肿瘤基因组图谱及功能系统生物学
肿瘤分子生物学
肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。
肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。
良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。
绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。
恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。
2、癌细胞的恶性生物学特征（1）失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应，并可传出自主的细胞生长、增殖信号。
（2）逃避了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。
当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体；而癌细胞并不一定会发生凋亡。
体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，约分裂50后也会自动停止分裂，最终细胞死亡（细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。
这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关。
（3）失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。
例如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂（结出抑制），故细胞呈单层生长，而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开，而能侵入临近组织。
（4）自主的血管生成能力，这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖之所需。
上述这些癌细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可能侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液，发生远端转移并扩增，最终导致宿主死亡。
3、癌的单克隆起源和异质性除少数例外，癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代，即癌为单克隆起源。
恶性肿瘤研究的新技术基因测序与组学分析的应用
恶性肿瘤研究的新技术基因测序与组学分析的应用恶性肿瘤研究的新技术——基因测序与组学分析的应用恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的一种严重疾病，其发病机制极其复杂。
为了更好地理解和治疗恶性肿瘤，科学家们不断探索新的研究技术和方法。
基因测序和组学分析作为一种新兴的技术手段，为恶性肿瘤研究提供了全新的视角。
本文将介绍基因测序和组学分析在恶性肿瘤研究中的应用，并探讨其对抗癌治疗的潜在影响。
基因测序是指对一个个体的基因组进行全面的测序，包括蛋白编码基因和非编码基因等。
通过基因测序技术，我们可以获取到每个个体基因组的完整信息，从而揭示基因在恶性肿瘤发生发展过程中的作用。
基因测序的应用为研究人员提供了大量的数据，其重要性不言而喻。
通过对多个恶性肿瘤样本的基因组测序，研究人员可以发现与肿瘤相关的基因突变、染色体重排和基因剪接异常等。
这些基因变异往往与肿瘤的发生发展密切相关，因此基因测序为我们进一步了解恶性肿瘤的分子机制提供了宝贵的信息。
组学分析是指对恶性肿瘤样本进行全面的分析，涵盖了基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多个学科领域。
通过组学分析技术，我们可以对恶性肿瘤的不同层面进行全面的研究，从而揭示肿瘤发生发展的分子机制。
基因组学研究着重研究恶性肿瘤的基因突变和基因表达的变化，可以帮助我们了解恶性肿瘤的遗传特点和驱动基因。
转录组学研究则关注基因的转录水平，可以揭示肿瘤细胞中基因表达的变化情况。
蛋白质组学和代谢组学研究则关注蛋白质和代谢物的变化，可以帮助我们了解蛋白质组和代谢组在肿瘤发生发展中的变化规律。
通过综合分析不同组学层面的数据，我们可以全面地了解恶性肿瘤的分子特征，为精准治疗提供理论基础。
基因测序和组学分析的应用对恶性肿瘤研究和抗癌治疗产生了深远影响。
首先，基因测序和组学分析技术的发展为恶性肿瘤的早期诊断提供了有力的手段。
通过分析肿瘤标志物和基因组变异等信息，我们可以提前发现潜在的恶性肿瘤，并进行早期治疗，从而提高治愈率。
最新PanNETs-胰腺神经内分泌肿瘤的全基因组图谱nature_PPT课件幻灯片
Germline mutations
• The discovery of germline deleterious mutations in MUTYH and BRCA2 prompted us to screen the germlines of all patients for mutations in DNA damage repair genes or genes associated with hereditary syndromes.
• This mutational signature or pattern of biallelic MUTYH inactivation was not observed in 100 pancreatic ductal adenocarcinomas.
