晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde在撰写这篇文章之前，首先要了解抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的含义和意义。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde 是指在进行抗肿瘤药物临床试验时，用于指导、评估和确认临床试验终点的技术标准和原则。
它对于确保临床试验结果的可靠性和准确性具有重要意义，同时也对医疗科研和临床治疗的发展具有重要的指导作用。
我们需要深入了解抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的内容和要求。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde包括了临床试验终点的选择、评估标准的制定、数据收集和分析的方法等多个方面的内容。
在选择临床试验终点时，需要考虑到其与药物疗效相关性的因素，并确保终点的选择具有临床意义。
在评估标准的制定方面，需要考虑到客观性、临床可行性和标准化的要求，以确保评估结果的准确性和一致性。
在数据收集和分析的方法方面，需要保证数据的完整性和可靠性，并且采用合适的统计方法进行分析，以确保临床试验结果的可信度和可重复性。
我们需要对抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde在实际应用中的意义进行深入思考和分析。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的实际应用，能够帮助临床试验设计者制定科学合理的临床试验方案，提高临床试验的可行性和可靠性。
它也能够帮助临床试验执行者规范临床试验的操作流程，确保试验数据的准确性和一致性。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的应用还能够为新药上市申请提供可靠的临床试验数据和结果，对保障公众用药安全和有效性具有重要意义。
总结起来，抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde是指导和规范抗肿瘤药物临床试验的重要技术标准和原则，对于确保临床试验结果的可靠性和准确性具有重要意义。
它的实际应用能够提高临床试验的可行性和可靠性，为新药上市提供可靠的临床试验数据和结果，对促进医疗科研和临床治疗的发展具有重要的指导作用。
在文章中，我们对抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde的内容和要求进行了全面评估，并从不同角度探讨了它在实际应用中的意义和作用。
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则一、引言在临床研究中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是一个至关重要的话题。
随着新药物的不断研发和应用，药物相关肝损伤的风险也在增加，因此对于这一问题的认识和处理至关重要。
本文将从识别、处理和评价的角度出发，深入探讨临床实验中药物肝损伤的相关内容。
二、临床实验中药物肝损伤的识别1. 肝损伤的临床表现药物引起的肝损伤在临床上表现为黄疸、肝酶升高、肝功能异常等症状，但部分患者可能无临床症状，因此对潜在的肝损伤要有高度警惕。
2. 诊断方法临床实验中，除了常规的肝功能检查和影像学检查外，还需要密切监测患者的临床表现和实验室检查数据，如ALT、AST、总胆红素等指标的变化。
肝组织病理学检查和肝脏成像学检查也是诊断肝损伤的重要手段。
三、临床实验中药物肝损伤的处理1. 停药和支持治疗一旦发现患者出现肝损伤的临床表现，首要的措施是立即停用可能引起肝损伤的药物，并进行相应的支持治疗，包括维持水电解质平衡、改善肝功能等。
2. 特异性治疗根据患者的具体情况，可能需要采用特异性的治疗方法，如抗病毒治疗、肝病理学治疗等，以帮助患者尽快康复。
四、临床实验中药物肝损伤的评价指导原则1. 评估严重程度对于药物引起的肝损伤，需要及时评估其严重程度，包括明确肝损伤的类型、程度和可能的临床后果，以便及时调整治疗方案。
2. 预防和管理策略根据不同药物的肝毒性特点和患者的个体差异，制定相应的预防和管理策略，确保在药物使用过程中最大限度地减少肝损伤的发生和加重。
五、个人观点和理解笔者认为，在临床实验中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是非常重要的。
只有加强对药物肝毒性的理解，及时识别和处理药物相关的肝损伤，才能更好地保障患者的安全和药物的有效性。
总结本文从临床实验中药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则进行了深入探讨，并共享了笔者的个人观点和理解。
临床实验中对药物肝损伤的认识和处理是一个复杂而又重要的课题，希望本文能对相关人士有所帮助。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则范文
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则一、概述临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。
在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。
后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。
用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。
在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。
在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。
