药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
合集下载
药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
药物化学第七章抗肿瘤药
Cl NH3 Pt
Cl NH3
编辑ppt
28
铂类配合物的构效关系
SAR
编辑ppt
29
第七章:抗肿瘤药 合成：
Cl Cl
Cl
Pt
K 2
Cl
Cl Cl
N 2H 4.H Cl 或 K 2C 2O 4
第一节 生物烷化剂 顺铂
Cl Cl Pt K 2
Cl Cl
N4H A,cK l C pH =4
H 3N
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
理化性质：
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去 结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。
药理作用：
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞 白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。
有乙醚样特臭的四氢呋喃。
编辑ppt
24
第七章:抗肿瘤药
❖ 白消安
第一节 生物烷化剂 白消安
吸收与代谢：
本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在 体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排 出。
药理作用：
主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化 道反应及骨髓抑制。
编辑ppt
Cl
Pt
H 3N
Cl
编辑ppt
30
3. 铂类化合物
其他铂类配合物
H 3 N
C l
P t
H 3 N
C l
Cisplatin
O
H 3 N
O
P t
H 3 N
O
O
Carboplatin
药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)
临床应用：急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎
三、 叶酸拮抗物
叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育 的重要因子，临床上常用于抗贫血。叶酸缺乏时白细 胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。目 前用于临床的，例如甲氨喋呤，主要用于银屑病的治 疗。
OH
N
N
N
H
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 • 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷
环胞苷
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学结构：
• 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 • 物理性质：白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或
氢氧化钠溶液中，熔点281～284℃。
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学性质 ①不饱和双键：遇溴试液可发生加成反应，使溴试液褪色。 ②含氟：显有机氟化物的鉴别反应。 ③在空气及水溶液中非常稳定，但遇强酸或亚硫酸钠，酰亚胺
OH
甲氨喋呤（MTX）
橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。 具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。
甲氨喋呤（MTX）
本品在强酸性溶液中不稳定，酰胺基易水解，生成蝶 呤酸和谷氨酸而失去活性。
甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于治疗急 性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。为联合化疗方 案中常用的周期特异性药物。
小结
1.嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶的衍生物。 尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（活性最好，实体瘤首选）
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷、环胞苷 2.嘌呤类抗代谢物：巯嘌呤 3.叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
巯嘌呤 6醇一水合物 • 物理性质： • 黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解。 • 结构：巯基，遇光易变色
三、 叶酸拮抗物
叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育 的重要因子，临床上常用于抗贫血。叶酸缺乏时白细 胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。目 前用于临床的，例如甲氨喋呤，主要用于银屑病的治 疗。
OH
N
N
N
H
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 • 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷
环胞苷
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学结构：
• 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 • 物理性质：白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或