Mutational mechanisms in PanNET
low grade (G1), intermediate grade (G2), high grade (G3) • G3 tumours are invariably lethal •90% of PanNETs are grade G1 or G2
PanNETs
• PanNETs: sporadic, three hereditary syndromes: multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1), von Hippel-Lindau syndrome (VHL), and occasionally tuberous sclerosis complex (TSC)
• Germline mutations:
癌症和肿瘤基因图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)计划
癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）计划简介据统计，全球每年新增癌症患者达700万人，死于癌症的病人达500万人，60％的患者确诊后只能存活5年。
目前已知的癌症有200多种，但是，无论什么癌症，在肿瘤的特殊类别（分型）或发展的不同分期方面都发现有基因组的特异变化，而正是基因组的改变（突变）导致了细胞分化、发育和生长通路的不正常，从而引发细胞不正常地失控增殖、生长。
美国政府发起的癌症和肿瘤基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）计划，试图通过应用基因组分析技术，特别是采用大规模的基因组测序，将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上取得新的诊断和治疗方法，最后可以勾画出整个新型“预防癌症的策略”。
2005年12月13日，这一项目由美国国家癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联合进行，预计耗资1亿美元。
和人类基因组计划（HGP）相似，TCGA是另一项以基因组为基础的大科学研究计划，它以人类基因组计划的成果为基础，研究癌症中基因组的变化。
与HGP专注于疾病的遗传因素（与生俱来）不同，TCGA更关心人类出生后细胞中的基因变化（后天变异）。
大部分癌症在威胁到健康之前都会产生几种体细胞突变（somatic mutations），而这些所谓的体细胞或获得性突变是不可遗传的。
TCGA 是迄今为止世界上所进行的最大一项基因工程，差不多能抵上100多个HGP，在3年探索初期就要绘制出比HGP更多的基因图谱。
绘制癌症基因图谱有助于把研究人员从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来，便于迅速设计和找到针对性抗癌药物。
美国国家癌症研究所副所长安娜•巴克认为，这项计划“是生物医学研究中的一大转折点，也是药物治疗的一大转折点”。
国立卫生院主管John E. Niederhube医学博士说道“今天我们得到一种新的观点去审视遗传改变在一生当中的蓄积与恶性肿瘤的联系。
基于多组学分析的肿瘤细胞识别研究
基于多组学分析的肿瘤细胞识别研究近年来，肿瘤细胞的识别和分类一直是医学界研究的重点之一。
传统的肿瘤分类方法主要依靠肿瘤的形态学和免疫组化特征，但这些特征具有主观性和不稳定性，难以提高准确度和可重复性。
基于这种情况，多组学分析作为一种新的肿瘤识别和分类方法已经逐渐成为了研究的热点之一。
多组学分析是指利用多种高通量技术，如基因芯片、质谱和高通量测序技术等，综合分析生物样品的生物信息数据。
多组学分析不仅能够全面、客观地反映生物样品内部的信息，而且还可以提高分类的准确度和可重复性。
基于多组学分析的肿瘤细胞识别和分类方法主要包括以下几种：1. 基因表达谱分析基因表达谱是指在特定的条件下，某种生物体内各个基因在转录水平上的表达情况。
基因表达谱分析主要是通过基因芯片和高通量测序技术等手段，对肿瘤细胞和正常细胞样品的基因表达谱进行比较分析，找出差异表达基因，从而实现对肿瘤细胞的识别和分类。
该方法的优点是可以全面、客观地反映肿瘤细胞内部的基因表达信息，缺点是需要大量的样品和分析费用较高。
2. 蛋白质质谱分析蛋白质质谱分析是一种通过质谱技术对蛋白质进行分析的方法。
该方法主要是利用肿瘤和正常细胞样品的蛋白质质谱数据进行比较分析，找到差异表达的蛋白质，从而实现对肿瘤细胞的识别和分类。