在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。
这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。
当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。
这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。
此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。
如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。
本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。
本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。
本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。
二、关于临床试验终点的一般性考虑本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。
对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则cde
抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE一、前言在临床试验中，终点（endpoint）是评价治疗效果的关键指标。
特别是在抗肿瘤药物临床试验中，终点的选择至关重要。
为了保证临床试验设计的科学性、合理性和标准化，一般会遵循临床试验终点技术指导原则CDE（Common Data Element）。
二、什么是抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE？抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE是指在设计和进行抗肿瘤药物临床试验时，指导研究人员选择、评价和报告终点的一组标准化数据元素。
它包括了对临床试验终点的定义、测量方法、时间点、评价标准等多个方面的规定。
通过CDE，可以实现不同临床试验之间数据的比较和共享，提高试验结果的可信度和科学性。
CDE的运用也有助于降低数据收集和分析的成本，提高临床试验的效率。
三、抗肿瘤药物临床试验终点选择的原则在选择抗肿瘤药物临床试验的终点时，需要遵循以下原则：1. 与治疗效果直接相关：终点应该能够直接反映出治疗效果，例如患者的生存期、疾病进展的时间等。
2. 可靠和客观：终点应该是可靠和客观的，避免主观性和不确定性的影响，以确保试验结果的科学性和可信度。
3. 临床相关性强：终点需要能够与患者的临床症状和疾病发展状态直接相关，对于患者和临床实践有重要的临床意义。
4. 安全性考虑：在选择终点时，也需要考虑治疗安全性的评价标准，如毒副作用的严重程度、发生率等。
四、抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE的内容与应用抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则CDE主要包括以下内容：1. 终点的定义：对于每一个试验终点，CDE都会给出明确定义，并明确其临床和科学意义。
2. 测量方法：CDE规定了对于每一个终点，应该采用何种方法来进行测量和评价，以及所需的测量工具和标准。
3. 评价时间点：CDE会规定在试验期间或结束时，对于终点的评价时间点，以便研究人员进行统一的评价。
4. 评价标准：CDE也会说明在评价终点时所应该采用的评价标准，如何对结果进行分类和分级。
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则(征求意见稿)
1
2 一、背景
3
随着基础研究和临床医学的迅速发展，人们对疾病的病因和
4 病理生理过程的认识不断深入，越来越多的参与肿瘤发生、发展
5 和影响预后的生物标志物被相继发现，并在肿瘤早期诊断、疗效
6 评估和预后预测等方面发挥重要作用。
7
生物标志物不仅在临床实践中广泛运用，在抗肿瘤药物研发
8 中的价值也日益凸显，已逐步成为抗肿瘤药物研发过程中极为重
（一） 定义....................................................................................................................2 （二）分类.....................................................................................................................2
15 物指导抗肿瘤药物的临床研发，特撰写本指导原则。本指导原则
16 适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的
17 应用，旨在系统阐述生物标志物定义、分类和开发，重点说明生
18 物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用，明确基于
19 生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题。
本指导原则适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的应用旨在系统阐述生物标志物定义分类和开发重点说明生物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用明确基生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则 （征求意见稿）
国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 6 月
