Nature子刊!蛋白质组学技术揭示唐氏综合症的发病机制
蛋白质糖基化异常导致的疾病
蛋白质糖基化异常导致的疾病蛋白质糖基化异常（Protein glycosylation disorders）是一类由于蛋白质糖基化酶缺陷或异常引起的遗传性疾病。
糖基化是细胞中一种常见的修饰蛋白质的过程，它涉及到糖基转移酶和糖链转移的过程。
正常的糖基化是维持生物体内的正常生理功能必不可少的过程。
蛋白质糖基化异常可以影响多个器官和系统，包括神经系统、免疫系统、内分泌系统等。
这些疾病的发病机制往往与糖基化的功能缺陷或者糖基化酶的缺失有关。
糖基化异常会导致蛋白质的功能紊乱，从而引发疾病的发生。
蛋白质糖基化异常导致的疾病可以分为两大类：一类是糖基化酶缺陷导致的疾病，另一类是糖链转移异常导致的疾病。
糖基化酶缺陷导致的疾病包括伯恩斯-扬德尔综合征、CDG综合征、庞-法罗综合征等。
伯恩斯-扬德尔综合征是由于麦角新碱酸脱氢酶缺陷而引起的遗传性疾病。
该综合征主要影响神经系统和肌肉系统，患者表现为发育迟缓、智力低下、抽搐等症状。
CDG综合征是糖基化疾病中最常见的类型之一，它可导致多种症状，包括智力低下、发育迟缓、面容异常等。
庞-法罗综合征是一种罕见的糖基化酶缺陷引起的遗传性疾病，它主要影响中枢神经系统和骨骼系统，患者表现为发育迟缓、运动障碍等症状。
糖链转移异常导致的疾病包括庚醛酰化缺陷、糖脂蛋白症等。
庚醛酰化缺陷是一种由于庚醛酰化酶缺陷引起的疾病，它主要影响神经系统和运动系统，患者表现为肌肉松弛、智力低下等症状。
糖脂蛋白症是一类由于糖脂蛋白合成异常引起的疾病，患者常表现为肝脏异常、肌肉病变、免疫系统异常等症状。
蛋白质糖基化异常导致的疾病临床表现复杂多样，这些疾病往往会影响多个器官和系统，严重影响患者的生活质量。
目前，虽然还没有针对这些疾病的特效治疗方法，但我们对其发病机制的研究正在不断深入。
研究人员通过鉴定与糖基化异常相关的基因突变，试图理解其影响蛋白质功能的机制。
同时，还有一些治疗方法正在研究和开发中，包括基因治疗、酶替代治疗等。
唐氏儿综合征
• (Jerome LeJeune)发现该病由人体细胞第21号染色体三体变异所致，故又称21三体综合征，这也是人 类首次发现的染色体缺陷造成的疾病。
唐氏综合征患者有哪些症状?
• 唐氏综合征患者主要表现为智力障碍、生长发育迟缓 和特殊面容，并可伴有先心病或消化道等多种器官畸 形，通过染色体核型分析可以确诊。
• 特殊面容主要表现为表情呆滞、睑裂小、眼距宽、鼻 梁低平、耳位低等，常张口伸舌，流涎多。
• 唐氏儿最突出、最严重的症状就是智能落后，随年龄 的增长日益明显，生活不能自理，终生需要人照顾， 给家庭和社会带来沉重负担。唐氏儿是折翼的天使， 也被称为“唐宝宝”。
什么是唐氏综合征?
• 唐氏综合征(Down Syndrome,DS) 又称21三体综合征，是人类最早被确定、最常见的一种染色体疾 病，由人体细胞第21号染色体多一条所致。
• 唐氏综合症最早叫蒙古症(Mongolism)或蒙古痴呆症(Mongolian idiocy)，国内又称先天愚型，是最 常见的严重出生缺陷病之一。
什么原因导致唐氏综合征?