该方法的优点是可以发现一些在基因表达谱分析中无法检测到的肿瘤标志物，缺点是需要大量的样品和分析费用较高。
3. 微小RNA分析微小RNA是指长度小于200nt的非编码RNA，在转录后水平上通过调节靶基因的表达实现对细胞生理功能和基因表达的调节。
微小RNA分析主要是通过高通量测序技术、基因芯片和PCR等手段，对肿瘤和正常细胞样品中微小RNA进行比较分析，找到差异表达的微小RNA，从而实现对肿瘤细胞的识别和分类。
该方法的优点是在基因表达谱分析和蛋白质质谱分析不能识别的情况下，对肿瘤细胞进行识别和分类提供了另一种选择，缺点是分析费用较高。
总的来说，基于多组学分析的肿瘤细胞识别和分类方法能够全面、客观地反映生物样品内部的信息，不仅能够提高分类的准确度和可重复性，而且能够发现一些在传统方法中难以检测到的肿瘤标志物，具有广阔的应用前景。
基因组学在肿瘤诊疗中的应用
基因组学在肿瘤诊疗中的应用一、基因组学概述基因组学是生物学的一个重要分支，研究基因组的结构、功能、变异等方面。
基因组是指一个组织或个体所拥有的所有DNA序列。
基因组学在人类健康领域中有着广泛应用，其中肿瘤诊疗是其中一个关注的热点。
二、基因组学在肿瘤诊疗中的应用肿瘤是一种危害人类健康的病症，而基因组学在肿瘤的研究和诊疗中发挥着关键作用。
1.基因检测基因检测是通过检查一个人的特定基因来寻找潜在疾病的遗传风险或对特定药物反应的可能。
对于肿瘤来说，基因检测可以帮助确定病人患癌症的风险，以及预测哪些治疗方案最适合患者。
基因检测可以通过分析结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症患者的基因组数据来帮助医生选择适当的治疗方案。
2.基因组学用于癌症诊断基因组学的发展已经改变了传统的肿瘤诊断方法。
传统的肿瘤诊断通常是通过组织病理学检查来进行确诊。
而基因组学则可以通过对患者的DNA序列进行分析，帮助确定肿瘤类型、疾病预后、治疗反应和预后，从而帮助医生确定最佳治疗方案。
例如，基于基因组学技术的肺癌分子亚型诊断，不仅可以迅速确认肿瘤子型，而且能明确其对治疗的敏感程度。
3.靶向治疗靶向治疗依赖于对个体化基因组分析，根据患者特有的基因变异进行定位治疗。
肿瘤细胞的DNA序列常常包含有突变的基因，如EGFR、ALK、BRAF等，对应靶向药物也随之产生。
靶向药物通过作用于癌症患者肿瘤细胞中的突变基因或靶点，而不对正常细胞产生影响。
因此，靶向治疗比传统治疗具有更高的针对性和安全性。
4.基因编辑基因编辑技术还处于发展阶段，这是基于CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat）的技术，能够精确地编辑和修改基因组。
其使用对肿瘤治疗的影响相对较低。
然而，基因控制癌症细胞分裂和生长的突变的发现为肿瘤治疗打开了许多新的途径。
三、未来展望随着基因组学技术的不断发展和应用，肿瘤诊疗的精准化程度将大大提高。
肿瘤的分子生物学检验技术 ppt课件
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3、rRNA基因
1、mtRNA 编码 两种rRNA,即 12SrRNA16SrR NA 2、位P于heH链 Leu tRNA tRNAVal 之间以tRNA 相 隔 3、变异常发生在 二级结构茎环上 。
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4、非编码区
D-loop（约1120bp）
位于tRNAPro
和tRNAPhe基因之间， 约1120bp,是mtDNA中 变异最多的区域，参与 并调控mtDNA的复制和 转录。
（4）结果分析：根据酶解片段选择不同浓度的琼脂 糖或聚丙烯酰胺凝胶进行电泳分离，染色后观察扩增 基因的变异情况。
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二、线粒体病的分子生物学检验技术
（二）变性高效液相色谱法
在部分变性的条件下，通过杂合与纯合二倍体 在柱中保留时间的差异，发现DNA突变。异源 双链DNA与同源双链DNA的解链特性不同，在 部分变性条件下，异源双链因有错配区的存在
三、线粒体病的分子生物学检验应用
（一）MELAS综合征
11月23日，读初三的晓炎从学校回家后，顾春娜就感觉女儿脸色 不好，以为晓炎在学校吃的没有营养，就赶紧给女儿做了顿好饭。 可晓炎吃过饭后不久，就开始呕吐。