氢氧化钠溶液中，熔点281～284℃。
氟尿嘧啶 5-FU
• 化学性质 ①不饱和双键：遇溴试液可发生加成反应，使溴试液褪色。 ②含氟：显有机氟化物的鉴别反应。 ③在空气及水溶液中非常稳定，但遇强酸或亚硫酸钠，酰亚胺
OH
甲氨喋呤（MTX）
橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。 具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。
甲氨喋呤（MTX）
本品在强酸性溶液中不稳定，酰胺基易水解，生成蝶 呤酸和谷氨酸而失去活性。
甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于治疗急 性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。为联合化疗方 案中常用的周期特异性药物。
小结
1.嘧啶类抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶的衍生物。 尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（活性最好，实体瘤首选）
替加氟、双呋氟尿嘧啶、卡莫氟 胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷、环胞苷 2.嘌呤类抗代谢物：巯嘌呤 3.叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
巯嘌呤 6醇一水合物 • 物理性质： • 黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解。 • 结构：巯基，遇光易变色
药物化学 抗肿瘤药 抗代谢药物
6
氟尿嘧啶的衍生物
替加氟 272
卡莫氟 272
氮原子上进入了一些取代基，都是氟尿嘧啶 的前体药物，在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用， 毒性比较低。
7
胞嘧啶及其衍生物
盐酸阿糖胞苷 272
化学名： 1-β-D- 阿拉伯呋喃糖基 -4- 氨基 -2 （ 1H ） -嘧啶酮盐酸盐。
胞苷类的化合物的修饰
273
胞苷类化合物在体内受到脱胺酶的作用，脱去氨 基，形成了尿嘧啶，为了减少他脱氨基的作用， 通常把这氨基可以酰化起来，如依诺他宾和棕榈 酰阿糖胞苷，就把这个部位酰化起来，减少他的 脱糖。 10
环胞苷
273
环胞苷 273
氮杂胞苷 273
8
阿拉胞苷会有肮肿瘤活性原因
苷，胞苷是胞嘧啶和核糖 形成的结合物，阿糖胞苷和胞苷结构很相似，所不同的 是糖：一个是核糖，一个是阿拉伯糖，他们的结构很相 似，容易掺入 DNA 合成中间去，引起 DNA 合成的中止。 9
环胞苷是合成阿糖胞苷的一个中间体，这是 一个从合成中间体中间来寻找新药的一个典型的 例子，它有很好的抗肿瘤活性，所以用作抗肿瘤 药物。
11
嘌呤类拮抗物
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
腺嘌呤和鸟嘌呤是 DNA 和 RNA 的重要组分，次 黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。
18
氟尿嘧啶的加成反应
271
在亚硫酸氢钠的作用下，和双键加成，加成产物可以除 去磺酸，仍然回到氟尿嘧啶，也可以脱去一个氟化氢， 变成一个6-磺酸基的尿嘧啶，在强碱性的条件下酰脲基 团，会进一步的分解。氟尿嘧啶是实体瘤治疗的首选药 物，在使用的过程中间会产生一些其他的毒副作用。
3
氟尿嘧啶的衍生物
替加氟 272
卡莫氟 272
氮原子上进入了一些取代基，都是氟尿嘧啶 的前体药物，在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用， 毒性比较低。
7
胞嘧啶及其衍生物
盐酸阿糖胞苷 272
化学名： 1-β-D- 阿拉伯呋喃糖基 -4- 氨基 -2 （ 1H ） -嘧啶酮盐酸盐。
胞苷类的化合物的修饰
273
胞苷类化合物在体内受到脱胺酶的作用，脱去氨 基，形成了尿嘧啶，为了减少他脱氨基的作用， 通常把这氨基可以酰化起来，如依诺他宾和棕榈 酰阿糖胞苷，就把这个部位酰化起来，减少他的 脱糖。 10
环胞苷
273
环胞苷 273
氮杂胞苷 273
8
阿拉胞苷会有肮肿瘤活性原因
苷，胞苷是胞嘧啶和核糖 形成的结合物，阿糖胞苷和胞苷结构很相似，所不同的 是糖：一个是核糖，一个是阿拉伯糖，他们的结构很相 似，容易掺入 DNA 合成中间去，引起 DNA 合成的中止。 9
环胞苷是合成阿糖胞苷的一个中间体，这是 一个从合成中间体中间来寻找新药的一个典型的 例子，它有很好的抗肿瘤活性，所以用作抗肿瘤 药物。
11
嘌呤类拮抗物
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
腺嘌呤和鸟嘌呤是 DNA 和 RNA 的重要组分，次 黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。
18
氟尿嘧啶的加成反应
271
在亚硫酸氢钠的作用下，和双键加成，加成产物可以除 去磺酸，仍然回到氟尿嘧啶，也可以脱去一个氟化氢， 变成一个6-磺酸基的尿嘧啶，在强碱性的条件下酰脲基 团，会进一步的分解。氟尿嘧啶是实体瘤治疗的首选药 物，在使用的过程中间会产生一些其他的毒副作用。
3
药物化学第七章习题与答案
