Buchwald反应的最新进展

J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655
Buchwald coupling Reaction
38
3.2 亲核试剂：芳香胺类
对于这种碱性较弱的杂 环胺类也具有较高的催 化活性
Angew. Chem. Int. Ed. 2006 , 45, 6523 –6527
Buchwald coupling Reaction
787618-22-8 1g/Aldrich/￥490
564483-18-7
564483-19-8
857356-94-6 1g/Aldrich/￥3034
5g/SCRC/￥800 1g/Aldrich/￥451
1160861-53-9
657408-07-6
213697-53-1
224311-51-7
Buchwald coupling Reaction
19
2.2 钯催化剂
Pd(OAc)2在H2O作用 下被还原为Pd(0)
B. P. Fors, P. Krattiger, E. Strieter and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2008, 10, 3505–3508.
用水做溶剂，给出了很好的结果， 说明XPhos不是很容易被氧化
Buchwald coupling Reaction
13
X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6653–6655.
39
3.2 亲核试剂：芳香胺类
BrettPhos对于这类碱性较弱 的芳香杂环胺类也具有较高 的催化活性
27
3.1 亲电试剂
碘代物成为C-N偶联反应中较难反应的底物之一
OMe MeO i-Pr PCy2 i-Pr PCy2 Oi-Pr
i-PrO
Lwk.baidu.com
Pd
NH2 Cl
i-Pr L1
1: L=L1 4: L=L2 L2
甲苯是碘代物C-N反应较 好的溶剂，因为它对I负 离子的溶解性最小
J. Am. Chem. Soc.,2009, 131, 5766–5768 Buchwald coupling Reaction
28
3.1 亲电试剂 ArOTf
ArOTf较易水解，生 产副产品ArOH
Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6363–6366
Buchwald coupling Reaction
29
3.1 亲电试剂 ArONf
Nf: O(CF2)3CF3, 比 OTf水解速度慢
J. Org. Chem.,2006, 71, 430–433
Br S R O OH S
+
HO B OH
R
OH O
Na2CO3/Pd(PPh3)4 2-ethoxy-ethanol Pd2(dppf)Cl2 /Na2CO3 2-ethoxy-ethanol
K3PO4 /PCy3 /Pd2(dba)3
Fail
failed
toluene
K3PO4 /X-phos /Pd2(dba)3
1.1 Buchwald反应的定义
钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶 联反应，产生C-N键，生成胺的N-芳基化产物。
其通式如下：
Buchwald coupling Reaction
3
1.2 Buchwald反应机理
首先， Pd(II) 催化剂 (1)被还 原为活性的 Pd(0) 物种 (2)， (2) 脱去一个配体形成 (3)， 进入催化循环。芳卤 (4)与 (3) 发生氧化加成成中间体 (5)， (5) 与自身二聚物 (5b) 形成 平衡。
3.2 亲核试剂： 芳香胺类
1
L1
胺基和酚基共存情况下，用 钯化学可以选择性的反应到 胺基上
J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 17423–17429 Buchwald coupling Reaction
37
3.2 亲核试剂：芳香胺类
要实现酰胺进行反 应，而苯胺不参 与反应可以用Cu 催化反应进行
failed
toluene
success
Buchwald coupling Reaction
14
能有效催化卤代杂环芳烃的C-N偶 联反应，另外对2级胺的反应选择 性很好
M. D. Charles, P. Schultz and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2005, 7,3965–3968.
2.1 配体 2.2 钯催化剂
2.3 溶剂
2.4 碱
Buchwald coupling Reaction
6
Buchwald coupling Reaction
7
2.1 Buchwald配体
Buchwald coupling Reaction
8
2.1 Buchwald配体 活性较好的配体
1070663-78-3
X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6653–6655.
