9.3核苷酸抗代谢物与抗肿瘤药物
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抗肿瘤药物
第十七章 抗肿瘤药物(Antineoplastic agent)
烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药有效成分、抗肿瘤金属化合物
第一节 烷化剂
氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及卤代多元醇类、亚硝基脲类、三嗪类、肼类
氮芥类 R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
烷基化部分
载体部分
烷基化作用
O HN N R N Cl N N N DNA 链B Cl HN
O HN O N O F
双氟尿嘧啶 (双喃氟啶)
N O N O O F
胞嘧啶衍生物 ＊盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine hydrochloride)
1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐
NH2 HCl
N O HO O HO OH N
体内转化为三磷酸阿糖胞苷，其抑制DNA 多聚酶及
RN CH2 CH2 Cl
Cl− 快
Y 慢
CH2CH2X
RN CH2CH2Y
SN1机制(活性较低，毒性也低)
CH2CH2Cl Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X Ar N CH2CH2 Cl− 慢 CH2CH2 Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X Ar N CH2CH2Y
O
(ClCH2CH2)2N CH=C C N O C C6H5
H
(ClCH2CH2)2N
CH2CH COOH NHCOC6H5
HCl Zn+HOAc
(ClCH2CH2)2N
CH2CH COOH NH2
HCOOH Ac2O
(ClCH2CH2)2N
CH2CH COOH NHCHO
＊环磷酰胺(Cyclophosphamide)
N
烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药有效成分、抗肿瘤金属化合物
第一节 烷化剂
氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及卤代多元醇类、亚硝基脲类、三嗪类、肼类
氮芥类 R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
烷基化部分
载体部分
烷基化作用
O HN N R N Cl N N N DNA 链B Cl HN
O HN O N O F
双氟尿嘧啶 (双喃氟啶)
N O N O O F
胞嘧啶衍生物 ＊盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine hydrochloride)
1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐
NH2 HCl
N O HO O HO OH N
体内转化为三磷酸阿糖胞苷，其抑制DNA 多聚酶及
RN CH2 CH2 Cl
Cl− 快
Y 慢
CH2CH2X
RN CH2CH2Y
SN1机制(活性较低，毒性也低)
CH2CH2Cl Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X Ar N CH2CH2 Cl− 慢 CH2CH2 Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X Ar N CH2CH2Y
O
(ClCH2CH2)2N CH=C C N O C C6H5
H
(ClCH2CH2)2N
CH2CH COOH NHCOC6H5
HCl Zn+HOAc
(ClCH2CH2)2N
CH2CH COOH NH2
HCOOH Ac2O
(ClCH2CH2)2N
CH2CH COOH NHCHO
＊环磷酰胺(Cyclophosphamide)
N
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
(仅供参考)抗肿瘤药-抗代谢药
甲氨蝶呤、四氢叶酸。 别嘌醇可以减低本品所引起的骨 髓抑制。
骨髓抑制、消化道反应
四氢尿苷、胞苷、柔红霉素、阿 霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物 可以增效
抗嘌呤类
巯嘌呤 硫鸟嘌呤
骨髓抑制、肝脏损害
别嘌呤增加效能及毒性。
河北医科大学第四医院 The Fourth Hospital of Hebei Medical University
甲氨蝶呤药物相互作用
当甲氨蝶呤在蛋白质结合位点上被其它药物所替代时，将产生潜在的药物毒性的 相互作用，这些药物包括：水杨酸盐、非甾体类抗炎药、磺胺、苯妥英。
口服抗生素，例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道菌 群或通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肝肠循环。