第七章抗肿瘤药三、比较选择题7-7下列药物中,哪个药物为天7-13为亚硝基脲类烷化剂B7-然的抗肿瘤药物C.多柔比星7-14为氮芥类烷化剂C一、单项选择题8化学结构如下的药物的名称为[7-26~7-30]7-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构A．盐酸阿糖胞苷B.甲氨喋呤HN剂E类型不包括E.硝基咪唑类C．两者均是D．两者均不是OHONHOH[7-16~7-20]7-2环磷酰胺的毒性较小的原因7-26通过抑制DNA多聚酶及少是A.在正常组织中，经酶代谢C.米托蒽醌7-16含有一个结晶水时为白色量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A生成无毒的代谢物结晶，失去结晶水即液化A7-9下列哪个药物不是抗代谢药7-27为二氢叶酸还原酶抑制7-3阿霉素的主要临床用途为B.物D.卡莫司汀7-17是治疗膀胱癌的首选药物D剂，大量使用会引起中毒，可用抗肿瘤7-18有严重的肾毒性E7-19适亚叶酸钙解救B7-10下列哪个药物是通过诱导用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于A.7-28主要用于治疗急性白血病和促使微管蛋白聚合成微管，同枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等亚硝基脲类烷化剂时抑制所形成微管的解治疗BC7-5环磷酰胺体外没有活性,在聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿7-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制体内经代谢而活化。
在肿瘤组织醇剂C瘤的首选药D中所生成的具有烷化作二、配比选择题[7-21~7-25]7-30体内代谢迅速被脱氨失用的代谢产物是E.磷酰氮芥、活，需静脉连续滴注给药A[7-11~7-15]A．伊立替康B卡丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞A．结构中含有1，4-苯二酚B.莫司汀C．环磷酰胺D塞替哌E.[7-31~7-35]苷的化学结构为结构中含有吲哚环C.结构中含鬼臼噻吩甙有亚硝基A．喜树碱B.长春碱C．两者NH27-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-均是D．两者均不是D.结构中含有喋啶环E.结构O12中含有磺酸酯基7-31能促使微管蛋白聚合成微HOC.OH为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂A7-21甲氨喋呤D7-22硫酸长春管，同时抑制所形成微管的解聚D碱B7-23米托蒽醌A7-24卡莫司汀C7-25白消安E7-32能与微管蛋白结合阻止微7-38直接作用于DNA的抗肿瘤7-42巯嘌呤具有以下哪些性质管蛋白双微体聚合成为微管B药物有A.环磷酰胺B．卡铂B．临床可用于治疗急性白血病C．卡莫司汀D．为抗代谢抗肿瘤药环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
2021/9/8
23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
2021/9/8
O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
2021/9/8
13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
抗肿瘤药—抗代谢药物(药物化学课件)
性状
药品 改良
白色结晶性粉末，无臭，味微甜，易溶于水 和乙醇，不溶于乙醚，遇光易变色
因巯嘌呤存在耐药性，水溶性差，起效慢，故 在巯基上以阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸。 二硫键引入磺酸基，合成具有水溶性的硝黄嘌 呤纳，在体内遇酸或巯基化合物可分解成巯嘌 呤发挥作用
绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎，急性淋巴细胞 临床医 白血病，急性非淋巴白血病，满性粒细胞白
O
F HN
O
N
O
O
F HN
O
N
CONHC6H13
尿嘧啶
替加氟
卡莫氟
典型药物：氟尿嘧啶
1
O
F
HN
2
ON H
3
性状： 为白色或结晶粉末。在水中略溶， 乙醇中微溶，氯仿中几乎不溶解， 在稀盐酸或氢氧化钠中溶解
临床应用： 绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎，结 肠癌，乳腺癌，胃癌
副作用： 严重的消化道反应，骨髓抑制
抗代谢药物
抗代谢药物
• 干扰正常代谢反应的物质是抗代谢药物。在体内通过抑制生物合成酶或渗 入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧 失功能而死亡。
抗代谢药物总类
1 嘧啶类抗代谢药物 2 嘌呤类抗代谢药物 3 叶酸类抗代谢药物
嘧啶类抗代谢与药物分类
A 尿嘧啶类抗代谢药物
B
胞嘧啶类抗代谢药物
尿嘧啶类抗代谢药物
1 作用原理：【体内正常的嘧啶碱基，其渗入肿瘤组织的 速度比其他嘧啶快，利用生物电子等排原理，以卤原子 代替尿嘧啶5位上的氢原子合成一系列卤代尿嘧啶
2 衍生药物：替加氟 卡莫氟（两者均是氟尿嘧啶的前提 药，在体内转换为氟尿嘧啶发挥作用，降低毒性）
尿嘧啶
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
治疗实体肿瘤的首选药物
不良反应
毒性较大
引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用
盐酸阿糖胞苷
NH2 N
HO
NO
HO O
HCl
OH
化学名及理化性质 HO
NH2 N
N HO O
O
O
4
HN
5F
3
O 2 NH1
4
N5Leabharlann 32 N1结构特点
O
HN
F
O HN
ON H
ON H
理化性质
能产生互变异构
OH F
N
HO N
O F
HN
ON H
稳定性
在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定
O
O HN ON
H
F + HSO3-
O HN
F SHO3-
- HSO3-
O
N H
H
- F-
O
HN
H
ON H
尿嘧啶
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶
NH2
4
3N
21
ON
HO HO
·HCl
O
HO
Cytarabine Hydrochloride
(盐酸阿糖胞苷）
氟尿嘧啶
Fluorouracil，5-FU
O HN ON
H
O F
HN
ON H
结构和化学名
5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）
5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶
