第11讲 如何确定参考值的范围

·医学研究统计方法应用·

作者单位:515031广东汕头大学医学院预防医学教研室

第十一讲　如何确定参考值的范围

陈彬　李丽萍　李克

参考值范围(reference range ,旧称正常值),又叫临床参考值范围或正常参考值范围等,源于临床医学中对疾病诊断和治疗的实际需要,重点放在个体求医者或病人,用于鉴别诊断、筛选病人、评价疗效与预后评估,因此,临床应提供生理、生化、病理及免疫等方面的参考值范围。从当前医学期刊中有关确定参考值范围的论文看,应该注意的问题为:(1)保证研究对象的同质性,如调查不同季节,不同时间的正常人;限定条件,如晨起空腹,一日内某时间或某状态下,用回归分析校正某相关因素的影响等;(2)控制监测误差;(3)判定分组,是否按地区、民族、性别和年龄等分组;(4)适宜的样本例数;(5)合理确定单、双侧;(6)选定适宜的百分范围:(7)必要时确定可疑范围;(8)结合资料分布,分别按单指标或多指标选用统计方法和估计界值。一般说,对于近似正态分布的单指标资料,正态分布法与百分位数法结果相近;(9)对新确定的参考值范围进行医学实践检验、诊断试验评价。现对临床应用中选择方法、样本例数、诊断试验评价、百分数大小、建立方程与确定时间等作如下介绍。

一、选择适宜的确定医学参考值范围的统计方法医学上为判断受检查者属于何种状态,可采用:(1)单指标评价(称单指标法),确定参考值范围的方法有百分位数法、正态分布法和回归方程法(一个方程)等[123];(2)多指标综合评价(属多指标方法),确定参考值范围的方法有多指标百分位数法和多指标正态分布法、组合指标法、两类指标组合指标法、多个回归方程法[3],观察结果可直接用于判断,可提供具体异常指标;(3)用一至数个综合指标判别(属多指标方法),确定参考值范围的方法有方差方程法、多元容许区间

H 值法和多维标度法

[224]

。

查阅1998～2000年中华医学会系列杂志14篇确定参考值范围的文章,其中有12篇为多指标,但没有一篇论文明确提出用多指标方法确定参考值范围。

需要指出的是,用单指标方法确定多指标参考值范围,会扩大误诊范围。如总参考值范围取95%,若只观测一个指标,其参考值范围就是95%,误诊范围为1-0.95=0.05;若同时观测12个指标,每项指标参考值范围是95%,则最大可能误诊率为1-019512

=014596,即最大可能约46%的健康者被误诊为患者,考虑到一个患者可以同时有数项指标异常,故误诊率不小于35188%[计算法是各指标百分数均为

95%,即P =0.95,P i 为观测i 个指标的总参考值范围百分

数,P i =(1-P i -1)(1-P )+P i -1P ,i ≥2]。

若用4项指标(即m =4)作综合判别,P 取总参考值范围为90%(即P =0.90),现采用多指标百分位数法确定参考值范围,设要求各指标的参考值范围的百分数相同,均为P j

(j =l ,2,3,4),则P j =P 1/m =0.91/4=0.9740。

误诊范围:单侧:α=1-P j =1-0.9740=0.0260;双侧:α/2=(1-P j )/2=(1-0.9740)/2=0.0130。

上述公式可用于多指标正态分布法,当资料近似服从正态分布时,用α或α/2查正态分布表确定u 值。

实例1　2135例正常儿童静脉血细胞参数正常参考范围调查,采用美国库尔特公司生产的C oulter J TR 型全自动18项参数血细胞分析器,各项参数值按 x ±2s 统计[5]。

表l 列出12项参数,以 x ±2s 确定参考值范围,即每项指标均是95%参考值范围。若仅用单项指标评价,则是可行的;若需用12项指标综合评价,故误诊范围为35.88%～