• 唐氏综合征的发生率为1/800~1/600，多数源于 生殖细胞减数分裂时第21号染色体不分离所致， 高龄母亲的卵子老化是发生染色体不分离的重要 原因。
• 唐氏综合征的发生风险与母亲分娩年龄有关，年 龄越大患病风险越高。母亲年龄大于35岁患病风 险明显升高。
• 据估计，我国大约有60多万名患者，按目前的出 生率计算，平均每20分钟就有一名唐氏儿出生。
• 唐氏筛查高风险并不意味着胎儿一定是唐氏儿，只说明胎儿的患病风险比较高。 • 唐氏筛查高风险者，需要到有资质的医疗机构接受遗传咨询和进一步的介入性产前诊断，采取羊水穿刺、
唐氏综合症的成因介绍
唐氏综合症的成因介绍什么是唐氏综合症？唐氏综合症是一种常见的先天性疾病，也称为21三体综合症。
它是由于染色体21三体遗传特别所造成的一种疾病，主要表现为智力低下、身体矮小、颜面特征畸形、心脏畸形等临床症状。
据统计，唐氏综合症每1000例诞生婴儿中就会发生1-2例。
唐氏综合症的成因唐氏综合症的成因主要是由于染色体特别引起的，通常我们人类的染色体数量是46条，随机分成23对，但唐氏综合症患者会多一条21号染色体，即三体21染色体，也就是所谓的“三体综合症”。
唐氏综合症不是遗传疾病，多数状况是由于母亲卵子或者父亲精子染色体分裂特别导致的。
非遗传性唐氏综合症非遗传性唐氏综合症多数状况是由于怀孕时母亲在胎儿发育的早期受到一些化学物质的影响，或者是由于母亲在怀孕期间遇到较大的伤口，或者是胚胎分裂过程中的特别，都能使细胞发生特别体细胞数目错误的状况，从而导致唐氏综合症的发生。
遗传性唐氏综合症遗传性唐氏综合症与非遗传性唐氏综合症不同，它的发生是由父母某一方或双方21号染色体特别导致的。
假如父亲或者母亲携带21号染色体的结构特别，例如染色体倒位或者旋转，可能会使得精子或卵子中解放的染色体数目不正常，从而引发唐氏综合症的发生。
孕期唐氏综合症筛查孕期唐氏综合症目前可通过对母亲的产前筛查进行检测。
常见的唐氏综合症筛查包括Nuchal translucency筛查、非侵入性产前基因诊断等，其中最常规的是唐氏筛查，它通过测量胎儿在妊娠期12-14周的背部脊梁部位的透亮带厚度，结合胎龄、孕妇年龄、血清学指标等进行综合评估，筛查唐氏综合症患儿的风险。
唐氏综合症的预防与治疗目前，唐氏综合症不存在特效药物直接治疗，但是适当的干预治疗可以关心孩子获得更好的生活质量。
预防唐氏综合症特别重要，其中最重要的手段就是孕前检查和孕期检查。
对于有唐氏综合症家族史的预备怀孕夫妇，应提前进行基因检查，了解其携带唐氏综合症基因的风险。
此外，孕妇最好在怀孕前后三个月内保持充分的养分和健康的生活习惯。
糖脂代谢稳态调控的分子机制
项目名称：糖脂代谢稳态调控的分子机制首席科学家：林圣彩厦门大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标1. 总体目标确定机体和细胞在不同生理状况和环境因素下维持糖脂代谢稳态的分子机制，阐明在细胞生长和应激反应中起重要作用的调节因子调控细胞代谢的信号通路网络，为糖脂代谢紊乱造成的肥胖、脂肪肝、糖尿病和癌症的早期诊断和治疗提供理论依据。
2. 五年预期目标(1) 建立对实验动物代谢相关的生理生化指标分析的技术平台，发现相关基因敲除或转基因小鼠造成糖脂代谢紊乱的信号通路。
(2) 较系统地描述在逆境下机体和细胞调控糖脂代谢的分子网络以及调控过程中关键蛋白质和蛋白质复合体的动态调控机制。
(3) 发现新的参与代谢调控的基因，为代谢性疾病和肿瘤的防治提供新的分子靶标。
(4) 培养高质量博士研究生20-30名，培养3-5名享有国际知名度的专家和5-8名中青年学术带头人。