1、概述—作用原理及特点
作用机理
通过抑制生物合成酶或掺入生物大分子合成，形成伪 大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能 而死亡。
特点
属于细胞周期特异性药物。 抗代谢药的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨 髓、胃肠道粘膜、生殖系统和毛发等都有相当的毒性。 抗代谢药虽大多抑制细胞DNA的合成，但因其作用点 不同，所以各抗代谢药之间一般无交叉耐药性。
③ 出血：大剂量化疗药物的使用可能导致患者出现严重的骨髓抑制，表现为全 血细胞减少，以粒细胞和（或）血小板减少为著。当患者血小板低于 40×109/L 时护理人员应注意观察是否有出血倾向；提醒患者禁止用手搔抓皮 肤，保护皮肤黏膜不出现破损；护理操作时动作要轻柔；同时每日进行血液 的常规检查，了解骨髓抑制及恢复情况，合理指导用药。
HDMTX+CF：于巩固治疗休息1～3周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞 (ANC)>1.59×10 /L，WBC≥3×109 /L，肝、肾功能无异常时尽早开始，每10天1 个疗程，共3个疗程。每疗程MTX 5.0 g/m2，1/6量(不超过500 me／次)作为突击 量在30 min内快速静脉滴入，余量于24 h内均匀滴入。突击量MTX滴人后0.5~2 h内，行三联鞘注1次。开始滴注MTX 36 h后用CF解救，剂量为15 mg/m2，每6 小时1次，首剂静脉注射，以后q6 h，口服或肌注，共6～8次。
抗肿瘤药物概述及中药抗肿瘤药的作用机制研究
Part o3
中药抗肿瘤的作用机制
中药抗肿瘤的作用机制
诱导细胞分化
诱导细胞凋亡 干扰核酸的合成 抑制微管蛋白的活性
淫羊藿苷（Icariin）
苦参碱(Matrine) 当归多糖（Angelica Polysaccharide
蟾蜍灵(Bufalin) 莪术提取物榄香烯(Elemene)
丹参酮(Tanshinone ) As2O3（Arsenic Trioxide ）
在体外实验中有人从中药制剂筛选出Ans-11、 Fww-13、Tul-17三种中药逆转剂，都能明显增强多药 耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，有效逆转Pgp高表 达人卵巢肿瘤细胞SKVLB对长春花碱的耐药性。由于 钙离子通道阻滞剂也具有逆转多药耐药作用，它们能 与P170蛋白结合，使细胞内药物浓度增高，起到抗肿 瘤作用，因此推测中药的抗多药耐药或许具有钙离子 通道阻滞剂样作用。
能
的
药
4.拓扑异构酶抑制剂
喜树碱类(camptothecine, CPT)
物
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍
生物
(三)干扰转录过程和阻止DNA合成药物
放线菌素(dactinomycin 更生霉素DACT)嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌 呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止 RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。
中占有越来越重要的地位。 临床应用的抗肿瘤药主要有烷化剂和抗代谢物两大类。一些天然产物或
二、肿瘤治疗方法
肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。 三种治疗手段各有各的特点，互相补充。
三、抗肿瘤药的分类
（一）根据药物化学结构和 来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 杂类
抗恶性肿瘤药物药理学
31．抑制微管聚合的 抗癌药物是
A．鬼臼毒素 B．阿糖胞苷 C．长春新碱 D．紫杉醇 E．巯嘌呤
答案
答案
32 ． 通 过 嵌 入 DNA 中 干扰转录过程阻止 RNA 合 成 的 抗 肿 瘤 药 物是
A．放线菌素D
B．多柔米星
C．羟基脲
D．柔红霉素
E．紫杉醇 答案
33 ． 直 接 影 响 DNA 结 构与功能的抗肿瘤药 物是 A．博莱霉素 B．阿糖胞苷 C．丝裂霉素 D．紫杉醇 E．顺铂
A型题
1．阻碍细胞有丝分裂 的抗癌药是
A．阿霉素 B．氟尿嘧啶 C．长春新碱 D．甲氨蝶呤 E．以上都不是
2．烷化剂中易发生出 血性膀胱炎的抗癌药 是
A．氮芥 B．环磷酰胺 C．马利兰 D．长春新碱 E．卡氮芥
答案
答案
3．有细胞周期特异性 的抗肿瘤药物是
A．5-氟尿嘧啶 B．环磷酰胺 C．阿霉素 D．氮芥 E．塞替派
4．抑制二氢叶酸还原 酶的抗肿瘤药是
A．顺铂 B．阿霉素 C．环磷酰胺 D．5-氟尿嘧啶 E．甲氨蝶呤
答案
答案
5．烷化剂中易诱发出 血性膀胱炎的药物是
A．甲酰溶肉瘤素 B．卡氮芥 C．环磷酰胺 D．苯丁酸氮芥 E．氮芥
6．治疗绒毛膜上皮细 胞癌和恶性葡萄胎疗 效最差的是
A．6-巯基嘌呤 B．喜树碱 C．甲氨蝶呤 D．放线菌素D E．博莱霉素
第四十五章
抗恶性肿瘤药物
第一节 抗和来源分类