45.96%。因此,需用多指标方法确定,若资料近似正态分布

时,建议使用多指标正态分布法[3]。

实例2　北京地区646名健康成年男性前列腺特异性抗原水平的调查,设“均数+1.96倍标准差”为正常值上限[6]。

该研究中观测3项指标,每项指标是97.5%参考值范围

(单侧上限),则总误诊率不是510%,而是7.31%(1-0.9753=0.0731)。若资料近似正态分布,建议用多指标正态分布

法[3]。本研究中,每项指标百分数为98.30%(0.951/3=

019830)。以0.0170(1-0.9830=0.0170)查正态分布表得u 0.0170=2.12,则每项指标单侧上限界值为 x ±2.12s ,这时

总误诊率为510%。

实例3　国人青少年脑室系统CT 测量正常值研究,观测5项指标,采用±1196s 法确定脑室正常值上下限95%正常参考值范围[7]。

该研究中观测5项指标,采用±1.96s 法确定脑室上下限95%正常参考值范围[7],其最大总误诊率为22.62%,若资料近似正态分布,建议用多指标正态分布法;本研究中,若总参考值范围为95%,则每项指标为98.98%参考值范围,其界值为 x ±2.57s ;若总参考值范围为90%,则每项指标为

97.91%参考值范围,其界值为 x ±2.31s 。

二、确定参考值范围应有适宜的样本例数

参考值范围来自观测的样本,样本分布愈接近总体分布,所得结果愈可靠,因此,例数不宜过小;相反,例数过多,又会造成财力、人力的浪费。一般要求:(1)对单指标与多指标研究,每组例数不少于100例,若条件许可时尽可能增加

样本例数;(2)对于多指标,样本例数尚应为指标个数的10～20倍,或不低于指标数的10倍。

实例4　不同年龄组健康儿童24h尿草酸盐(Ox)排泄量及Ox/尿酸(Cr)2项指标见表1[8]。

表1　武汉地区120名儿童尿草酸盐的测定结果

(μm ol/kg, x±2s)

年龄(岁)例数24h尿草酸盐24h尿Ox/Cr

1～33012(4～20)105(25～185)

～7307(3～11)53(33～77)

～12304(1～7)34(22～46)

>12304(1～7)32(10～54)

括号内为正常值范围,Ox/Cr:草酸盐/尿酸

从表l中看出,按4个年龄组分别建立参考值范围,而每个年龄组均是30人,样本例数太少了,建议每组观察不少于100例。表中显示,每组两项指标.每项指标用 x±2s确定95%参考值范围,则总参考值范围是90.25%。

三、对参考值范围进行诊断试验评价

当参考值范围建立后,要评价是否可以用于医学实践,一般需重新观测一部分健康者和患者,用原观测方法(金标准)与参考值范围判断进行评价。

实例5　男性生育力的综合评价,根据120例正常成年男性精液标本10项指标检测值,用两类指标组合指标法(Ⅰ类7项指标,Ⅱ类3项指标)确定95%男性生育力多元医学参考值范围,并进行诊断试验评价。现对临床诊断20名生育力正常者与127例不育患者的结果进行评价:特异性为90.0%,敏感性为93.7%,准确度为93.2%,可疑范围为217%。从评价结果看,该参考值范围可用于医学实践[9]。

四、合理地确定参考值范围的百分数

论文中必须明确写出参考值范围的百分数。参考值范围的百分数通常取95%,具体使用99%、95%、90%和85%等,可根据用于判断的疾病、性别、职业和区域等不同,由有关专家共同研究确定。百分数比较小时,如<95%或90%时,一般应设立可疑范围,对可疑者是否给予一定的医学干预措施要很好地考虑。并要适宜地确定参考标准人群。