当晚凌晨2点钟，晓炎出现了全身抽搐的症状，看到女儿四肢
颤抖，嘴眼歪斜，顾春娜赶紧拨打120，急救车将女儿送到医院救
（3）DHPLC检测上样前要验证PCR产物质量，以保 证结果准确性。
（4）结果分析：在部分变性条件下出现异源双链峰， 表明异质性突变位点，反之则为同源单峰。建议购买 阳性质控品。
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二、线粒体病的分子生物学检验技术
（三）DNA芯片技术略 （四）DNA测序技术略
生物信息学在癌症基因组学中的应用
生物信息学在癌症基因组学中的应用在过去的几十年里，癌症一直是世界各地医学领域的关注焦点。
癌症是一类复杂的疾病，其发生和发展涉及大量的基因和遗传变异。
随着生物信息学的快速发展，研究人员开始将其应用于癌症基因组学的研究中。
生物信息学的方法和工具为我们提供了深入了解癌症的遗传基础以及寻找潜在治疗目标的机会。
在本文中，我们将探讨生物信息学在癌症基因组学中的应用，并介绍一些常用的生物信息学方法和工具。
一、癌症基因组学与生物信息学的结合癌症基因组学是研究癌症与基因组之间相互作用的学科。
通过对癌症患者的基因组和表达谱进行系统的研究，我们可以识别出与癌症相关的基因和遗传变异，并进一步揭示其与癌症发生和发展的关系。
而生物信息学则是一门利用计算和统计方法处理大规模生物学数据的学科，它为癌症基因组学的研究提供了非常强大的工具和方法。
二、生物信息学在癌症基因组学中的方法和工具1. 基因组测序与变异分析高通量测序技术的发展使我们能够全面了解癌症患者基因组的变异信息。
通过对肿瘤和正常组织的基因组测序，我们可以发现突变频率高的基因，并找出这些突变与癌症的相关性。
生物信息学方法可以帮助我们处理和分析大规模的测序数据，并鉴定出与癌症发生和发展相关的突变。
2. 转录组学分析通过转录组学分析，我们可以研究基因的表达水平和剪接变异在癌症中的调控机制。
生物信息学方法可以帮助我们分析和解释转录组数据，识别出与癌症相关的差异表达基因，并利用基因网络和功能富集分析揭示癌症的发生和发展机制。
3. 通路分析与癌症生物标记物的预测癌症发生和发展是一个复杂的过程，涉及到多个细胞信号通路的异常调控。
生物信息学方法可以帮助我们建立和分析癌症相关的信号通路，并预测潜在的癌症生物标记物。
这些生物标记物可以用于早期癌症检测、治疗反应预测以及评估患者的预后。
4. 癌症药物靶点预测通过对癌症基因组进行系统的分析，我们可以揭示潜在的癌症靶点和相关通路。
生物信息学方法可以帮助我们预测药物分子与靶点的相互作用，并提供有价值的信息用于癌症药物的研发和设计。
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RD
14q32
309
Kinase domain
305
Kinase domain
474
RD
472
RD
19q13 1q44
90-95%
73-79%
Adapted from Cheng GZ et al. 2008.
Akt1/2/3在机体发育中的作用
出生后存活
细胞生长 血管形成
Akt1
Akt2
葡萄糖代谢平 衡
❖ M.D. 安德森肿瘤中心生物信息学研究员: Da Yang, Yuexin Liu
❖ 主要研究肿瘤的预后指标、系统整合和功能验证
拷贝数
甲基化
mRNA 表达
肿瘤亚型
• 不同剂量药物敏感的表 达模式
系统网络
• 拷贝数改变的共显示
• 贝叶斯网络
生物标记
• 基因芯片预测分析 • 高评分成对算法
拷贝数改变区域的确定
肿瘤的复杂性
• 肿瘤的发病有很大的异质性，每个患者的 起病原因各不相同
• 肿瘤有遗传异质性缺陷
• 肿瘤是多种遗传和分子遗传学改变的综合 结果
•个性化用药 • 靶向治疗
人类基因组的复杂性
• 30-40,000 基因
• 1-10百万计的单核苷酸多态性(SNPs)
• 10-20百万计的蛋白质 • 单个基因 • 不同的mRNA剪接 • 不同的蛋白质 • 不同形式的蛋白质修饰
基因组学和蛋白质组学
高通量和大范围地检测基因拷贝数、基因表 达、基因甲基化和蛋白的表达 进行信号处理及数据分析后发现其生物学意 义
安捷伦科技生物芯片组合…
DNA
RNA
CGH
CH3
ChIP
GX
Splice
miRNA
Variants
拷贝数
甲基化
转录因子
mRNA
mRNA 亚型
RNA 干扰
• 染色体畸变 • 基因拷贝数
胚胎发育和存活
Akt3
神经发育
Adapted from Gonzalez and McGraw. Cell Cycle. 2009.
