疫苗临床试验技术指导原则ppt课件
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。
其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。
本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。
一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。
应采用种子批系统。
从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。
从主种子批制备工作种子批。
主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。
工作种子批用于生产。
应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。
如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。
必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。
培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。
应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。
应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。
若发现染有杂菌应废弃。
2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。
应制定多糖纯度的合格标准。
新版GCP对临床试验的指导-ppt课件
二、术语及其定义
第十一条： “核证副本，指经过审核验证，确认与原件的内容和结构等均相同的复制件，该复 制件是经审核人签署姓名和日期，或者是由已验证过的系统直接生成，可以以纸质或者电子等 形式的载体存在“
四、研究者
第十九条： “未获得伦理委员会书面同意前，不能筛选受试者”
解析：提示首例受试者筛选日期应在伦理批件日期之后，但可能不是必须在启动会之前
第二十条： “未经申办者和伦理委员会的同意，研究者不得修改或者偏离试验方案，但不包括 为了及时消除对受试者的紧急危害或者更换监查员、电话号码等仅涉及临床试验管理方面的改 动”
解析：本GCP规定了伦理委员会审核的文件，这是基本需要递交伦理资料的文件，“伦理委员会履行其职 责所需要的其他文件”提示申办方仍需要按照分中心的要求递交其他资料
三、伦理委员会
第十二条： “伦理委员会应当审查的文件包括：试验方案和试验方案修订版；知情同意书及其 更新件；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全 性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；伦理委员会履行其职责所需要 的其他文件“
第二十一条： “研究者应当确保试验用药品按照试验方案使用，应当向受试者说明试验用药品 的正确使用方法”
解析：研究病历中应有向受试者描述试验用药品正确使用方法的描述
第二十三条： “研究者应当使用经伦理委员会同意的最新版的知情同意书和其他提供给受试者 的信息。如有必要，临床试验过程中的受试者应当再次签署知情同意书”“研究者获得可能影 响受试者继续参加试验的新信息时，应当及时告知受试者或者其监护人，并作相应记录”
疫苗临床试验技术指导原则
严重的或危及生命的不良反应
预防性疫苗的临床研究中，发生由临床 医师认定的严重的或危及生命的临床事件， 其强度均被认为是4级，包括：癫痫、昏 迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性 血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、 急性精神病、严重抑郁症等
样本量
疫苗临床试验样本的大小取决于方法学和统计学考虑， 同时是基于所采用的方法学、统计学及临床和流行病学 的科学判定，并且视制品而异。在满足统计学要求的前 提下，应不低于法规规定的样本量（见药品注册管理办 法）。 临床试验中受试者的数量必须足够以确保结果可靠， 疫苗效力试验的样本量应足够大，以得到精确的效力区 间估计。通常情况下，不同的判定终点所需的样本量不 同。 设计方案应说明每一个主要判定终点（免疫原性， 安全性和效力）的研究所需样本量的计算，最终估计值 决定了试验所需的受试者数目，同时应仔细考虑对疫苗
优效性试验：疫苗优效性试验以典型疾病 病例为基础，对照是安慰剂或对所研究的 疾病无效的疫苗。试验目的是评价接种疫 苗后所预防的疾病的发病率下降的百分比。 非劣效性试验（单侧等效）:与对照相比， 疫苗效力非劣效性试验的典型设计是为说 明使用新疫苗后疾病、感染的相对危险度 （或相对发病率，或相对危险率）不大于 事先确定的临床相关数值。 桥接试验：是指在支持某产品从一种组
疫苗临床试验技术指导Байду номын сангаас 则
韩续军
一、前言
人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭 活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗； 对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生 物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物 提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的 疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分： 临床前研究和临床试验。本指导原则仅对 预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫 苗临床试验的全过程应严格按照《药品临 床试验管理规范》（GCP）进行