Buchwald coupling Reaction
12
酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道
Org. Lett., 2010, 12,2350–2353
Buchwald coupling Reaction
33
3.1 亲电试剂： 杂环芳烃
较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在 会和活性Pd(0)中间体络合而使催化剂中毒失活。
• •
Q. L. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig, Angew.Chem., Int. Ed., 2005, 44, 1371–1375 Q. Shen, T. Ogata and J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Buchwald coupling Reaction Soc., 2008, 130,6586–6596
34
3.1 亲电试剂： 杂环芳烃
J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174
Buchwald coupling Reaction
35
3.1 亲电试剂： 杂环芳烃
Org. Lett., 2005, 7,3965–3968 Buchwald coupling Reaction
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1160861-60-8
9
0.25g/Aldrich/￥2800 1g/Alfa/￥548
1g/Aldrich/￥533 1g/Aldrich/￥479
Buchwald coupling Reaction
2.1 配体
此配体同时适用Suzuki和Ketone Arylation反应
D. W. Old, J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 9722–9723. Buchwald coupling Reaction
Buchwald coupling Reaction
26
3.1 亲电试剂 反应活性：I > Br >> Cl？
Conclusion: 氧化加成：Br or I > Cl Transmetalation rate: Cl>Br>I
J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12898–12899. Buchwald coupling Reaction
其后，(5b) 中的一个卤原子被胺取代，形成中间体 (7)，(7) 被强碱 (8) 去 质子化，生成 (9)。然后 (9) 有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成 需要的产物芳胺 (10)，二是发生 β-氢消除生成副产物芳烃 (11)和亚胺 (12)。 两种情况下 Pd-L 物种都获得再生，进入下一个催化循环。
Buchwald coupling Reaction
4
1.3 Buchwald反应的起源
麻省理工学院的Buchwald在1994重新发现了这一反应类型
耶鲁大学的Hartwig在1994年同时发现了这一反应类型
Buchwald coupling Reaction
5
2. Buchwald反应的影响因素
10
此配体同时适用Suzuki和Ketone Arylation反应
J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2413–2416. Buchwald coupling Reaction
11
拓展了反应底物的类型
Buchwald coupling Reaction
30
3.1 亲电试剂
将反应底物从的卤代芳烃拓展到 芳香酚类
J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6653–6655 Buchwald coupling Reaction
31
3.1 亲电试剂 ArOMs
强碱会使ArOMs水解
Buchwald coupling Reaction
15
目前最好的配体之一，对1 级胺的选择性最高。
L
Pd
NH2 Cl
6: L=BrettPhos
B. P. Fors, D. A. Watson, M. R. Biscoe and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2008, 130, 13552– 13554.
Buchwald coupling Reaction
16
2.2 钯催化剂
活性催化中心都是 Pd(0)中间态
Buchwald coupling Reaction
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2.2 钯催化剂
1 cas 1148148-01-9 2 cas 1028206-56-5 1g/Aldrich/￥1900 3 cas 1028206-58-7 4 cas 1028206-60-1 5 cas 1142811-12-8
Buchwald coupling Reaction
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2.2 钯催化剂
[Pd(allyl)Cl]2型钯催 化剂反应实例之一
J. D. Hicks, A. M. Hyde, A. M. Cuezva and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 16720– 16734.
Buchwald Coupling Reaction
1
Today’s Outline
1. Buchwald反应概述 2. Buchwald反应的影响因素
3. 常用Buchwald反应条件总结
4. Buchwald反应优化原则
Buchwald coupling Reaction
2
1. Buchwald 反应概述
ArOMs的原子经济性更好，但是它也 更难发生氧化加成反应
J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 13552–13554 Buchwald coupling Reaction
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3.1 亲电试剂 ArOMs
H2O的加入很重要，将 Pd(OAc)2还原成活性Pd(0) 中间体，Org. Lett.2008, 10, 3505
Buchwald coupling Reaction
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2.4 碱
Buchwald coupling Reaction
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2.4 碱
Buchwald coupling Reaction
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3 反应底物
• 3.1 亲电试剂 • 3.2 亲核试剂：芳香胺类
• 3.3 亲核试剂：脂肪胺
• 3.4 亲核试剂：酰胺类
• 3.5 亲核试剂： NH杂环
• 3.6亲核试剂：二苯甲脒和肼类
Buchwald coupling Reaction
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Buchwald coupling Reaction
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3.1 亲电试剂 反应活性：I > Br >> Cl？
J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12898–12899.
Buchwald coupling Reaction
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2.3 溶剂
甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；
1,4-二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时 会用Bu2O代替；
叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔 戊醇代替；
反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛 刻，有时反应会在含水体系中做。