第八章抗生素
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药物化学第八章抗生素优秀课件
H
OH
O
O
R NHBiblioteka HSON
H
H OH
O
Penicillins O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Penicillins
Cephalosporins
立体结构
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
结构特征
• 都具有一个四元的β-内酰 胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和 邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻O 的碳原子连有
一的个诺R羧卡基 菌N素(具H除有外单)环结构 • β-内酰H胺环氮原S 子的3位
有一个O酰胺基N 侧链H
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、概述
αβ
N O
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
β-内酰胺环的作用
• 发挥生物活性的必需基团
HHH
N
S
O CN O HO ONa
HHH
N
S
O
OO
N
H
O
OH
08 第8章 抗生素
第8章抗生素一、教学大纲基本要求抗生素的定义、拮抗作用、抗生素的抗菌性能、抗菌机制以及一些重要抗生素的化学和医疗特性。
二、本章知识要点（一）抗生素的概况早期抗生素的定义是指是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。
随着抗生素研究和生产的发展，抗生素的来源已不仅仅限于微生物，也包括高等动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能方面也不仅仅限于抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫、抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也包括在抗生素这个范畴内。
目前已知的天然抗生素有上万种，其中近半数为放线菌所产生。
一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，人们正是通过对它的深入研究陆续分离得到了多种抗生素的。
（二）抗生素的抗菌性能各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。
抗生素的抗菌作用和一般消毒剂有所不同，抗生素是作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。
由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下特点：1、选择性作用因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓的抗菌谱。
有的抗生素抗菌谱较窄，有的则较宽，这类抗生素称为广谱抗生素。
2、选择性毒力抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力，这称为抗生素的选择性毒力。
通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力构成感染症的化学治疗的基础。
3、引起细菌的耐药性细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药性。
耐药菌的出现是医学上的严重问题。
目前除设法寻找新的抗耐药菌的抗生素外，在临床上应该合理使用，避免滥用，以防止耐药菌的产生。
第八章抗生素12ppt课件
3．粘肽转肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）：是细菌 细胞壁合成过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由
N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后
在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞 壁。b-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使 其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细 菌死亡。 4．抗菌活性 （antibacterial activity）： 是指药物抑制或 杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养 基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），能够杀灭培养基内细菌或 使菌数减少99.9%的最低浓度称之为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）。
H
N2 O1 5 CH3
5
6 1
3
42 1
6
H
O
4 3 2 Cl
O
2-（5-甲基-3-（2-氯苯基）异噁唑乙酰基
2-（5-甲基-3-（苯基）异噁唑乙酰基
1
Cl
2O 5
N
CH3
2 3
1
2 34 1
3
F
2
2 O1 5 N
CH3
1 3 42 1
4 5 6 Cl
4 5 6 Cl
O
O
2-（5-甲基-3-（2-氟-6-氯苯基）异噁唑乙酰基
非奈西林
丙匹西林
②引入空间位阻较大基团
1
R1
2
2O
N
3
5 4 2
CH3 HH
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
第八章 抗生素共98页
6-APA
生产 250吨/
需 七 千
月，可
吨
合成阿
玉
莫西林
/
米
250*1.7
每
倍
月
7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍
9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。
饲料中加入少量金霉素、土霉素可 使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
性质不稳定易发生开环导致失活。
二、分类：经典结构药物 P259
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
1、两者结构特征及性质比较
第八章 抗生素 （Antibiotics）
抗感染药物
一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。
二、分类： 1、按病原性微生物 细 菌：β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑
2、根据来源 天然： 微生物发酵
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
Penicillins理化性质
HH
RCH2CONH
S
1）白色结晶、略溶于水
N O
COOH
08第八章 抗 生 素
耐酸(青霉素V衍生物)
青霉素的改造
耐酶(苯唑西林)
广谱(阿莫西林) 天然青霉素G、X、K、V、N 主要是侧链不同，在发酵时加入侧链相应的酸可使相 应青霉素产量增加。 青霉素V发现表明：侧链中引入电负性基可阻止侧链羰 基电子向β-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素 耐酸青霉素：非 耐酸青霉素 奈西林、丙匹西林、阿度西林。
第八章 抗 生 素(Antibiotics)
抗生素： 抗生素：某些微生物的代谢产物或合成的类似物在
小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不 会产生严重的毒性。
应用： 应用： (1)抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性 疾病。 (2)某些抗生素有抗肿瘤活性； (3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。 来源： 来源： (1)生物合成； (2)化学全合成； (3)半合成。
头孢噻肟钠 (Cefotaxime Sodium)
(6R,7R)-3-[(乙酰氧基) 甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚 氨基) 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸钠盐 第三代
头孢噻肟钠
甲氧肟基：顺式，抗菌活性强于反式。 光照可变为反式，故应避光保存。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系， 当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰 氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β内酰胺环开环，Cephalosporins失活。 可考虑C-7和C-3的修饰以增加稳定必性。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
甲氧西林
苯唑西林钠
血清半衰期短，体内与甲氧西林相似。 与青霉素G有交叉过敏反应 肝毒性：转氨酶升高或引起非特异性肝炎
第八章 抗生素
RCOHN
