抗肿瘤化学药物课件
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抗肿瘤药—新型靶向抗肿瘤药(药物化学课件)
第五节 新型靶向抗肿瘤药
吉非替尼是第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在 多种肿瘤细胞系中均能有效阻止EGFR受体的自身磷酸化作用，临床主 要用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌的治疗。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
靶向治疗
靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌 位点比如肿瘤细胞内部的一个蛋白分子来设计相应的治 疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围 的正常组织细胞。
靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学 上的差异，以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点来抑制其 生长增殖，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正 常细胞的毒副作用，大大改善了治疗效果。
伊马替尼是第一个获得批准的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，是选择性地抑制 Bcr-Abl阳性细胞系细胞的特异性酪氨酸激酶抑制剂，不是广谱抗肿瘤药，临 床主要用于治疗慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
吉非替尼 gefitinib
CH3 O
N
O
O
N
N
HN
Cl
F
化学名为4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑 啉。又名易瑞沙、IRESSA。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
伊马替尼 imatinib
CH3
H
N
Hale Waihona Puke NNHNCH3 N
N
常用其甲磺酸 盐，属苯氨嘧 啶的衍生物。
N
O
化学名为4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺。又名格列卫。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
药物化学20-抗肿瘤药物
•恶性肿瘤
•不 包 在 荚 膜 内 ， 增殖迅速，转移性， 潜在危险性大。
恶性肿瘤
• 严重威胁人类健康的常见病和多发病。 • 死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病。 • 当前治疗手段：
–手术治疗 –放射线治疗 –化学治疗（药物治疗） –生物治疗/基因治疗
发病趋势和病因
• 2017年的报告显示：每天约1万人确诊癌症，平均每分钟就有7
• 甲磺酸酯类
• 亚硝基脲类
盐酸氮芥
噻替哌
白消安
卡莫司汀
1、氮芥类
• 芥子气:糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后
能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
• 氮芥:强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择
性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：
• R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
• 用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。 不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
4、亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
• 具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 • 具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、
转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。
4、亚硝基脲类
卡莫司汀
• 发生共价结合，使这些生物大分子丧失活性或使DNA 分子发生断裂。
毒副反应
• 属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
• 易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂分类—按化学结构
• 氮芥类
抗肿瘤药物ppt课件
5、稳定性 一．水溶液中很不稳定
1. 氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活
二．水溶液pH为3~5，
三．水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
7
6、缺点 一．
二． 三．
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
不能口服
选择性差
毒性大
N
（特别是对造血器官）
P
N
Cl Cl
phosphamidemustard
H N
Cl Cl
normustard
+ CH2 CHCHO acrolein
一．在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物
二．肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反应 生成* * *具有较强的烷基化能力
11
3、抗瘤谱（了解）
一．
二． 三．
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺 癌、神经母细胞瘤等
成亲电性的强烷化剂
二． 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
R N
Cl Cl
-Cl-
N+
R
X- R N
X -Cl-
Cl
Cl
N+ R
Y-
R N
X
X
Y
6
脂肪氮芥的烷基化历程
一．
双分子亲核取代反应（SN2）
反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度
二．
属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大
cl
环磷酰胺
一． Cyclophosphamide 二． 癌得星（Endoxan，Cytoxan)
抗肿瘤药物临床合理使用ppt课件
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18
抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤
抗叶酸药：二氢叶酸 还原酶抑制剂， 甲氨蝶呤
嵌入DNA中干扰转录RNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、多柔比星等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
嘌呤合成
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
DNA RNA 蛋白质
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
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25
• 伊立替康
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26
• 依托泊苷（VP-16）：
– S期和G2期的细胞对其最为敏感。 – 抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%。
• 替尼泊苷：
– 作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和G2期细胞周期特异性的细胞毒 药物。
– 能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁又协同作用。 – 适用于恶性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，颅内恶性肿瘤，膀胱癌，
– 生物治疗和基因治疗
– 造血因子的应用
• 第四阶段
– 循证医学证据
– 分子靶向药物
– 肿瘤个体化治疗
