具体的分析。 例如：多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸残基是 一个一个依次加上去的。另一种是片断组合法，即先合成一 些小的肽段，然后再将小肽段偶联成多肽。
两种多肽合成策略比较
（合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h)
肽链逐渐增长法
➢（6） 20世纪70年代，Corey发展了手性合 成理论和方法。
➢（7）1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子 式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手 性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工 程。
➢（8） 20世纪90年代，发展了组合化学合成 理论和技术。
H2N
O
O
C129H223N3O54, 分子量2680， 64个手性中心
有机合成方法研究进展
• 1．合成策略及理论 • （1）逐步合成法（Stepwise elongation）和片段
组合法(Fragment condensation) 合成一个复杂的大分子化合物，可以采用两种合
成途径： • a. 从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法; • b. 先合成若干片段，最后将各个片段连接成目标分
（2）拆分法(Disconnection approach)
➢ 拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路线设计发 展起来的一种合成设计理论。它的基本思想是将目标化合物 分子拆分成一系列片段，应用化学反应知识，确定每一个片 段相对应的起始原料和化学反应。例如：
OHC
O
O
Ol
有机合成是有机化学中永不枯竭的研究 资源:
资料：
＊1900-2000年的100年中，化学合成 和分离了2285万种化合物（包括天然 产物、药物、材料等）。其中大部分 都是有机合成的产物。
＊许多天然存在的有机化合物，包括复 杂的天然产物，都可以用有机合成方 法制得。
有机合成发展历史
➢（1）1828年Wohler用典型的无机物合成了 尿素。开始了近代有机化学以及有机合成的 的历史。 （2）1917年，Robinson合成了托品酮。开 创了系统的有机合成方法，反应机制和化学 结构关系等的研究。并第一次开设了有机合 成课程。
所有的起始原料确定后，再设计全合成路线。在实施合成时， 可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成。
计算机辅助有机合成路线设计
a. 化学信息数据库
与有机合成有关常用数据库： * 现有化学品数据库 * 有机化学反应数据库 * 合成方法和转化数据库 * 合成方法参考文献库 * 保护基团数据库 * 杂环合成数据库
O HO
OH OH
OH HO
O
OH
Me
OH OH
O
HO
N
H
海葵毒素
O Me OH N H OH
Me O
HO OH
OH
OH OH
O HO
OH OH
Me
O Me
OH
OH
Me
O OH
OH HO
OH OH OH
HO OH
OH
OH OH OH
O
OH
OH
HO OH
O HO
OH
OH OH
有机合成方法的发展动力
具有重要功能的复杂有机分子，特别是生物大 分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、特殊 有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能有机化 合物的合成需要；结构与功能关系研究需要等是有 机合成方法研究的基本动力。例如： * 手性纯氨基酸的合成 不对称合成法 * 多肽合成 固相合成法 * 大规模药效筛选 组合化学法 * 特殊结构化合物合成、零污染合成 生 物有机合成法（酶法和基因工程法）
二、目的：
通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键 断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生 转变或将几个小分子连接起来。
三、 合成的要求： 1 合成的步骤越少越好； 2 每步的产率越高越好； 3 原料越便宜越好。
* 生命科学: 生物大分子，生物活性分子， 生化分析试剂等
* 医药学: 药物，药理、病理分析试剂等 * 农业: 农药、农用化学品等 * 石油: 石油化工产品等 * 材料科学: 高分子化合物，功能材料等 * 食品: 食品添加剂等 * 日用化工: 染料，涂料，化装品等
➢（3）20世纪50年代核磁共振（NMR）技术 开始应用于有机化合物结构测定。
➢（4）20世纪50-70年代，Woodward合成 了利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素（18 个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有 的水平。
➢（5） 20世纪60年代，Merrifield发展了固 相合成技术。
b. 应用各种数据库设计合成路线 •整体设计法：
目标化合物 三维结构 数据处理 搜索（从所选择的数据库中） 修改 可能合成路线
•分步设计法：
先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库 提供的信息，一步一步进行设计。
12.2 逆合成分析法
逆合成分析是以合成子概念和切断法为基础，从目标 化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又 一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料 为止，这是完成合成设计的一条有效途径。
逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子． 2 对目标分子进行逆向分析． 3 制定合成路线．
常用术语
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料。
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法；通常用FGI表示。
第12章 多步骤有机合成路线设计
12.1 有机合成的概念及其意义 12.2 逆合成分析法 12.3 导向基 12.4 保护基 12.5 立体化学的控制 12.6 合成问题简化
12.7 多步骤有机合成实例
12.1 有机合成的概念及其意义
一、概念：
有机合成就是利用已有的原料，制备新的、更复杂、 更有价值的有机化合物。