实例6　1994年世界卫生组织制定的白人妇女骨质疏松症诊断标准:“正常为同性别青年骨矿密度(BM D)平均值-1个标准差( x-1s),测量值在 x-1～2.5s之间为骨质减少;≤ x-2.5s者为骨质疏松,若再同时有≥1处骨折者为严重骨质疏松症”。男性骨质疏松症诊断标准尚未确定。中国人的骨质疏松症的诊断标准正在积极探索之中[10]。

此研究有2点提示:(1)对白人妇女骨质疏松症诊断,不论青中年还是老年人,均以青年作为参考标准人群;(2)正常参考值范围为84.13%,骨质疏松症误诊范围为0.62%,诊断为骨量减少范围(或可疑范围)为15.24%。

五、建立可用的多元线性回归方程

用多元线性回归方程确定医学参考值时,有单一回归方程法(仅用一个回归方程)与多个回归方程法,均应对回归方程进行医学实践检验及诊断试验评价。在描述统计结果时,必须提供剩余标准差,提供确定单侧或双侧界值所必需的t 值,必要时提供应用回归方程所需条件。

实例7　检测140例1～12月健康婴儿的各项肺功能值。以月龄、身高(cm)和体重(kg)3项自变量,呼吸系统静态顺应性(Crs,L/kPa)、功能残气量(FRC,L)、潮气量(T V,L)及潮气呼气峰流速(DTEF,L/s)为应变量,进行多元回归分析,推算出4项肺功能正常参考值公式[11]。

将中国9城市1～2月龄正常男婴月龄、身高和体重均值数据代入各公式,将计算结果与原观测数据比较,原观测值均数的整数位均为0,而估计值有1～3位整数。如原表1中Crs(L/kPa)的 x±s为0.088±0.010,将中国9城市城区1～2月龄正常男婴各指标均值:身高(h)=56.9cm,体重(W) =5.1kg,月龄为1个月,代入回归方程:Crs(L/kPa)=01147月+0.492h+0.343W-22.498。Crs的估计值为7.3931(L/ kPa),其他3个方程与此情况相似。该文建立多个回归方程的设想是可行的,但回归方程无实践意义。均值与回归值相差如此之大,为什么?且文中未提供各方程的剩余标准差及确定单侧或双侧所需t值,亦未进行诊断试验评价。且应使用多个回归方程法确定参考界值。

六、新仪器、新检测方法在普遍应用于临床实践前应建立其相应的参考值范围

实例8　使用日本东亚医用电子株式会社生产的Sysme K24500型全自动18项参数血细胞分析仪,建立我国静脉血血细胞分析仪各参数的正常参考值范围[12]。

实例9　使用美国森迪公司的2600型婴幼儿肺功能仪,采用描记潮气流速容量曲线(T BFV)、被动流速容量技术(PPV)及开放式氮冲洗法这三项无创而无需婴儿主动配合的方法,检测140例1～12月龄健康婴儿的各项肺功能值[11]。

上述研究均是新仪器、新方法在临床正式使用前确定医学参考值范围。

志谢　四川大学华西公共卫生学院杨树勤教授,第四军医大学卫生统计教研室徐勇勇教授为本讲提出建议

参考文献

1杨树勤,主编.中国医学百科全书·医学统计学.上海:上海科技出版社,1984.1892196.

2田凤调,主编.医学正常值的统计研究方法.北京:人民卫生出版社,1990.

3陈彬,主编.写作统计学———作者·编者·审者常用医学统计方法.成都:四川科学技术出版社,1996.50266.

4王家良,主编.临床流行病学.上海:上海科技出版社,1990.

2572264.

5王树琴,丛玉隆,梁国威,等.2135例正常儿童静脉血血细胞参数正常参考范围调查.中华检验医学杂志,1998,21:1122113. 6邵强,郭宇文,郭宏波,等.北京地区646名健康成年男性前列腺特异性抗原水平的调查.中华医学杂志,2000,80:5912592.

7陈谦学,黄书岚,叶应湖,等.国人青少年脑室系统的CT测量正常值研究.中华实验外科杂志,1999,16:364.