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4
抗肿瘤药物药理学基础
• 抗肿瘤药物分类 • 药效学特点 • 药代学特点 • 毒副作用与防治原则 • 耐药性与对策
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5
抗肿瘤药物传统分类
• 来源和作用机制
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素 • 植物类激素 • 其他（铂类、靶向等
酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。 • 临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以
上，用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。 • 不良反应：过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组
抗肿瘤药PPT
复制，干扰细胞繁殖 • 用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗
29
（三）、干扰转录RNA的药物
作用机制：
通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA 的合成
常用药物：
放线菌素Ｄ 阿霉素 阿柔比星／多柔比星
30
（四）、干扰蛋白质合成的药物
31
１.长春碱类
• 代表药:长春碱（VLB）和长春新碱（VCR） • 机制:抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止
• 代表药:三尖杉酯碱 • 机制:通过分解核蛋白体，干扰核蛋
防止电解质紊乱，化验生化指标。
16
2.粘膜炎
• 保持口腔清洁 • 高营养流质，食物易消化富含维生素，禁
食刺激性大且硬的食物 • 及时处理口腔疾病:如霉菌感染,口腔溃疡，
17
3.腹泻
• 药物治疗:遵医嘱予思密达等药物口服、 静脉输液。
• 密切观察:记录腹泻次数，粪便稠度。查 大便隐血，并排除感染。
25
(二)、破坏DNA结构和功能的药物
1.烷化剂
抗瘤机制 具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某 些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌 呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码， 造成DNA结构和功能的损害
26
常见烷化剂 ▪ 环磷酰胺（ＣＴＸ） ▪ 噻替派（ＴＳＰＡ） ▪ 白消安（马利兰） ▪ 洛莫司汀、司莫司汀
机制：抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为 脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成 应用：用于慢性粒细胞白血病和黑色瘤
24
阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）
• 机制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可 掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡
• 应用:对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白 血病效果好
29
（三）、干扰转录RNA的药物
作用机制：
通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA 的合成
常用药物：
放线菌素Ｄ 阿霉素 阿柔比星／多柔比星
30
（四）、干扰蛋白质合成的药物
31
１.长春碱类
• 代表药:长春碱（VLB）和长春新碱（VCR） • 机制:抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止
• 代表药:三尖杉酯碱 • 机制:通过分解核蛋白体，干扰核蛋
防止电解质紊乱，化验生化指标。
16
2.粘膜炎
• 保持口腔清洁 • 高营养流质，食物易消化富含维生素，禁
食刺激性大且硬的食物 • 及时处理口腔疾病:如霉菌感染,口腔溃疡，
17
3.腹泻
• 药物治疗:遵医嘱予思密达等药物口服、 静脉输液。
• 密切观察:记录腹泻次数，粪便稠度。查 大便隐血，并排除感染。
25
(二)、破坏DNA结构和功能的药物
1.烷化剂
抗瘤机制 具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某 些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌 呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码， 造成DNA结构和功能的损害
26
常见烷化剂 ▪ 环磷酰胺（ＣＴＸ） ▪ 噻替派（ＴＳＰＡ） ▪ 白消安（马利兰） ▪ 洛莫司汀、司莫司汀
机制：抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为 脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成 应用：用于慢性粒细胞白血病和黑色瘤
24
阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）
• 机制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可 掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡
• 应用:对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白 血病效果好
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
第15章抗肿瘤药课件(共39张PPT)《药物化学》同步教学(人卫8版)
O
Cl
NN
NH O
抗肿瘤疗效优
毒性低
三、亚硝基脲类
OH
4.链佐星
对胰小岛细胞癌有独特疗效。
HO HO
O
HN OH
H3C NN
O
O
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素 尤其对骨髓的抑制副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O O
四、甲磺酸酯及多元醇类
1.白消安（又名马利兰）*代表药
H3C S O OO
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其 反应性，达到降低毒性的作用
二、乙撑亚胺类
1.塞替派 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S
P N
N N
O
P N
N N
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏
障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿 瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的 键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂， 与DNA的组分发生烷基化
五、金属铂配合物
作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内 或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏 了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢 键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿 瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无 此作用。
合成，侧重于无机反应。
五、金属铂配合物
2.卡铂（碳铂）
pH在3.0~5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的
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抗肿瘤化学药物
8
急性弥漫性腹膜炎
腹腔放置引流管的指征： （1）病灶及坏死组织未能完全消除 （2）病灶处理后预防有漏 （3）术野渗液或渗血较多 （4）已形成局限性脓肿
抗肿瘤化学药物
9
腹腔脓肿
腹腔脓肿是由于急性腹膜炎局限后， 残余的脓液积存在腹腔内脏器之间，常被 大网膜包裹而形成的局限性脓肿。
腹腔脓肿常见有：膈下脓肿 肠间脓肿 盆腔脓肿
抗肿瘤化学药物
15
急性化脓性腹膜炎
再见！
抗肿瘤化学药物
16
谢谢!