(5) 在国际重要刊物发表SCI论文15-25篇，其中争取在Cell、Nature、Science或其子刊等影响因子10以上杂志发表研究论文5-10篇，申请发明专利3-5项。
三、研究方案1. 总体研究方案细胞能量代谢是细胞最基本、最重要的活动之一，与细胞的繁殖、分化、凋亡、运动、信号转导及多种重要疾病的发生密切相关，是生命科学的一个重要领域。
细胞要通过能量感应系统随时监测其能量水平状态，在不同的物质和能量状态下要不断地通过细胞内的代谢调控途径来调节其代谢水平以达到一种稳态。
同时，细胞在面对内外界一些不良因素时也会做出相应的代谢变化，这些应激反应对细胞正常的生长和功能是极其重要的。
如果这些应激反应失调，就会使细胞代谢发生异变，导致如前所述的多种人类重大疾病的发生。
本项目的总体研究方案拟利用我们在蛋白质科学、细胞代谢、细胞信号转导等研究领域的研究优势和技术手段，结合细胞生物学、动物生理学等学科的研究方法，集中力量多层次、多角度地研究与细胞代谢调控相关的信号通路网络，分离和鉴定参与细胞代谢调控的新的基因和信号通路，探讨各个信号通路之间的动态调控机制，并研究细胞异常代谢的信号通路，揭示代谢异常与糖尿病、肿瘤等重大疾病的关系。
Science｜AI揭示了蛋白质复合物的结构
Science｜AI揭示了蛋白质复合物的结构2021年11月11日，Science杂志发表文章，对AI在预测蛋白质复合物结构方面的新进展进行了介绍和分析。
以下是全文内容。
蛋白质结构预测方面的人工智能（AI）革命仍在继续。
仅在一年前，软件程序首次成功地对单个蛋白质的三维形状进行建模，其准确度与几十年前的实验技术所能确定的一样。
今年夏天，研究人员使用这些人工智能程序组建了一个接近完整的人类蛋白质结构目录。
现在，研究人员再次提高了难度，公布了一套程序组合，可以确定哪些蛋白质有可能相互作用，以及由此产生的复合物（细胞的重要引擎）是什么样子。
斯坦福大学的系统生物学家Michael Snyder说："这是一个非常酷的结果。
生物学中的一切都在复合物中工作。
因此，知道谁和谁一起工作是至关重要的。
这些关系在以前的技术中很难达到。
预测这些关系的新能力有助于产生对细胞生物学的一系列见解，并可能揭示下一代治疗药物的新靶点。
"这两种蛋白质形成了一种蛋白质复合物（参与酵母中DNA修复）；人工智能软件预测了这两种蛋白质的结构。
直到最近，绘制蛋白质形状的原子尺度图还需要昂贵而缓慢的实验技术，如X射线晶体学和核磁共振光谱。
这些实验技术，如果它们能起作用的话，通常只能产生单个蛋白质结构。
几十年来，计算机建模专家一直在努力加快事情的进展。
他们最近的成功取决于深度学习算法，该算法使用实验提供的蛋白质结构数据库，来训练软件程序如何根据其氨基酸序列来预测蛋白质的结构。
去年，两个小组（一个来自英国一家名为DeepMind的公司，另一个由西雅图华盛顿大学的David Baker领导）创建了相互竞争的人工智能程序，现在这两个程序都能预测出数以千计的蛋白质结构（Science, 30 July, p. 478）。
该软件还产生了少数已知蛋白质复合物的结构，主要是在细菌中（Science, 16 July, p.262）。
但是真核生物中（从酵母到人的有机体）相互作用的蛋白质伙伴往往是未知的。
备课素材：21三体综合征的机制和筛查-高一下学期生物人教版必修2
21三体综合征的机制和筛查2019版高中生物学必修二提到了21三体综合征（又叫唐氏综合征）：唐氏综合征是染色体病中最常见的一种，在婴儿发病率大约是1/800，正因为其发病率与孕妇的年龄有关，年龄越大，患病的几率就越高，所以受社会的关注也就越来越大，并且在每年的3月21日被誉为世界唐氏综合征日，今年已是第七个年头了。