1. 烷化剂 2. 抗代谢物 3. 抗肿瘤抗生素 4. 抗肿瘤植物药 5. 激素 6. 其他类
（二）根据抗肿瘤作用的生化机制
1. 干扰核酸生物合成的药物
2. 直接影响DNA结构与功能的药物 3. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4. 干扰蛋白质合成与功能的药物 5. 影响激素平衡的药物 6. 其他
抗肿瘤药概述
（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶（Fluorouracil，5–FU）
氟尿嘧啶在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷后，与胸苷酸合成酶及N5，N10–甲烯四氢叶酸结 合形成三重复合物，使脱氧尿苷酸不能生成脱氧胸 苷酸，因而DNA合成减少，最终使细胞死亡。临床 主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵 巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗 皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。常见不良反应 有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃 疡、脱发、骨髓抑制。长期全身给药可见“手足综 合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。
吉西他滨（gemcitabine）
吉西他滨在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其
作用机制也与阿糖胞苷类似。用于治疗非小细胞肺癌、胰 腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主 要为骨髓抑制，亦可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静 脉炎和肝功能受损。
（三）嘌呤拮抗药
巯嘌呤（mercaptopurine，6–MP）
三、嵌入DNA干扰转录过程的药物
放线菌素D（dactinomycin D）
放线菌素D又称更生霉素，分子可嵌入DNA双 螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA 多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是 mRNA的合成。属于周期非特异性药物。抗瘤 谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横 纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有 恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明 显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。
2．胃肠道毒性：
（1） 恶心、呕吐：烷化剂用后较早出现，为药物及代谢产物刺 激延脑催吐化学感受区所致，可用中枢性镇吐药治疗。
（2）消化道粘膜损害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等， 严重者可使消化道出血，出现黑便。烷化剂较少见，抗代谢药 较多见。
生物化学(9.4)--作业核苷酸代谢(附答案)
核苷酸合成的反馈调节 [答案]核苷酸合成的反馈调节是指在核苷酸的合成过程中，反应产物对反应过 程中关键酶的抑制作用。它一方面根据机体的需要合成核苷酸，另一方面又不会 使核苷酸合成过多，“供过于求”，以节省营养物质和能量的消耗。
核苷酸抗代谢物 [答案]抗代谢物是指在结构上与天然的代谢物类似，如果它们进入人体内，可 与体内的正常代谢物相拮抗，从而影响正常的代谢进行。具体来讲，核苷酸抗代 谢物是指嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸等的结构类似物，主要以竞争性抑制作用或 以假乱真等方式干扰或阻断核苷酸的合成，从而进一步抑制核酸、蛋白质合成以 及细胞增殖的作用，可作为肿瘤的化疗依据。核苷酸抗代谢物主要有 6—巯基嘌 呤(次黄嘌呤的类似物)、5—氟尿嘧啶(胸腺嘧啶的类似物)、氮杂丝氨酸(谷氨酰胺 的类似物)及甲氨蝶呤(叶酸的类似物)等。
核苷酸的补救合成 [答案]利用体内现成的嘌呤、嘧啶碱或其核苷，经过磷酸核糖转移酶或核苷激酶 等催化的简单反应，合成核苷酸的过程。其合成反应较从头合成要简单，耗能亦 少。通过补救合成，一方面节省了体内的能量和原料，另一方面对于一些缺乏从 头合成核苷酸酶系而只能进行补救合成的组织器官，如脑、骨髓等，该途径则具 有更重要的意义。
成。
试述嘌呤核苷酸补救合成的生理意义。 [答案](1)节省能量和原料。补救合成途径可以节省嘌呤核苷酸从头合成时的能量 和一些氨基酸的消耗。 (2)某些器官缺乏嘌呤核苷酸从头合成的酶系，例如脑、骨髓等，这些器官只能 进行嘌呤核苷酸的补救合成。所以对这些组织器官来讲，补救合成途径具有更重 要的生物学意义。