2023仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见(完整版)
2023仓健蕾尼肝癌金病程应用申国专家指导意见（完整版）摘要甲磺酸仓伐苔尼是一种针对血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板衍生生长因子受体a..干细胞生长因子受体以及转染重排墓因等靶点的口服醋氨酸激酶受体抑制剂。
该药于2018年9月4日经我国国家药晶监督管理局批准，用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。
截至2023年2月，仓伐苔尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究证据。
为了临床上更加台理、高效使用仓伐苔尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仓伐苔尼上市前后的临床实践，参考真他抗血筐生咸阳制剂的使用经验，经过多次共同讨论，反复修改，最终形成《仓伐苔尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》，以供临床医师参考。
关键词肝肿瘤；仓伐苔尼；肝细胞癌；系统治疗；全程管理；合理应用；安全’性一、概述（－）背景肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例和死亡病例均占全世界约50%[ 121H BV感染仍然是肝癌发生的主要危险因素，尤真是以我国为主的亚洲国家［3 1我国的肝癌与欧美国家及日本在发病特征、发病原因等多方面存在显著不同，真高高度异质性。
在我国，由于肝癌起病隐匿，症状不典型，大多数肝癌患者在初诊时已是中晚期，错过最佳手术切除机会旦进展迅速，导致整体预后差，长期生存率低。
药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，冥中靶向药物占据重要地位［41目前我国批准用于肝癌一线治疗方案包括：一线单药治疗（索拉非尼［5-61仓伐苔尼［7 ］和多纳非尼［8 ] i联合治疗（贝伐珠单克隆抗体联合阿苔利珠单克隆抗体［91信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似饵10l阿帕苔尼联合卡瑞利珠单壳隆抗俐11］拟及FOLFOX4方案［12 1208年，墓于REFLECT的研究结果，仓伐苔尼在我国获批用于未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者［71仓伐苔尼推荐剂量用法：体质量＜60kg患者，推荐剂量为8mg(2粒，4mg／粒），口服，每日1次；体质量注60kg患者，推荐剂量为12mg( 3粒，4mg／粒），口服，每日1次。
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案近日，JCO发布由美国临床肿瘤学会制定的晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南。
该指南对已发表的关于晚期HCC系统治疗的III期随机对照试验（2007-2020年）进行系统性回顾，并为该患者群体提供推荐的治疗方案。
该指南共纳入9个III期随机对照试验，讨论多种治疗方案，主推阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（T+A）作为大多数HCC的一线治疗方案。
肝癌系统治疗现状1、一线治疗方案PK（1）索拉非尼对比安慰剂，OS显著获益！在欧美地区开展的SHARP试验中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌的中位OS为14.8个月；而在亚太地区开展的ORIENTAL试验的结果表明，索拉非尼组的中位OS为6.5个月。
（2）仑伐替尼对比索拉非尼，达到非劣效结果REFLECT研究的临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m），虽然没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于乙肝相关性肝癌疗效更佳。
（3）“T+A”对比索拉非尼，首次获得优效结果IMbrave150研究显示，“T+A”方案OS明显优于索拉非尼。
索拉非尼组中位OS为13.2个月，“T+A”组暂未达到；“T+A”方案mPFS为6.8个月，ORR高达27.3%，DCR为73.6%；相较于索拉非尼均有明显改善。
（4）纳武利尤单抗对比索拉非尼，未达到预期结果ChcekMate-459研究结果显示，OS差异不具有显著性，在纳武利尤单抗组中，ORR为16%，4%为CR，12%为PR；而在索拉非尼组中，6%为PR，1%为CR。
2、二线治疗方案PK（1）瑞戈非尼对比安慰剂，临床疗效指标均有获益RESOURSE研究结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼的OS明显更好(10.6 vs 7.6个月)。
一线索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗总生存较长(26.0个月vs 19.2个月)。
抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则