疫苗临床试验质量管理指导原则
疫苗临床试验质量管理指导原则疫苗临床试验质量管理是确保疫苗临床试验过程中有效性、可靠性和结果可信度的重要环节。
为了指导疫苗临床试验质量管理工作，制定了《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》。
这些原则着眼于提高疫苗临床试验质量，保护试验对象权益，促进科学、合规、诚信开展疫苗临床试验。
一、人员要求疫苗临床试验涉及复杂的科学、技术和伦理问题，要保证试验人员具备专业知识和技能。
疫苗临床试验质量管理团队应由具备相关临床试验经验的专业人员组成，包括医生、药师、护士等。
试验人员应接受规范的培训，熟悉试验方案和操作规程。
二、试验设计和实施疫苗临床试验的设计和实施应符合国家相关法律法规、伦理要求和国际通行标准。
试验方案应明确试验目的、试验设计、试验对象的纳入和排除标准等，确保试验的可靠性和有效性。
试验过程中应保证试验对象的知情同意，并尊重其权益和保护隐私。
三、质量控制和质量保证在疫苗临床试验的各个环节，应建立质量控制和质量保证措施。
对试验材料的采购、管理和使用要进行严格的质量控制。
制定试验过程的操作规程，确保试验操作的标准化和一致性。
定期对试验数据进行审核和核查，确保数据的准确性、完整性和一致性。
四、监督和检查五、风险评估和管理在疫苗临床试验过程中，应对可能出现的风险进行评估和管理。
预见到的风险应在试验方案中明确，并制定相应的应对措施。
试验人员应及时发现和处理试验过程中出现的不良事件和不良反应，保证试验对象的安全和权益。
六、诚信和道德疫苗临床试验质量管理要求试验人员遵守诚信原则和道德规范，保证试验过程的透明和公正。
试验人员应确保试验数据的真实性和完整性，不得进行造假和篡改。
试验结果的发布应准确、客观、公正，不得进行虚假宣传和误导。
七、信息收集和共享疫苗临床试验质量管理要求试验人员及时、准确地收集试验数据，并进行相关分析。
试验结果应向相关机构和公众进行及时、全面的通报。
试验数据的共享可以促进科学研究和疫苗开发，但应注意保护试验对象的隐私和个人信息。
疫苗临床试验质量管理指导原则
疫苗临床试验质量管理指导原则1.严格遵守伦理原则：疫苗临床试验必须在伦理框架下进行，确保试验过程中人体受试者的权益和福利。
疫苗试验应遵循国家和国际伦理准则，包括通过伦理委员会审查和获得知情同意。
2.设计良好的试验方案：疫苗临床试验方案应具备科学性、合理性和可操作性。
方案应明确试验的目的、假设、研究人群、终点指标、样本量计算、试验时间和进度安排等内容。
3.严格控制试验质量：疫苗临床试验应实施严密的质量控制措施，包括选择合适的试验中心和合格的调查员，编制规范的操作规程、案例报告表和数据收集表，进行试验前培训和现场监管，进行数据监测和核查，确保试验数据的准确性和完整性。
4.客观评估疫苗效果：疫苗临床试验的效果评价应客观、科学和可靠。
在试验设计中应明确主要和次要终点指标，合理选择评价指标和测量方法，并制定分析计划。
评价结果应通过双盲评价、随机化、对照组等方法进行比较分析，确保评估的客观性和可比性。
5.保护受试者安全：疫苗临床试验过程中，保护受试者的安全是最重要的原则。
试验前应详细评估疫苗的安全性，制定安全监测和报告计划。
试验中应密切监测受试者的不良反应和严重不良事件，及时采取适当的安全措施。
6.严格控制试验数据：疫苗临床试验的数据管理应严格按照规范进行，确保数据的准确性和完整性。
试验过程中应建立完善的数据收集、录入和管理系统，确保数据的及时录入和核对。
在数据分析阶段，应采用适当的方法进行统计分析，确保分析结果的有效性和可靠性。
7.保证试验可追溯和重复：疫苗临床试验的原始资料和相关文件应妥善保存，确保试验的可追溯性和重复性。
试验记录和报告应详细完整，包括试验设计、操作规程、数据收集表、药物配方和使用情况等，以便于审计和验证研究结果的真实性和可靠性。
总之，疫苗临床试验质量管理是确保疫苗安全性和有效性的重要环节，需要遵循伦理原则，设计良好的试验方案，严格控制试验质量，保护受试者安全，严格控制试验数据，保证试验可追溯和重复。
疫苗使用指导意见PPT课件
最小间隔 4周
霍乱与黄热病疫苗
3周
所有其他疫苗
无
活的口服疫苗（脊髓灰质炎疫苗和伤寒疫苗） 与减毒活疫苗无任何时间间隔要求。
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6.联合免疫和几种疫苗的同时接种：
绝大多数的活疫苗和非减毒活疫苗同时使用不 会减少抗体反应和增加异常反应。
每次最多只能接种2种注射疫苗和一种口服疫苗， 注射疫苗应在不同部位接种。
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5.接种间隔：
2针之间长间隔较短间隔产生的免疫应答为好， 特别是含有吸附剂的疫苗。
中断的免疫程序无需重新开始接种或增加接种 的剂次。
推迟产生保护性抗体的时间。尽量应在1周岁内 完成“七苗”的基础免疫。
短于规定的最小间隔接种疫苗可减弱抗体应答。
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活疫苗与活疫苗 非同时接种的间隔时间
结合接种的疫苗 两种减毒活疫苗
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乙肝疫苗第1针 在出生后24小时内接种的原因（二）
母亲已感染HBV，其所生婴儿HBsAg情况
在出生24小时内接种，阳性率为14.67%， 出生后24小时后接种，阳性率为29.55%； 出生后1个月接种，阳性率为38.71%； 出生后6个月接种，阳性率为62.50%。
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乙肝疫苗免疫无（低）应答情况
新生儿无应答占1%～2%。低应答（抗-
HBs<10mIU/ml）占15%。
• 成人（青壮年）低/无应答占4.6%～7.4%。
• 老年人（60岁）血清阳转率仅为45±1%
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降低乙肝免疫无（低）应答的措施