体重和身高
Akt 异构体对肿瘤发生的不同作用
❖ Differential roles of Akt1 and Akt2 in breast cancer
(Hutchinson et al. Can Res. 2004; Arboleda et al. Can Res. 2003)
❖ 肿瘤基因组图谱 (TCGA)计划. 第一阶段为期三年, 由美国国家 癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联 合进行，预计耗资1亿美元，已经确定将先研究胶质母细胞瘤和 卵巢癌的基因组图谱。 第二阶段将包括另外25种人类好发的癌 症类型
❖ TCGA 使命:提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及提高我们 诊断、治疗和预防癌症的能力
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
Akt 细胞信号传导通路
Integrins
RTK
IGFBP2
ILK
P
P
P
P
PI3K P
P
PTEN
P
P
AKT
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱSurvival Growth
Metabolism
Proliferation Migration
Akt 异构体
Akt1 PH Akt2 PH Akt3 PH
Homology 75-84%
308
Kinase domain
Chromosome location
TCGA., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes And Core Pathways,” Nature, 455(23), 10611068, 2008
通过基因组和转录异常的分析发现新的可重复的局部改变，如涉及NF1 、PARK2基 因的纯合性缺失和AKT3基因的扩增
❖ TCGA 目标:完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关的“图谱”
TCGA实施分段示意图
1
2
3
4
5
样本收集 标准规范
集中管理 有效使用
确定每个患 者肿瘤相关 基因的改变
临床诊断、 治疗和预防 的转换研究
信息挖掘整理 并指导临床应 用
Graphics credit: The Washington Post, December 14, 2005
❖ Akt2 predominant in ovarian cancer (Noske et al.
Cancer Letters. 2007)
❖ Akt3 important in melanoma (Robertson. Can and Met Rev.
2005)
❖ Akt activation in glioma correlates with higher tumor grade (Wang et al. Lab Invest. 2004)
生存分型
> 3 年生存期 < 3 年生存期
Top 200 pairs
胶质母细胞瘤基因组图谱
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2008
通过基因突变的统计学分析表明原发性胶质母细胞瘤检测到8个基因发生突变，其中 P53基因突变最常见
TCGA功能
数据管理，生物信息学和计算分析(GDAC)
科技发展
整合分析数据
改善技术和分析工具
基因组测序中心
肿瘤基因组鉴定中心
鉴定相关癌基因
人类肿瘤样品库
确定与肿瘤有关的基因
样品集中、编辑及分发到各个研 究部门
数据管理，生物信息学 和计算分析中心
❖ 肿瘤调控系统分析中心
❖ 主任: Ilya Shmulevich (系统生物学研究所); 张微 (M.D. 安德森肿瘤中心)
• 甲基化模式
• 下游转录的 影响
• 蛋白/DNA 相 互作用
• 转录 • DNA 复制 • DNA 修复
• 转录的高灵 • 特定基因的 敏度测量 剪接形式
• 与基因组相 • 对下游翻译 关数据分析 的影响 结果的相关
性
• microRNAs的显 示
• 敲除分析 • 与转录数据分
析结果的相关 性
什么是TCGA?
少突胶质细胞瘤中 Akt2 和 Akt3 表达水平差异
AKT1
AKT2
AKT3
N O/AO
N O/AO
N O/AO
Akt异构体在促进少突胶质细胞瘤的发生发展中 是否存在作用程度不同？