难治性癫痫

难治性癫痫持续状态的研究现状2014-07-28 14:56来源：中华神经科杂志作者：闻芳张燕芳狄晴字体大小-|+癫痫持续状态(status epilepticus，SE) 是神经科常见的急危重症，其病死率、致残率高，积极、迅速、有效地控制癫痫发作是挽救患者生命、改善其预后的关键。

常规抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs) 治疗对大部分SE 有效，但仍有部分SE 患者不能得到有效控制，成为难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RSE)。

RSE 是临床医生面临的棘手难题，目前尚缺乏明确、统一的诊治指南，且国内研究较少。

我们从RSE 的定义、流行病学、病因、发病机制、诊断、治疗及预后等方面，对RSE 的国内外最新研究现状进行综述，旨在提高临床医师对RSE 的认识和重视。

一、RSE 的定义RSE 尚无公认的定义，一般指经过初期足量、合理使用常规AEDs，如苯二氮革类药物、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等治疗不能控制的癫痫持续发作，且发作时间超过1h 以上。

此时，最常用和有效的治疗方法是通过麻醉药物控制癫痫持续发作，如癫痫发作仍未控制且持续24 h 以上，或发作已终止，但在减量或停用麻醉药后再次发作，即称之为超难治性癫痫持续状态(super refractory status epilepticus，SRSE)。

当持续使用麻醉药物治疗达1 周后，癫痫发作仍不能得到完全控制，称为超长时难治性癫痫持续状态(prolonged refractory status epilepticus，PRSE)。

RSE 最突出的特征是对常规AEDs 难以奏效，癫痫发作超过1h，患者内环境稳定性被严重破坏，引起弥漫性脑缺氧缺血、电解质紊乱、酸碱失衡及多脏器功能衰竭，甚至发生中枢神经系统不可逆性损伤，危及生命，存活者往往也遗留严重的后遗症。

二、RSE 的流行病学RSE 发生率各家报道不同，占成人SE 的90%~44%。

据统计，SE 患者中进展为SRSE 者在15% 以上。

Hocker 等分析63 例RSE 患者，其中全面惊厥性癫痫持续状态(generalized convulsive status epilepticus，GCSE) 和非惊厥性癫痫持续状态(non-convulsive status epilepticus，NCSE) 各占31. 7%、67. 3%。

RSE 最初多发生于GCSE 患者中，但约40% 的GCSE 经麻醉药物治疗后演变为NCSE，这或许是RSE 中NCSE 远比GCSE 更为常见的原因之一。

由于RSE 尚无明确定义，故其发病率统计并不完全正确，且目前国内外尚缺乏有关RSE 流行病学的大规模调查。

三、RSE 的病因大部分RSE 属于症状性SE，明确RSE 的病因对于其治疗和预后至关重要。

34% - 60% 的RSE 患者既往有癫痫病史，其促发因素主要为不规范使用AEDs（包括用药时间不合理、频繁换药、随意停药等）、全身各系统感染或代谢紊乱等诱发；引起既往无癫痫病史者RSE的主要病因包括中枢神经系统感染、中毒、代谢性疾病、免疫性疾病、内分泌疾病、急性脑血管病、缺氧性脑病、头颅外伤、肿瘤等。

Novy 等关于RSE 的前瞻性研究发现，大面积卒中、急性重症中枢神经系统感染、快速进展的颅内恶性肿瘤等潜在致死性病因在RSE 患者中较常见，且与RSE 发生和预后具有显著相关性。

四、RSE 的发病机制RSE 发病机制的研究多局限于动物实验，目前尚未定论，可能与y- 氨基丁酸(GABA) 受体结构改变或GABA 受体介导的神经递质缺乏、谷氨酸过量释放、耐药基因激活及N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA) 受体活性增加等有关。