5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil
O H SO3-O
O
O
HN
F
ON H
O
HN
O N SO3H H 6-磺酸基尿嘧啶
O 6-Sulfouracil
-O
N NH2
HF H
-O F
N H
NH2
2-氟-3-脲丙烯酸
2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid
作用机理图
亲和力强1000倍
叶酸的拮抗剂
干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸 的合成
对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿 瘤细胞的生长
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
甲氨蝶呤应用
本品主要用于治疗急性白血病，绒毛膜 上皮癌和恶性葡萄胎
对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化 道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效
SH
N N
N . H2O
N H
理化性质
本品为黄色结晶性粉末，无臭，味微甜。 极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。 遇光易变色。
嘌呤类抗代谢物
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组 分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合 成的重要中间体
嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌 呤的衍生物
O
N
N
H2N
N
N H
作用点各异，交叉耐药性相对较少
抗代谢药物分类
抗代谢物按作用机理可分为：酶抑制
剂（能与生物合成酶形成复合物，抑制 酶的正常功能）导致致死合成药物（能 掺入DNA和RNA中，形成假生物大分子， 导致致死合成）
按所拮抗的代谢物可分为: 嘧啶拮抗
物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物三大类
一、嘧啶类Pyrimidine
HCl
OH
1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-
嘧啶酮盐酸盐
极易溶于水，略溶于乙醇
体内代谢及应用
体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作 用
口服吸收较差，需静脉连续滴注给药，因该药 物会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成 无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。
能 抑 制 DNA 多 聚 酶 及 少 量 掺 入 DNA ， 阻 止 DNA的合成，抑制细胞的生长
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物的定义
通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、 嘧啶及嘧啶核苷的合成途径
从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需 的代谢途径
导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物
抗代谢药物的定义
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构 上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的 结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代 谢 物 结 构 中 的 -H 换 为 -F 或 -CH3 ； 将 -OH 换 为 SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进 行正常的增殖，而发生死亡。
-O
OH
F
氟丙醛酸 Fluoromalonalehydic acid
作用机理
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物
O F
HN
ON H
O H
HN
ON H
FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸
O
HN ON
dR
F + Nu Enz
O O
N H
OH O
OH
H2N 2 N N
1
8
Methotrexate,MTX
(甲氨蝶呤）
二氢叶酸还原酶 二氢叶酸还原酶
四氢叶酸 不反应
辅酶F
甲氨蝶呤
Methotrexate，MTX
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
结构和化学名
L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲
TS P
FUDRP
TS:胸腺嘧啶合成酶
OHN ON
F Nu Enz
H
H2N N N
N
N
OH
N
O Glu
dR P
辅酶5，10次甲基四氢叶酸
O
H
H2N N N
N
N
OH H N
O
HN
F
O N Nu Enz dR P
O Glu
HN ON
+ Nu Enz
dR P
TDRP
TS
H
H2N N N
N
N
OH H N
O Glu
治疗急性粒细胞白血病
二、嘌呤类Purine
巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP
SH
N N
N . H2O
N H
Purine
SH
6
1N
N
2N
3
N H
Mercaptopurine , 6－MP
（巯嘌呤 乐疾宁）
结构和化学名
6-嘌呤巯醇 一水合物 Purine-6-thiol monohydrate