• 增加接种次数1～3剂
• 提高大龄儿童和成人接种剂量 • 改变接种途径 • 使用含前-S抗原的疫苗 • 与免疫增强剂联合使用 在接种疫苗部位4小 时后注射1ml(2.5105IU)白细胞介素2(IL-2)； 疫苗与合成五肽（TP-5）每周注射3次，每次50 mg，共3次，于第1次后注射疫苗
预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则
附件1预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则一、前言为进一步规范预防用疫苗（以下简称疫苗）临床试验和提高临床研发水平，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，特制定本指导原则。
本指导原则所述非创新性疫苗是指已有同类疫苗在中国境内上市，其在质量、安全性和有效性方面与已上市同类疫苗具有可比性的疫苗。
本指导原则适用于采用免疫原性替代终点进行有效性评价的非创新性疫苗。
对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗，如需要通过临床可比性研究进一步评价其变更可行性的，也可参考本指导原则。
疫苗临床试验应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，执行《药品注册管理办法》的相关规定，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验质量管理指导原则》、《疫苗临床试验技术指导原则》、《预防用疫苗临床试验的不良事件分级标准指导原则》等相关要求进行。
本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。
二、临床试验前的考虑对于非创新性疫苗，在研发立项时应充分评估已上市同类疫苗临床使用的有效性和安全性。
通常应首先进行候选疫苗（或称试验疫苗）与已上市同类疫苗（或称对照疫苗）在药学和非临床方面的比对研究，其比较数据结合临床试验结果用于评价两种疫苗的可比性。
上市疫苗关键质量标准项目的可接受限度（如抗原含量/效价、病毒滴度、产品及工艺相关杂质等），不仅须根据生产工艺能力、稳定性研究等药学研究数据确定，还需结合非临床研究批次和结果、注册临床试验批次的核定结果及临床试验安全有效性结果分析论证其合理性。
因此，应在充分考虑生产规模的预期放大、生产工艺地址变更、生产参数调整及产品关键质量属性的变异度、产品货架期降解等因素基础上，选取在上述因素方面可代表上市生产的试验疫苗进入注册临床试验。
建议采用商业化规模生产的疫苗用于申请上市许可的关键性注册临床试验（含加强免疫）。
三、临床试验设计的一般考虑对于非创新性疫苗，临床试验的主要目的是评价该疫苗与对照疫苗在安全有效性方面的可比性。
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
前言结合 (以蛋白为载体的细菌多糖类) 疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品 GMP 要求。
其创造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或者认可.本原则合用于多糖—蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类,在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施,确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全.一、结合疫苗生产的质量控制原则(一)多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原.应采用种子批系统。
从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。
从主种子批制备工作种子批。
主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。
工作种子批用于生产。
应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定.如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。
必要时可采用核磁共振(1H 或者 13C)、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。
培养基成份应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料.应通过监测细菌的生长速度、 pH 值和多糖的产量，保证不同批或者不同培养罐中细菌生长的均一性。
应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。
若发现染有杂菌应废弃。
2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和份子大小测定。
应制定多糖纯度的合格标准。
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安全性
• 1．早期临床试验的安全性评价通常仅对初步数据进行描 述，对进一步的评价，可用统计学检验以发现可能与疫苗 相关的不良事件。 2．如果大规模临床试验目的是检测一些前瞻性的特定的 严重不良事件，最好考虑用进行多因素的安全性分析和相 关性假设的检验。应进一步观察与疫苗可能相关的不良反 应数据，以便确定因果关系。 3．非劣效性试验的不良反应可以通过测定不良反应差异 或比率的结果来确定。对比率而言，试验设计要证明新疫 苗不良反应的相对危险率相对于对照不大于一个特定的比 值；对危险率差异来说，试验设计要证明新疫苗不良反应 的危险与对照相比不大于预先界定值。
市审批所需的数量与可行性之间的平衡。
Ⅰ期临床试验