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RCOHN
S
HO
一、青霉素类抗生素
主要结构及结构改造部位：
α -OCH3取代
形成各种酰胺亚胺等
氧化为砜 S
β H2N
N O COOH 形成盐
青霉素的过敏反应原因
目前，一致认为，青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中β 内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种青霉素都能形成含有相同的抗 原决定簇，所以极易发生交叉过敏。
第二节
β-内酰胺类抗生素
作用机制：抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（或称为粘肽转肽酶） 的功能，使细菌不能合成细胞壁粘肽，从而杀灭细菌。
β -内酰胺类抗生素包括：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳 青霉烯类和单环β -内酰胺类。
X H S N O COOH X=H, -OCH3 H H O H N SR COOH R1COHN N O R2 R3 H H N O COOH OCH3 H X RCOHN Y O COOH X=O, S N Y
H2N N O COOR1 RCH N OCH3 S N O COOR1 R2 Girard T H2N O COOR1 S R2 RCH N RCHO O COOR1 OCH3 N S R2 N S R2 LiOCH3, CH3OH t-BuOCl
四）青霉素的合成 以6-APA为原料的半合成青霉素的合成途径或方法： [6-APA的获得：以青霉素裂解酶（酶法）或PCl5-Py（化学裂解法）除去氨基 上的酰基得到] 1）直接将6-APA悬浮在水－有机溶剂的混合溶剂中，冰水浴冷却下，用碳酸氢钠 或三乙胺调节到弱碱性，缓慢加入活性酯或侧链酸的酰氯，先于低温下反应一 段时间，再于室温下反应，然后根据产物的性质，通过萃取、调节到pH1~2等 方法，将产物提取出来，再将其制备成钠盐或钾盐。
抗生素
临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于 β-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进 行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成 青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。
三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素C和头霉素C
由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ，抗菌活性比较低。 头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性； 对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第 一、二、三、四代头孢菌素。
B. 临床应用及特点
临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎 球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 优点：副作用小。 缺点:
不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶 液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。
(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)
某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶， 如β-内酰胺酶，产生耐药性。
β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基 侧链。
H H RCOHN N O COOH Penicillins Cephalosporins S RCOHN O N H H S CH2Ac H H RCOHN N O COOH Carbapenems R S
第八章 抗 生 素 Antibiotics
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第八章
抗生素
药学教研室 敬美莲
第八章
抗生素
学习要求 重点难点 授课内容 学习小结 课堂练习
学习要求 掌握内容 β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 临床用途； 临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质； 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉 素及其衍生物的结构特征。 素及其衍生物的结构特征。 熟悉内容 β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内 内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制； 酯类抗生素的结构特征与理化性质； 酯类抗生素的结构特征与理化性质； 四环素类抗生素的基 本结构特征。 本结构特征。 了解内容
H N O-O N
S
CH 3 CH 3 COOH
H N pH2 O HN O
S
CH 3 CH 3 COOH
H 2O
O H N CH N H S CH 3 CH 3 COOH 青霉氧酸 CO 2 O H N
H 3C S N H
CH 3 COOH
HOOC
青霉噻唑酸
H H N O 青霉醛 HS O + H2N
青霉胺
青霉素类的母核是由β 内酰胺环和五元的氢化噻唑 青霉素类的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑 环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β 环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭， 内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭， 易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β 内酰胺环破 易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β-内酰胺环破 裂。
III对抗菌效力有影响 对抗菌效力有影响
O O
CH3
IV
IV能影响抗生素效力和 能影响抗生素效力和 药物动力学的性质
（二）典型药物
头孢氨苄 Cefalexin
O O O H2N H N H N H H S OH CH3 ,H2 O ·H2
化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、 苯甘孢霉素。
二、青霉素类
H H N H O O 青霉素G N H S CH3 CH3 O OH
天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共 天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得， 种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。 有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。
（一）天然青霉素类 共同特性 天然青霉素类的共同特性 青霉素类
三、头孢菌素类
（一）概述
头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由 头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素， 天然的头孢菌素C 经结构改造而得。 头孢菌素C 天然的头孢菌素 C 经结构改造而得 。 头孢菌素 C 的母 核为四元的β 核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合 体系， 氨基己二单酰氨基。 体系，侧链为亲水性的D-α-氨基己二单酰氨基。
H3N+
-OOC
O CHCH2CH2CH2 C NH O 头孢菌素C N
S CH2OCOCH3 COOH
知识链接
——头孢菌素的结构改造 头孢菌素的结构改造 II能影响对 内 能影响对β-内 能影响对 酰胺酶的稳定性 I 是 抗菌 谱的 决定 性基 团
II O H H I R NH O 7 S 6 5 4 N 1 2 3 COOH III
广谱青霉素
在侧链α位引入极性基团如： 在侧链α位引入极性基团如： 氨基、羧基、 氨基、羧基、磺酸基等 扩大了抗菌谱。 扩大了抗菌谱。
（三）典型药物
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
【结构特点】 结构特点】
O O O N O N ONa H CH3 CH3 ,H2O ·H2O
N S H H H CH3
不耐酸
H N O O N S CH3 CH3 COOH N pH4 O HN O S CH3 CH3 COOH
HOOC S N N CH3 CH3 COOH