试述核苷酸的生理功能。 [答案] 核苷酸在体内具有重要的生理功能： （1）、作为核酸合成的原料，这是核苷酸最主要的生理功能。其中 DNA 的合成 原料是 dNTP，RNA 的合成原料是 NTP。 （2）、体内能量的利用形式。ATP 是细胞的主要能量形式，另外，GTP （蛋白质的合成)、UTP(糖原的合成)和 CTP(甘油磷脂的合成)也可提供能量。
核苷酸抗代谢物 [答案]抗代谢物是指在结构上与天然的代谢物类似，如果它们进入人体内，可 与体内的正常代谢物相拮抗，从而影响正常的代谢进行。具体来讲，核苷酸抗代 谢物是指嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸等的结构类似物，主要以竞争性抑制作用或 以假乱真等方式干扰或阻断核苷酸的合成，从而进一步抑制核酸、蛋白质合成以 及细胞增殖的作用，可作为肿瘤的化疗依据。核苷酸抗代谢物主要有 6—巯基嘌 呤(次黄嘌呤的类似物)、5—氟尿嘧啶(胸腺嘧啶的类似物)、氮杂丝氨酸(谷氨酰胺 的类似物)及甲氨蝶呤(叶酸的类似物)等。
核苷酸的补救合成 [答案]利用体内现成的嘌呤、嘧啶碱或其核苷，经过磷酸核糖转移酶或核苷激酶 等催化的简单反应，合成核苷酸的过程。其合成反应较从头合成要简单，耗能亦 少。通过补救合成，一方面节省了体内的能量和原料，另一方面对于一些缺乏从 头合成核苷酸酶系而只能进行补救合成的组织器官，如脑、骨髓等，该途径则具 有更重要的意义。
成。
试述嘌呤核苷酸补救合成的生理意义。 [答案](1)节省能量和原料。补救合成途径可以节省嘌呤核苷酸从头合成时的能量 和一些氨基酸的消耗。 (2)某些器官缺乏嘌呤核苷酸从头合成的酶系，例如脑、骨髓等，这些器官只能 进行嘌呤核苷酸的补救合成。所以对这些组织器官来讲，补救合成途径具有更重 要的生物学意义。
试述核苷酸的生理功能。 [答案] 核苷酸在体内具有重要的生理功能： （1）、作为核酸合成的原料，这是核苷酸最主要的生理功能。其中 DNA 的合成 原料是 dNTP，RNA 的合成原料是 NTP。 （2）、体内能量的利用形式。ATP 是细胞的主要能量形式，另外，GTP （蛋白质的合成)、UTP(糖原的合成)和 CTP(甘油磷脂的合成)也可提供能量。
执业药师考试《药学专业知识二》考点：抗肿瘤药
执业药师考试《药学专业知识二》考点：抗肿瘤药2017年执业药师考试《药学专业知识二》考点：抗肿瘤药导语：在2017年执业药师考试《药学专业知识二》中，抗肿瘤药的相关内容是什么?下面我们一起来看看吧。
第一节直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药第一亚类破坏DNA的烷化剂一、药理作用与临床评价烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。
通过与细胞中DNA发生共价结合，使其丧失活性;或使DNA分子断裂，导致肿瘤细胞死亡。
对细胞有直接毒性作用——细胞毒类药物。
可损害任何细胞增殖周期的DNA ，因此属于细胞增殖周期非特异性抑制剂：对M期和G1期细胞杀伤作用较强，小剂量抑制细胞由S期进入M期;大剂量杀伤各期细胞。
(一)作用特点1.氮芥——最早应用。
用于：A.恶性淋巴瘤B.慢性淋巴细胞白血病C.小细胞肺癌所致的上腔静脉综合征2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著 ;【适应证】恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。
3.塞替派——癌，灌注。
【适应证】乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射、膀胱癌局部灌注、胃肠道肿瘤。
局部刺激性小，可采取多种给药方式。
4.卡莫司汀——脑瘤。
——脂溶性大，能透过血-脑屏障进入脑组织。
用于：原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病。
(二)典型不良反应1.最常见——骨髓抑制：白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降(例外：长春新碱和博来霉素 )。
2.恶心呕吐。
3.脱发。
4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎(口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞)。
5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺。
6.塞替派、白消安——高尿酸血症(预防：别嘌醇) 。
7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。
8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。
小结1——烷化剂不良反应TANG呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。
膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。
二、用药监护(一)骨髓抑制治疗前必须检査血象，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间。