肿瘤基因组图谱及功能系统生物学
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❖ M.D. 安德森肿瘤中心生物信息学研究员: Da Yang, Yuexin Liu
❖ 主要研究肿瘤的预后指标、系统整合和功能验证
拷贝数
甲基化
mRNA 表达
肿瘤亚型
• 不同剂量药物敏感的表 达模式
系统网络
• 拷贝数改变的共显示
• 贝叶斯网络
生物标记
• 基因芯片预测分析 • 高评分成对算法
拷贝数改变区域的确定
❖ Akt2 predominant in ovarian cancer (Noske et al.
Cancer Letters. 2007)
❖ Akt3 important in melanoma (Robertson. Can and Met Rev.
2005)
❖ Akt activation in glioma correlates with higher tumor grade (Wang et al. Lab Invest. 2004)
TCGA功能
数据管理，生物信息学和计算分析(GDAC)
科技发展
整合分析数据
改善技术和分析工具
基因组测序中心
肿瘤基因组鉴定中心
鉴定相关癌基因
人类肿瘤样品库
确定与肿瘤有关的基因
样品集中、编辑及分发到各个研 究部门
数据管理，生物信息学 和计算分析中心
❖ 肿瘤调控系统分析中心
❖ 主任: Ilya Shmulevich (系统生物学研究所); 张微 (M.D. 安德森肿瘤中心)
肿瘤的复杂性
• 肿瘤的发病有很大的异质性，每个患者的 起病原因各不相同
• 肿瘤有遗传异质性缺陷
• 肿瘤是多种遗传和分子遗传学改变的综合 结果
•个性化用药 • 靶向治疗
人类基因组的复杂性
• 30-40,000 基因
• 1-10百万计的单核苷酸多态性(SNPs)
• 10-20百万计的蛋白质 • 单个基因 • 不同的mRNA剪接 • 不同的蛋白质 • 不同形式的蛋白质修饰
胚胎发育和存活
Akt3
神经发育
Adapted from Gonzalez and McGraw. Cell Cycle. 2009.
体重和身高
Akt 异构体对肿瘤发生的不同作用
❖ Differential roles of Akt1 and Akt2 in breast cancer
(Hutchinson et al. Can Res. 2004; Arboleda et al. Can Res. 2003)
少突胶质细胞瘤中 Akt2 和 Akt3 表达水平差异
AKT1
AKT2
AKT3
N O/AO
N O/AO
N O/AO
Akt异构体在促进少突胶质细胞瘤的发生发展中 是否存在作用程度不同？
RTK
IGFBP2
ILK
P
P
P
P
PI3K P
P
PTEN
P
P
AKT
Survival Growth
Metabolism
Proliferation Migration
Akt 异构体
Akt1 PH Akt2 PH Akt3 PH
Homology 75-84%
308
Kinase domain
Chromosome location
❖ 肿瘤基因组图谱 (TCGA)计划. 第一阶段为期三年, 由美国国家 癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联 合进行，预计耗资1亿美元，已经确定将先研究胶质母细胞瘤和 卵巢癌的基因组图谱。 第二阶段将包括另外25种人类好发的癌 症类型
❖ TCGA 使命:提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及提高我们 诊断、治疗和预防癌症的能力
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
Akt 细胞信号传导通路
Integrins
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
通过基因组和转录异常的分析发现新的可重复的局部改变，如涉及NF1 、PARK2基 因的纯合性缺失和AKT3基因的扩增
基因组学和蛋白质组学
高通量和大范围地检测基因拷贝数、基因表 达、基因甲基化和蛋白的表达 进行信号处理及数据分析后发现其生物学意 义
安捷伦科技生物芯片组合…
DNA
RNA
CGH
CH3
ChIP
GX
Splice
miRNA
Variants
拷贝数
甲基化
转录因子
mRNA
mRNA 亚型
RNA 干扰
• 染色体畸变 • 基因拷贝数
❖ TCGA 目标:完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关的“图谱”
TCGA实施分段示意图
1
2
3
4
5
样本收集 标准规范
集中管理 有效使用
确定每个患 者肿瘤相关 基因的改变
临床诊断、 治疗和预防 的转换研究
信息挖掘整理 并指导临床应 用
Graphics credit: The Washington Post, December 14, 2005
生存分型
> 3 年生存期 < 3 年生存期
Top 200 pairs
胶质母细胞瘤基因组图谱
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2008
通过基因突变的统计学分析表明原发性胶质母细胞瘤检测到8个基因发生突变，其中 P53基因突变最常见
• 甲基化模式
• 下游转录的 影响
• 蛋白/DNA 相 互作用
• 转录 • DNA 复制 • DNA 修复
• 转录的高灵 • 特定基因的 敏度测量 剪接形式
• 与基因组相 • 对下游翻译 关数据分析 的影响 结果的相关
性
• microRNAs的显 示
• 敲除分析 • 与转录数据分
析结果的相关 性
什么是TCGA?
473
RD
14q32
309
Kinase domain
305
Kinase domain
474
RDBaidu Nhomakorabea
472
RD
19q13 1q44
90-95%
73-79%
Adapted from Cheng GZ et al. 2008.