唐氏综合征，又称Down’s syndrome，是最常见的染色体病之一，患者的细胞核比正常人多出一条第21号染色体，共47条染色体，导致多种器官结构和功能异常，包括弱智、先天性心脏病等。
唐氏综合征患者一般可活到成年，但由于智力的障碍，他们需要长期接受看顾。
唐氏综合征是染色体异常引起的，因此不能通过药物或手术治疗。
那么，唐氏综合征产生的机制是什么？如何进行产前查？几乎每一个患有唐氏综合征的人都有着近乎相同的面部特征，他们有着圆圆的脸型，宽大的眼距，一双杏仁眼忍不住地向上斜视，另外五官扁平，后脑勺、额头也比普通人更加平整，而且脑袋会更小，脖子又短又宽。
为什么长得差不多呢？“唐氏综合征”，又被称为21-三体综合征、先天愚型等等，是一种由于21号染色体出现异常所导致的染色体疾病。
这种疾病最早发现于1866年，美国医生约翰·朗顿·唐发现一些孩子拥有着类似的面部特征，且智力大多存在严重缺陷，由于唐氏综合征的患者面部特征与蒙古人有着一定的相似，所以一开始被称作“蒙古脸”，之后由于这样的说法存在一定的歧视，所以后来又被称为“国际脸”。
直到1959年时，人们才确认此病的病因在于21号染色体，由于该病最初由美国医生约翰·朗顿·唐所发现，所以被命名为Down综合征，音译后也即为“唐氏综合征”。
男性患者不可育，女性患者能生育，并可以遗传给后代。
唐氏儿跟正常的孩子一样基因都是来自于自己的父母，体内有23对染色体。
但是在胚胎发育的过程中，其中的21号染色体发生异常，多出的一条染色体的基因导致身体产生各种反应，所以孩子的五官分化受到了影响，导致最终在外貌上不呈现父母的基因特征，而是呈现了一种特定的外表形态。
《唐氏产前筛查》课件
03
唐氏产前筛查的适应人群和注 意事项
Chapter
适应人群
01 孕妇年龄在35岁以上。
03 家族中有遗传疾病史。
既往生育过染色体异常 患儿。
05
02 既往生育过异常胎儿。
孕期B超检查怀疑胎儿 异常。04注意事项和准备
01
孕妇需要提前预约 ，按照预约时间进 行检查。
02
孕妇在筛查前需要 提供详细的个人资 料，包括年龄、孕 周、体重等。
加强培训和监管
加强对筛查医生和相关工作人员的培训和监管，提高他们的专业水 平和责任心，确保筛查质量。
优化服务流程
优化唐氏产前筛查的服务流程，缩短等待时间和检查周期，提高服 务效率。
THANKS
感谢观看
03
孕妇需要在筛查前 保持空腹状态，避 免影响检查结果。
04
孕妇需要在筛查前 进行B超检查，以确 定胎儿的孕周和体 重。
筛查后的跟进和干预措施
如果筛查结果异常，需要进行 羊水穿刺或脐血取样进行染色 体分析。
如果确诊为唐氏综合征，需要 进行遗传咨询和生育建议。
对于高风险孕妇，可以考虑进 行产前诊断和干预，以减少唐 氏综合征患儿的出生。
筛查的方法和流程
筛查的方法包括血清学筛查和无创DNA检测。血清学筛查是通过检测孕妇血清中的甲胎蛋白、游离雌 三醇和绒毛膜促性腺激素等标志物，结合孕妇年龄、体重、孕周等因素计算风险值。无创DNA检测是 通过检测孕妇外周血中胎儿游离DNA片段，直接检测胎儿染色体异常。
筛查流程包括采集孕妇血清样本、检测标志物、计算风险值、评估风险等级、通知结果和后续处理等 步骤。
部分或全部性腺发育不全，男 性唐氏婴儿可能导致不育，女 性唐氏婴儿可能存在生育障碍
Rho kinase inhibitor-唐氏综合征中人胎儿造血的突变积累和发育谱系
【AbMole科研快报】唐氏综合征中人胎儿造血的突变积累和发育谱系AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。