RSE 对苯二氮革类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA 型受体的结构和功能；过量释放的谷氨酸作用于NMDA 型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癫痫持续发作；SE 能够诱导血脑屏障中P- 糖蛋白等多药耐药转运体的过度表达，减少脑中P- 糖蛋白底物（如苯妥英钠、苯巴比妥等）的浓度，从而降低了AEDs 疗效；Naylor 等研究发现，癫痫反复发作可使NMDA 型受体从神经元胞内移至细胞表面，且活性增加38%，这可能是SE 进展为RSE 的另一个重要的病理基础。

五、RSE 的诊断RSE 以反复长时间发作及对常规AEDs 耐药为特征。

在GCSE 早期，患者表现为明显的强直、阵挛或强直一阵挛发作活动；随后临床症状逐渐轻微，仅表现为面部、手或足等局部肌阵挛，或眼球跳动等；当发作持续足够长时间后，所有运动症状都会消失，而脑电图仍显示持续性癫痫样放电，即转变为电惊厥性发作或NCSE。

GCSE 根据临床表现即可诊断，通常不需要有典型的脑电图表现；而NCSE 由于表现形式多样，无明显抽搐等表现，且可由GCSE 演变而来，故诊断比较困难，极有可能被误诊或漏诊，必须依靠持续脑电图监测才能诊断。

在一项对神经科重症监护病房中患者的筛查研究中，持续脑电图记录到癫痫样放电者占27%，而常规脑电图仅记录到11%。

六、RSE 的治疗RSE 是临床危重症，其预后不仅与病因有关，也与癫痫发作持续时间密切相关。

因此，RSE 治疗目标以尽早终止临床癫痫发作和脑部异常放电为第一原则；同时应积极寻找病因，及时治疗原发病；防治并发症；发作停止后应采取有效措施防止复发。

（一）一般治疗RSE 常危及患者生命，有条件者应立即转至神经重症监护室治疗。

保持呼吸道通畅，进行血流动力学监护及持续脑电图监测，维持内环境稳定，注意药物不良反应等。

（二）终止发作Shorvon 等提出SE 阶段性治疗的概念，包括四阶段：早期SE（发作<30 min），推荐使用苯二氮革类药物；明确SE（发作30 min 至2h），推荐使用静脉AEDs；RSE（发作>2h），推荐使用麻醉药物；SRSE，推荐药物、物理疗法、手术等综合治疗。

Rossetti 和Lowenstein 则将SE 分为3 个阶段：SE 前期与早期（发作5-30 min），推荐使用苯二氮革类药物和AEDs; SE 进行期和RSE 早期(发作30 min 至48 h)，推荐使用麻醉药物和AEDs；RSE 晚期（发作>48 h），需采用多种方式综合治疗。

虽然分期上各有不同，但治疗原则一致，即采用渐进性序贯疗法（图1）。

RSE 早期主要根据其临床发作形式选择治疗方案。

GCSE 对全身各系统损害极大，而NCSE 则较轻，且麻醉药物本身存在低血压、免疫抑制及呼吸衰竭等风险，因此，难治性GCSE - 经诊断应积极选用麻醉药物控制发作；而难治性NCSE 则需要仔细权衡麻醉药物的利弊，避免盲目使用，故建议首先进一步抗癫痫治疗，效果不佳者再考虑使用麻醉药物。

当RSE 进展为SRSE 时，应继续行麻醉药物治疗，同时联合新型AEDs 抗癫痫治疗，有明确病因者可根据病因选择相应治疗；如仍未完全控制，甚至发展为PRSE，则可考虑选用生酮饮食、物理及手术等非药物治疗。

1．麻醉药物治疗：(l) 麻醉药物的选择：最常用和有效的RSE 治疗方法是在呼吸循环和脑电图支持下，持续静脉使用常规麻醉药物，包括巴比妥类药物（戊巴比妥或硫喷妥钠）、非巴比妥类药物（咪达唑仑或丙泊酚）。