抗肿瘤药临床试验影像终点程序标准技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年4月目录一、前言 (1)二、背景 (2)三、临床试验影像的设计考虑 (3)3.1 设立独立评估委员会的考虑 (4)3.2 影像源数据的规范化 (5)3.2.1 影像检查方式 (5)3.2.2 扫描协议的标准化 (6)3.2.3操作人员资质及培训 (7)3.2.4 影像扫描设备管理的规范化 (8)3.2.5 影像源数据规范化的其它考虑 (9)3.3 影像评估数据的规范化 (10)3.3.1 评估标准 (10)3.3.2 评估频率 (12)3.3.3 评估流程的设计考虑 (13)3.3.4 评估者的资质及培训 (15)3.4 其它设计考虑 (18)四、实施 (18)4.1 申请人职责 (18)4.2 研究者职责 (20)4.3 影像CRO职责 (20)五、影像数据的质量保障 (23)5.1 数据锁定及修改的考虑 (24)5.2 审评数据清单 (26)六、总结 (27)参考文献 (27)附件1 影像章程的规范化和科学性建议 (29)附件2 上市申请影像相关资料清单 (31)一、前言1抗肿瘤药是当前全球新药研发的热点之一，随着肿瘤治2疗手段的逐渐丰富，患者的生存期不断延长，客观缓解率3(objective response rate, ORR)和无进展生存期(progression free 4survival, PFS)等基于医学影像评估结果的替代终点，越来越5多地被作为支持新药上市的关键研究的主要终点。
目前临床6影像学中影像处理、信息传输等已经具备了一定程度的标准7化，并在临床实践中被广泛应用。
临床或影像科医师对医学8影像进行分析和诊断时，通常以主观判断及优势的病灶测量9为主，不需要系统性的量化评估也能满足临床对影像诊断的10需求。
但在临床试验中，影像检查及评估过程的差异可导致11相关测量误差增加、临床试验终点评估变异增大，最终影响12临床试验结果，因而临床试验影像程序的标准化在以影像评13估为主的临床试验中变得十分重要。
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晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则2020年11月目录一、背景 (2)二、晚期肝细胞癌常用终点指标 (4)三、探索性试验设计及终点考虑 (9)四、关键注册试验设计及终点考虑 (14)五、结语 (18)一、背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症相关死亡原因的第四位。
中国HCC病例占全球病例的55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于HCC发病隐匿[1]，高达80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，总体上晚期HCC患者疾病进展迅速、预后较差，5年生存率仅12.1%[2]，我国晚期HCC 的中位生存时间不到1年[3,4,5,6]，改善生存状态一直是晚期HCC重要的治疗目标，因此，在治疗晚期HCC新药研发中，总生存期（overall survival,OS）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的金标准。
伴随新药研发进展，部分新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期HCC患者的OS不断延长，对晚期HCC 的临床试验设计和终点选择带来了挑战。
研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和采用其他创新终点的试验设计。
现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期HCC 的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期HCC临床试验设计和终点选择方面提第3页/共20页供参考，提高研发效率，使患者早日获益。
本指导原则适用于支持晚期HCC适应症注册的临床试验设计及其终点选择。
本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，ICH）所发布的E81、E92、E103和E174等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。
本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期HCC 临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。
二、晚期肝细胞癌常用终点指标目前晚期HCC临床试验中广泛应用的研究终点主要包括三类，基于死亡事件的终点，如OS和OS率；基于肿瘤测量的终点，如客观缓解率（objective response，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration 1E8《General Considerations for Clinical Trials》2E9《Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials》3E10《Choice of Control Group in Clinical Trials》4E17《General Principles for Planning and Design of Muti-Regional Clinical Trials》第4页/共20页of response，DOR）、至进展时间（time to progression，TTP）、无进展生存期（progression free survival，PFS）、至治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）等；基于症状评估的终点，如患者报告的终点（patient report outcome，PRO）和生活质量评分（quality of life，QoL）等。
上述终点的定义可参考NMPA已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》。
（一）基于死亡事件的终点OS定义为从随机化至任何原因导致患者死亡的时间。
OS的判定精准可靠，不易偏倚，是当前晚期恶性肿瘤疗效评价的金标准。
既往晚期初治HCC患者的中位OS较短，常不足1年，因此OS是国际公认的晚期HCC关键注册临床试验的主要研究终点。
OS率定义为自随机化至指定时间点同一试验组内生存的受试者所占比例，为OS的中间临床终点。
在晚期HCC临床试验中，通常做为次要终点。