谢谢 ﹗
抗肿瘤化学药物
17
抗肿瘤化学药物
6
急性弥漫性腹膜炎
手术治疗 手术指征： （1）原发病严重（穿孔、破裂、绞窄、漏等） （2）腹膜炎重、积液多，中毒症状重、休克 （3）腹膜炎病因不明，无局限趋势 （4）非手术治疗不缓解或加重（8~12小时）
抗肿瘤化学药物
7
急性弥漫性腹膜炎
手术治疗 手术方法： （1）麻醉方式的选择：全麻 （2）处理原发病灶：探查 修补 切除 （3）腹腔消理：盐水或加抗菌素冲洗 （4）腹腔引流
抗肿瘤化学药物
12
腹腔脓肿
二、盆腔脓肿特点 （1）典型的直肠、膀胱刺激征 （2）直肠指检：前壁触痛、波动感 （3） B超可协助诊断 （4）直肠前壁或后穹隆穿刺切开引流
抗肿瘤化学药物
13
腹腔脓肿
三、肠间脓肿 常为多发，易引起肠梗阻
B超及CT可协诊 一般采取非手术治疗
抗肿瘤化学药物
14
腹腔脓肿
复习要点： （1）急性弥漫性腹膜炎的病因及分类 （2）急性弥漫性腹膜炎的手术指征 （3）腹腔引流的指征 （4）诊断性腹穿的临床意义 （5）膈下脓肿及盆腔脓肿的特点
抗肿瘤化学药物
3
抗代谢药物
• 为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞 正常代谢过程，抑制细胞增殖。
（1）叶酸拮抗剂类：甲氨喋呤等 （2）嘧啶拮抗剂类：5－氟脲嘧啶、健择、
喃氟啶、氟铁龙、希罗达、阿糖胞苷、卡 莫氟、优福定 （3）嘌呤拮抗剂类：巯基嘌呤、巯乌嘌呤等
抗肿瘤化学药物
4
急性弥漫性腹膜炎
五、治疗 非手术治疗
起病早期，一般情况好，腹膜炎轻 或原发性腹膜炎者 手术治疗 大多数病人需手术处理
抗肿瘤化学药物
5
急性弥漫性腹膜炎
非手术治疗
（1）体位：
半坐卧位
（2）禁食、胃肠减压：
（3）静脉输液：
抗休克 纠正水电解质酸碱平衡失调
（4）大量使用抗菌素：
联合用药
（5）补充热量及营养：
（6）吸氧、镇静、止痛： 不用杜冷丁类
抗肿瘤化学药物
10
腹腔脓肿
一、膈下脓肿特点：
（1）原发病好后又出现高热
（2）持续性上腹部痛，咳嗽或呼吸时加重
（3）肝区常有叩痛
（4） X线示膈肌抬高、活动度下降
（5） BLeabharlann 多可明确诊断（6）先非手术治疗：抗炎或穿刺引流
（7）手术切开引流
抗肿瘤化学药物
11
腹腔脓肿
膈下脓肿引流入路： （1）经前腹壁肋下切口 （2）经后腰部切口 （3）经胸壁切口
抗肿瘤化学药物
抗肿瘤化学药物
1
抗肿瘤药物的分类
传统的分类方法
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素类 • 植物类 • 激素 • 杂类
抗肿瘤化学药物
2
烷化剂
• 又称生物烷化剂或细胞毒药物，此类药物最 早问世并应用于临床。 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙酸氮芥 亚硝脲类：卡氮芥、环已亚硝脲、甲环亚硝脲、 嘧啶亚硝脲、福莫司汀 塞替哌、马利兰、二溴卫矛醇、二去水卫矛醇