Akt1/2/3在机体发育中的作用
出生后存活
细胞生长 血管形成
Akt1
Akt2
葡萄糖代谢平 衡
❖ 主要研究肿瘤的预后指标、系统整合和功能验证
拷贝数
甲基化
mRNA 表达
肿瘤亚型
• 不同剂量药物敏感的表 达模式
系统网络
• 拷贝数改变的共显示
• 贝叶斯网络
生物标记
• 基因芯片预测分析 • 高评分成对算法
拷贝数改变区域的确定
❖ Akt2 predominant in ovarian cancer (Noske et al.
Cancer Letters. 2007)
❖ Akt3 important in melanoma (Robertson. Can and Met Rev.
2005)
❖ Akt activation in glioma correlates with higher tumor grade (Wang et al. Lab Invest. 2004)
TCGA功能
数据管理，生物信息学和计算分析(GDAC)
科技发展
整合分析数据
改善技术和分析工具
基因组测序中心
肿瘤基因组鉴定中心
鉴定相关癌基因
人类肿瘤样品库
确定与肿瘤有关的基因
样品集中、编辑及分发到各个研 究部门
数据管理，生物信息学 和计算分析中心
❖ 肿瘤调控系统分析中心
❖ 主任: Ilya Shmulevich (系统生物学研究所); 张微 (M.D. 安德森肿瘤中心)
肿瘤的复杂性
• 肿瘤的发病有很大的异质性，每个患者的 起病原因各不相同
• 肿瘤有遗传异质性缺陷
• 肿瘤是多种遗传和分子遗传学改变的综合 结果
•个性化用药 • 靶向治疗
人类基因组的复杂性
• 30-40,000 基因
• 1-10百万计的单核苷酸多态性(SNPs)
• 10-20百万计的蛋白质 • 单个基因 • 不同的mRNA剪接 • 不同的蛋白质 • 不同形式的蛋白质修饰
胚胎发育和存活
Akt3
神经发育
Adapted from Gonzalez and McGraw. Cell Cycle. 2009.
体重和身高
Akt 异构体对肿瘤发生的不同作用
❖ Differential roles of Akt1 and Akt2 in breast cancer
(Hutchinson et al. Can Res. 2004; Arboleda et al. Can Res. 2003)
少突胶质细胞瘤中 Akt2 和 Akt3 表达水平差异
AKT1
AKT2
AKT3
N O/AO
N O/AO
N O/AO
Akt异构体在促进少突胶质细胞瘤的发生发展中 是否存在作用程度不同？
RTK
IGFBP2
ILK
P
P
P
P
PI3K P
P
PTEN
P
P
AKT
Survival Growth
Metabolism
Proliferation Migration
Akt 异构体
Akt1 PH Akt2 PH Akt3 PH
Homology 75-84%
308
Kinase domain
Chromosome location
❖ 肿瘤基因组图谱 (TCGA)计划. 第一阶段为期三年, 由美国国家 癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联 合进行，预计耗资1亿美元，已经确定将先研究胶质母细胞瘤和 卵巢癌的基因组图谱。 第二阶段将包括另外25种人类好发的癌 症类型
❖ TCGA 使命:提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及提高我们 诊断、治疗和预防癌症的能力
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
Akt 细胞信号传导通路
Integrins
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
通过基因组和转录异常的分析发现新的可重复的局部改变，如涉及NF1 、PARK2基 因的纯合性缺失和AKT3基因的扩增
基因组学和蛋白质组学
高通量和大范围地检测基因拷贝数、基因表 达、基因甲基化和蛋白的表达 进行信号处理及数据分析后发现其生物学意 义
安捷伦科技生物芯片组合…
DNA
RNA
CGH
CH3
ChIP
GX
Splice
miRNA
Variants
拷贝数
甲基化
转录因子
mRNA
mRNA 亚型
RNA 干扰
• 染色体畸变 • 基因拷贝数
❖ TCGA 目标:完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关的“图谱”
TCGA实施分段示意图
1
2
3
4
5
样本收集 标准规范
集中管理 有效使用
确定每个患 者肿瘤相关 基因的改变
临床诊断、 治疗和预防 的转换研究
信息挖掘整理 并指导临床应 用
Graphics credit: The Washington Post, December 14, 2005
生存分型
> 3 年生存期 < 3 年生存期
Top 200 pairs
胶质母细胞瘤基因组图谱
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2008
通过基因突变的统计学分析表明原发性胶质母细胞瘤检测到8个基因发生突变，其中 P53基因突变最常见
• 甲基化模式
• 下游转录的 影响
• 蛋白/DNA 相 互作用
• 转录 • DNA 复制 • DNA 修复
• 转录的高灵 • 特定基因的 敏度测量 剪接形式
• 与基因组相 • 对下游翻译 关数据分析 的影响 结果的相关
性
• microRNAs的显 示
• 敲除分析 • 与转录数据分
析结果的相关 性
什么是TCGA?
473
RD
14q32
309
Kinase domain
305
Kinase domain
474
RDBaidu Nhomakorabea
472
RD
19q13 1q44
90-95%
73-79%
Adapted from Cheng GZ et al. 2008.
Akt1/2/3在机体发育中的作用
出生后存活
细胞生长 血管形成
Akt1
Akt2
葡萄糖代谢平 衡