本期与您分享的是：唐氏综合征中人胎儿造血的突变积累和发育谱系儿童白血病的发生率比青少年高，但他们的细胞中年龄相关的(致癌)体细胞突变较少。
患有唐氏综合症的新生儿患白血病的风险更高，人们认为白血病是由胎儿发育过程中积累的突变引起的。
为了研究唐氏综合征和核型正常胎儿个体干细胞和祖细胞的突变积累，研究人员对单细胞进行了克隆扩增并进行了全基因组测序。
研究发现胚胎发育期间的造血干细胞和祖细胞的突变率高于婴儿后的突变率。
在胎儿细胞中，体细胞突变的数量甚至进一步增加，在原胚形成前的第一次细胞分裂时就有明显特征。
胎儿21型三染色体造血干细胞和祖细胞的突变数量和类型与唐氏综合征相关的髓系白血病前体细胞相似，可能归因于正常胎儿造血过程中活跃的突变过程。
最后，研究人员发现早期胚胎细胞对人类胚胎组织的贡献在个体之间存在很大差异。
本研究发现突变率的增加可能导致了生命早期白血病风险的增加和唐氏综合征白血病发病率的增加。
Y-27632 (Abmole, M1817，纯度99.66%) 是一种选择性的ROCK1(p160ROCK)抑制剂，Ki为140 nM，比对其他激酶包括PKC，cAMP依赖性蛋白激酶，MLCK和PAK的作用强200多倍。
作者在研究过程中，构建了肠样类器官培养。
将单个肠细胞置于基质凝胶小滴中稀释，并在人ISC类器官(CHIO)培养基中培养细胞。
该培养基中即含有Y-27632，购自Abmole。
鸣谢：Hasaart K A L , Manders F , Hoorn M L V D , et al. Mutation accumulation and developmental lineages in normal and Down syndrome human fetal haematopoiesis[J]. entific Reports, 2020, 10(1).。
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Systematic proteome and proteostasis profiling in human Trisomy 21 fibroblast cells
人21-三体综合征成纤维细胞中的系统蛋白质组和蛋白质稳定分析
IF：12.353
期刊：NC
技术：SWATH、转录组
研究背景
唐氏综合症（DS）是由21号染色体的三体性（T21）引起的出生性缺陷病之一。
DS表型表现包括智力残疾、先天性心脏缺陷和阿尔茨海默病的高发生率等，而且患者的个体差异极大。
目前对于DS尚无有效的治疗药物，因此揭示DS的发病机制和分子过程，对其临床治疗至关重要。
研究结果
1.T21蛋白质组学检测
为了准确量化DS中蛋白质组学的变化情况，作者选择了年龄、性别等条件相当的11例DS患者和11例正常个体的胎儿皮肤原代成纤维细胞，进行SW ATH相对定量蛋白质组学分析（图1）。
与此同时，作者也选择了一对双胞胎个体（同卵双生，即T2N和T1DS）的成纤维细胞同样进行转录组学数据分析（图2和图3）。
本次共鉴定到4056种蛋白质，此外在T2N和T1DS样本中加入20种“锚定蛋白”的重稳定同位素标记的多肽标准品，用于估算已鉴定的蛋白质的绝对丰度。
图1 T21成纤维细胞的蛋白质组学分析
图2 同卵双胞胎（T2D，T1DS）个体成纤维细胞蛋白质组学分析
2.T21蛋白质组被广泛地重塑
为了评估T21在转录和蛋白水平上基因表达的整体影响，作者将转录组与蛋白质浓度关联起来，发现所有生物样本之间存在中度相关性（ρ = 0.339 ~ 0.508）。