• 通常Ⅰ期临床试验是小范围研究（20-30人），重点 是确保临床耐受性和安全性。Ⅰ期临床试验应在适宜 的实验室条件支持下，仔细监测和实施。应避免同时 使用其他疫苗或治疗药物。
• Ⅰ期临床试验所需剂量、疫苗接种时间、接种途径或 疾病发生的危险等,可能存在某些方面的差异。原则上 应在成人中进行。必要时，可采取高、中、低三种剂 量，每组8-10人，观察临床耐受性。
• 优效性试验：疫苗优效性试验以典型疾病病例为基础 ，对照是安慰剂或对所研究的疾病无效的疫苗。试验 目的是评价接种疫苗后所预防的疾病的发病率下降的 百分比。 非劣效性试验（单侧等效）:与对照相比，疫苗效力 非劣效性试验的典型设计是为说明使用新疫苗后疾病 、感染的相对危险度（或相对发病率，或相对危险率 ）不大于事先确定的临床相关数值。 桥接试验：是指在支持某产品从一种组份、人群、 接种程序等改变为其他类型的，针对其有效性、安全 性及免疫原性的研究。
常生活照顾，需要医疗和住院；
严重的或危及生命的不良反应
预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定的 严重的或危及生命的临床事件，其强度均被认为是4 级，包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒 、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急 性精神病、严重抑郁症等
样本量
• 疫苗临床试验样本的大小取决于方法学和统计学考虑，同 时是基于所采用的方法学、统计学及临床和流行病学的科 学判定，并且视制品而异。在满足统计学要求的前提下， 应不低于法规规定的样本量（见药品注册管理办法）。 临床试验中受试者的数量必须足够以确保结果可靠， 疫苗效力试验的样本量应足够大，以得到精确的效力区间 估计。通常情况下，不同的判定终点所需的样本量不同。 设计方案应说明每一个主要判定终点（免疫原性，安 全性和效力）的研究所需样本量的计算，最终估计值决定 了试验所需的受试者数目，同时应仔细考虑对疫苗获准上
疫苗临床试验技术指导原则
一、前言
• 人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有 免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留 免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其 分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。 本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求， 疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管 理规范》（GCP）进行
• 不良反应强度分级的一般评估原则 对于上面分级表中未涉及的临床异常情况，按照下
列标准对不良反应进行强度分级评估： 1级 轻度 短时间的不适（＜48小时），无需医疗
； 2级 中度 轻度到中度限制日常活动，不需要或只
需要少量的医疗干预； 3级 重度 显著地限制日常活动，需要日常生活照
顾，需要医疗，可能需要住院； 4级 危及生命 极度限制日常活动，显按规定剂量和程序接种疫苗过程中，产 生非预期或有害的反应，通常与疫苗接种有关。 不良事件：是指临床试验中受试者产生的非预期医 疗事件，它与疫苗/接种疫苗不一定有因果联系。 严重不良反应：是指与死亡、入院治疗、住院期延 长、持续性残疾或无自理能力等与临床试验有关的有 生命危险的事件。
四期评价
• Ⅰ期重点观察安全性，观察对象应健康，一般为成人。 Ⅱ期试验目的是观察或者评价疫苗在目标人群中是否 能获得预期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信 息。 Ⅲ期试验的目的为全面评价疫苗的保护效果 和安全性，该期是获得注册批准的基础。 Ⅳ期临 床试验是疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安 全性和有效性进行综合评价。
药品GCP适用吗
• 其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应 用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健 康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有 效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保 证其批间质量的稳定和一致性。
疫苗分类
• 新疫苗是指国内外或国内未上市的疫苗，以及改变已 上市疫苗抗原组分、使用新佐剂等《药品注册管理办 法》中规定的按新药管理的其他疫苗。 联合疫苗 是用于预防由不同病原体种或同一病原体血清型病原 体引起的单一感染性疾病或者预防多重感染性疾病的 疫苗。 DNA疫苗或重组微生物作为疫苗或疫苗成 分的特殊疫苗，除符合本指导原则的一般要求外，还 应符合国家的特殊要求
Ⅲ期试验
• Ⅲ期临床试验是为提供疫苗效力和安全性数据而设计 的大规模临床试验。最低试验例数应不低于500例。 血清学数据至少来自根据预定的时间间隔采集血清样 本，至少收集一个中心受试者的血清样品，以及所有 确定为疫苗免疫失败的人。Ⅲ期试验中应尽可能采取 随机对照双盲和多中心设计。 若含相同抗原成分的疫苗已广泛应用，或疫苗相 关疾病的发病率很低，可考虑用与临床保护相关的免 疫学指标作为疫苗效力评价的替代终点，也可以用其 他与保护作用相关的参数来评价。
Ⅱ期临床试验
• Ⅱ期临床试验目的是为证明疫苗在目标人群中的免疫 原性和安全性，最低样本量为300例。应严格设计， 适当实施和分析以从中得出支持大范围的Ⅲ期效力试 验将采用的适宜剂量的结论。
• 应评价与宿主免疫应答有关的多种可变因素，如年龄 、性别、母体或已存在的抗体，疫苗剂量、不同剂量 的顺序或者间隔、疫苗免疫次数、接种途径，有条件 时也应考虑基因型。