OS率对风险效应评估的敏感性受到时间点的影响，稳健性低于时间事件终点。
但随着当前免疫治疗的进展和对其作用特点认识的不断深入，发现某些免疫治疗的有效性在ORR方面并不突出，但部分获益患者可能长期生存，因此，1年或2年OS率已经逐渐成为重要的研究终点，以综合评价晚期HCC的长期生存获益。
第5页/共20页（二）基于肿瘤测量的终点1.实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）由于HCC治疗药物和病灶影像学评估的特殊性，在传统RECIST标准上，部分改良的RECIST标准被用于晚期HCC的疗效评估，如mRECIST或iRECIST等，结合HCC 的疗效评估和访视，衍生出ORR、DCR、PFS、TTP和TTF 等替代终点。
1.1实体瘤RECIST标准（目前为1.1版本）：该标准是基于细胞毒类药物对肿瘤疗效的评价而建立的，通过测量肿瘤的大小变化评估疗效，是目前广泛应用于实体瘤的疗效评价标准。
1.2mRECIST标准（改良RECIST标准）：在抗血管生成类新药研究中发现药物可以使肿瘤内部发生液化坏死，但肿瘤的体积并没有发生显著变化，因此采用传统的RECIST标准难以全面、精准地反映肿瘤组织对治疗的反应。
在2000年EASL和AASLD专家组共同制订了改良的疗效评价标准[7]，将功能成像技术与解剖学成像技术结合，采用动态CT 或MRI时动脉期显示造影剂摄取病灶，以存活肝脏肿瘤作为主要评估对象，排除坏死肿瘤的干扰，从而更加精准识别肿瘤的反应。
目前此标准在晚期HCC以抗血管生成为主要作第6页/共20页用的多靶点新药疗效评估中，已经逐渐推广应用。
1.3iRECIST标准（免疫治疗疗效评价标准）：由于免疫检查点抑制剂的使用起效缓慢而持久，采用传统RECIST标准可能低估免疫治疗的获益，不能客观评价其药物治疗的反应，从而引入的特定反映免疫治疗的疗效评价标准，尤其通过肿瘤负荷的变化反映肿瘤缓解或进展的关键问题。
由于iRECIST标准尚需更大样本和更长期的研究数据确证，加之可能会单药对比标准治疗和/或联合其他治疗，以及随机研究中对照组往往为现有的标准治疗，因此iRECIST标准多用于免疫治疗组中对假性进展的判定。
随着目前免疫治疗的研发进展，在实体瘤的免疫治疗评价中，以RECIST1.1的评价标准为基础，开发了免疫改良的疗效评价标准（imRECIST），将新病灶合并到总肿瘤负荷中进行评估，以允许在后续评估时确认影像学进展。
2.客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）由于ORR不包括疾病稳定（stable disease,SD）的病例，排除了疾病自然病程的影响，可以较为可靠地反映药物的近期抗肿瘤活性。
目前晚期HCC治疗手段仍以抗血管靶向药、免疫治疗和化疗为主，多项大型随机对照临床试验结果表明，由于现第7页/共20页有治疗的ORR多数较低（常低于30%），与OS的相关性不高，因此，ORR通常仅用在早期研究中评价疗效，通常不作为支持注册的关键临床研究的主要研究终点或者独立的主要研究终点。
3.无进展生存时间（PFS）和至疾病进展时间（TTP）无进展生存时间（PFS）与TTP相比，包括了任何原因导致的死亡，与OS的相关性较高，且不受后续治疗影响，是其他实体瘤随机对照设计临床试验的常用替代终点。
既往晚期HCC患者的总生存期不到1年[3,4,5,6]，PFS仅为3-6个月，新药对PFS有限的改善往往难以预测能否转化为可靠的总生存获益；另外，晚期HCC患者可以因为药物毒性、基础肝病或疾病进展等因素引起的肝功能恶化或相关并发症等导致死亡，因此，在早期研究中未显示出十分显著的PFS 获益前提下，较少采用PFS作为支持提前申报注册的关键研究的主要研究终点[8]。
4.至疾病进展时间（TTP）晚期HCC患者可以因为药物毒性、基础肝病或疾病进展等因素引起的肝功能恶化或相关并发症等导致死亡，虽然TTP可能比较精准地反映治疗的近期获益，但是由于TTP排除了死亡，与生存获益的相关性较低，因此不是晚期HCC 常用的主要研究终点，但在早期临床研究、中期或局部晚期第8页/共20页HCC局部治疗，如经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）的临床试验，以局部疗效为主要临床获益时，TTP也可作为重要的研究终点。
5.至治疗失败时间（TTF）至治疗失败时间（TTF）包括了全因治疗失败，虽然包括了死亡，但因晚期HCC患者存在基础肝病和可能一般状况较差，患者自身因素和药物作用等会共同影响TTF，降低了TTF与生存获益的相关性，因此，TTF通常不作为晚期HCC的主要研究终点。
（三）基于症状评估的终点患者的症状改善是直接的临床获益，肝细胞癌常用的生活质量量表，包括EORTC QLQ-C30、HCC专属问卷（QLQ-HCC18）和EQ-5D-3L/5L等，可对患者的症状改善进行评估；但是受到晚期HCC的基础肝病、疾病进展、治疗药物的毒性、量表的设计以及访视数据删失等多种因素的影响，因此，当前情况下，采用症状改善评估作为唯一主要研究终点，其结果的可靠性和稳健性尚不足以支持确证新药的有效性，可以作为次要研究终点。
三、探索性试验设计及终点考虑早期临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要的作用，通过对晚期HCC肿瘤生物学特征和病理生理过程的深第9页/共20页入研究，结合药物的作用机制以及非临床研究结果，借鉴同类靶点药物的临床研发经验，选定适合的人群和最能体现新药作用特点的有效性研究终点进行探索性试验。
一方面为后续的关键试验的研究设计和终点选择提供重要依据，另一方面也能通过早期试验数据的有效性和安全性结果，决定加速临床试验或及时终止研发。
（一）人群选择关于诊断和基线肝功能方面，应选择经过病理组织学/细胞学检查确诊，或符合国家卫生健康委员会制定的《原发性肝癌诊断治疗规范》、《美国肝病学会(AASLD)2018肝癌诊断治疗指南》、《欧洲肝病学会EASL肝癌诊断治疗指南》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南》等权威临床实践指南的临床诊断标准的HCC患者。