戊巴比妥曾作为治疗RSE 的标准药物，但其不良反应极为明显，用药时必须行机械辅助呼吸。

咪达唑仑起效较快，对呼吸和心血管系统的抑制作用弱，有代替戊巴比妥的趋势，可作为治疗RSE 的一线药物，但其作用时间短，复发率较高。

Fernandez 等研究显示：咪达唑仑高剂量治疗组(每小时0.4mg/kg) 停药后复发率及最终病死率均低于低剂量治疗组（每小时0.2 mg/kg），故可考虑高剂量给药等来降低其停药后复发率。

丙泊酚具有良好药代动力学特点和心血管耐受性，但会出现低血压和丙泊酚注射综合征(propofol infusionsyndrome，PRIS)。

PRIS 较少见，常表现为严重的代谢性酸中毒、横纹肌溶解、急性肾功能衰竭、难治性心力衰竭及高脂血症等，多发生于高剂量（每小时>5 mg/kg）或长时间(>48 h) 输注患者，故应尽量避免；联合苯二氮革类药物治疗可减少丙泊酚所需剂量，从而降低PRIS 发生的风险。

Claassen 等一项meta 分析显示：RSE 患者分别经戊巴比妥、丙泊酚或咪达唑仑治疗后，三者最终控制发作的疗效、病死率和遗留的功能缺失无明显差异，但戊巴比妥治疗组低血压的发生率高于后两者。

Rossetti 等通过单中心回顾性研究发现，单用或联用各种麻醉药物控制RSE 时，预后并没有任何差异。

随后，Rossetti 等又进行了一项评估丙泊酚和戊巴比妥疗效的多中心单盲试验，发现经戊巴比妥治疗后明显延长了机械辅助呼吸的时间，而患者遗留的功能缺失和病死率在这两种药物治疗组间类似。

因此，具体使用何种常规麻醉药物控制癫痫持续发作，目前国内外尚没有统一的规范指南，可以根据药物的药理作用和不良反应，结合患者自身具体情况加以选择。

氯胺酮作为NMDA 受体拮抗剂，具有强大的抗癫痫作用和神经保护作用，且不易发生低血压，可作为治疗RSE 的良好辅助药物，尤其在常规麻醉药物治疗无效时。

近来一项多中心回顾性研究显示，经氯胺酮治疗后癫痫发作得到持久控制的RSE 患者占32%，其中最终通过氯胺酮控制发作者占12% 。

但氯胺酮用于治疗RSE 还缺乏大量有效的临床证据和严格的随机对照研究，故不能作为控制RSE 的一线药物。

吸人性麻醉药不仅疗效好、作用迅速，还能够根据脑电图调整药物剂量，常规麻醉药物治疗RSE 无效时，亦可考虑选用，但停药后复发率较高。

维持呼气末异氟烷和地氟烷浓度为1. 2% -5. 0%，能够在数分钟内终止癫痫发作，并使脑电图产生爆发抑制。

Fugate 等用异氟烷治疗7 例RSE 患者10 d 时，2 例患者MRI 提示T2 异常信号影，因而吸人性麻醉药的具体疗效仍有待进一步研究。

然而，Sutter 等将171 例RSE 患者分为麻醉药物治疗组和非麻醉药物治疗组，发现两组之间控制发作的疗效并无差异，且前者感染发生率和病死率增加。

因此，麻醉药物治疗对RSE 的疗效并不确切，仍有待大规模随机对照研究证实。

(2) 判断麻醉药物疗效和停药的指征：临床上常通过患者临床症状及脑电图表现来判断麻醉药物的疗效，且脑电图表现可能是唯一可靠的标准，故通常需要行持续脑电图监测。

Claassen 等对193 例RSE 患者进行系统回顾，以脑电图背景抑制为治疗目标时，复发率仅为4%，而以临床癫痫发作消失为治疗目标时，复发率高达53%，认为药物治疗RSE 达脑电图背景抑制可能更有效，但达到这一治疗目标时则伴有高发的低血压风险，且治疗后的病死率并无明显降低；而近来一项研究显示，RSE 预后与脑电图背景抑制的程度关系并不密切。