鉴于稳态丰度值和计算来源于相同的数据集，则整体的相关性表明存在着广泛的翻译后调控模式影响mRNA 和蛋白质的表达水平（图3）。
为了进一步研究T21中重要转录事件的蛋白质组学影响，作者将蛋白质数据与Sullivan等人描述的成纤维细胞中T21的转录特征重叠，同时分析淋巴母细胞、单核细胞和T细胞等其他细胞类型的DS / N转录组数据，，结果发现成纤维细胞中显著调节的转录物在不同细胞类型之间基本上是保守的，并且显著地影响相应的69个蛋白质水平（约有40%蛋白质是在Chr21上编码，图3c）。
此外，比较不同细胞类型的整个转录组和蛋白质组之间的相关性值R，数据表明nonChr21基因的转录反应导致了普遍的低转录物-蛋白质相关性，这对于理解在不同细胞类型中出现的整体T21表型是很重要的。
图3 转录组和蛋白质组关联分析
3.T21中的基因表达和蛋白质降解模式
作者关注Chr21基因的整体表达，因为它们可能导致DS表型的发展。
在组学数据中，SWATH-MS和二甲基化鸟枪蛋白质组学分别检测到42种和56种Chr21蛋白，占Chr21蛋白编码基因量的18.7-24.9%；另外，在T212中有18个mRNAs和9个蛋白的变化倍数大于1.4，其中在转录和蛋白水平上失调的四种基因（GART，CCT8，HLCS和HMGN1）对Chr21剂量敏感（图4b），且发现HMGN1的上调可能会增加染色质可及性并引起转录失调（图5）。
另一方面，在T21中SOD1，PFKL和CSTB蛋白浓度显著增加，但相应的转录物基本没有发生实质性变化，数据表明这些蛋白是在转录后发生显著上调。
与此同时，作者也观察到蛋白表达缓冲现象，正如在T1DS / T2N中U2AF1、COL6A1和COL6A2的mRNAs表达水平有实质性上调而蛋白质水平缓冲后接近于不变。
由此推测出蛋白质水平的缓冲最有可能是适应蛋白质周转而不是降低蛋白质合成速率，总的来说，作者发现了T21中Chr21上复杂且不同的基因表达、调节模式。
图4 Chr21 基因表达分析
4.细胞器特异性蛋白表达对T21的影响
为了揭示T21对细胞功能的蛋白质组学影响，作者对Chr21编码的蛋白质（最高5％和最低5％T1DS / T2N FC）进行蛋白调控网络分析，这些蛋白显著富集的通路包括糖酵解、整合素细胞表面互作、戊糖磷酸途径等（图5）。
在对正常个体蛋白进行富集分析时，观察到强烈重叠的富集通路。
这表明T21会影响常见的细胞功能。
为了将T21扰动通路的分析扩展到转录和蛋白质降解水平，作者随后又进行了GSEA 分析。
蛋白质、mRNA和蛋白质降解层之间的交叉过程，表明在所有的三个层次中都显著地发生改变，包括细胞周期相关功能、细胞形态发生、脂蛋白代谢和线粒体细胞呼吸等（图6）。
关于T21中细胞器特异性基因表达控制分析，作者首先发现蛋白质在大多数细胞器中合成后，其降解通常会微调蛋白质水平；其次，在线粒体、过氧化物酶体和溶酶体中，蛋白质降解显著地抑制转录来以调节蛋白质表达水平；第三，T21对核仁基因表达的影响有限；第四，尽管核糖体相关的转录物受到抑制并且核糖体蛋白质降解加速，但细胞质核糖体蛋白在T21细胞中明显上调，强烈表明核糖体相关基因的翻译率大幅增加。
总而言之，作者在多层数据基本上解剖了在T21非整倍体应激下每个细胞器的基因调控。
图5 T21影响的蛋白调控网络分析
图6 T21影响的基因GSEA分析
研究结论
在本研究中，作者使用SW ATH质谱法来量化T21对DS中基本细胞过程的影响，并分析11例DS和11例正常人的蛋白质表达情况，发现了广泛的细胞器的特异性转录后效应。
总的来说，作者提供了一份有价值的蛋白质组学资源去了解DS表型表现的起源，有利于后续深入开展人类遗传疾病的研究。