在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下， 在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧 及室温条件下 原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β 内酰胺环， 原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环， 经电子转移重排生成青霉烯酸。 经电子转移重排生成青霉烯酸。
不耐酶
O N H O S N CH 3 CH 3 COOH OH O H N HOOC N H 青霉酸 O H N CH 2 N H 青霉噻唑酸 S CH 3 CH 3 COOH 青霉醛 HgCl2 S CH 3 CH 3 COOH -CO 2
O H N O + H 2N
HS
CH 3 CH 3 COOH
性质
本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇， 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于 醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml） 醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为 +195° +214° +195°~ +214°。 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min 30min后 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重 排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处 排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处 399nm 有最大吸收。 有最大吸收。 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄 球菌和表皮葡萄球菌的感染。 球菌和表皮葡萄球菌的感染。
CH3 CH3 COOH 青霉胺
在强酸或氯化高汞的作用下， 在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤 对电子作为亲核试剂，进攻β 内酰胺环， 对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转 移重排生成青霉烯酸。 移重排生成青霉烯酸。
知识链接
——青霉素过敏反应机制 青霉素过敏反应机制
过敏性休克、 过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常 见的青霉素过敏反应表现， 见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质 分内源性和外源性两类。 分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过 程中， 程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋 白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原； 白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原 源于β-内酰胺开环后形成的聚合物 内酰胺开环后形成的聚合物， 源于 内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过 敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、 敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及 pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青 调节等均可刺激过敏反应的发生。 调节等均可刺激过敏反应的发生 霉素的用药安全性， 霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径 之一。 之一。
授课内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节
β-内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素 氨基苷类抗生素 四环素类抗生素 氯霉素类抗生素 利福霉素类抗生素 其它类抗生素
第一节 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素
一、概述 β- 内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的 重要药物。该类药物包括青霉素类 头孢菌素类、 青霉素类、 重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青 霉烯类、 单环内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂， 霉烯类 、 单环内酰胺类 和 β- 内酰胺酶抑制剂 ， 它们 的共同特点是具有抗菌活性部分β 内酰胺环。 的共同特点是具有抗菌活性部分 β- 内酰胺环 。 6- 氨 为青霉素的基本结构， 基青霉烷酸为青霉素的基本结构 其中有3 基青霉烷酸 为青霉素的基本结构 ， 其中有 3 个手性碳 原子，绝对构型为2 原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢 的异构体。 烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6 烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异 构体。 构体。
性质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有 本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭； 引湿性。 引湿性。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解， 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或 液体石蜡中不溶。 液体石蜡中不溶。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效， 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室 温放置易失效。 温放置易失效。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀， 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量 的盐酸中溶解。 的盐酸中溶解。
性质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中 （1mg/ml）比旋度为+290°~ +310°。 1mg/ml）比旋度为 ° ° 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 碱性功能基：氨基） 碱性功能基：氨基） 多聚合反应（ 氨基的强亲核性 多聚合反应（α-氨基的强亲核性 ）
阿莫西林 Amoxicillin
ONa HO O H2N O N H O N S H H H CH3 ·，3H2O CH3
H
化学名为(2S,5R,6R)-3 ， 3- 二甲基-6-[(R)-(-)-2- 氨 化学名为( 二甲基羟基苯基) 乙酰氧基] 氧代- 硫杂基 -2-(4- 羟基苯基 ) 乙酰氧基 ]-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮 杂双环[ 庚烷- 甲酸三水合物， 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄 青霉素。 青霉素。
抗菌 谱窄 不耐酶 不耐酸
典 型 药 物
青霉素钠
H H N H O O N H S CH3 CH3 O ONa
抗生素
药学教研室 敬美莲
第八章
抗生素
学习要求 重点难点 授课内容 学习小结 课堂练习
学习要求 掌握内容 β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 临床用途； 临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质； 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉 素及其衍生物的结构特征。 素及其衍生物的结构特征。 熟悉内容 β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内 内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制； 酯类抗生素的结构特征与理化性质； 酯类抗生素的结构特征与理化性质； 四环素类抗生素的基 本结构特征。 本结构特征。 了解内容
H N O-O N
S
CH 3 CH 3 COOH
H N pH2 O HN O
S
CH 3 CH 3 COOH
H 2O
O H N CH N H S CH 3 CH 3 COOH 青霉氧酸 CO 2 O H N
H 3C S N H
CH 3 COOH
HOOC
青霉噻唑酸
H H N O 青霉醛 HS O + H2N
青霉胺
青霉素类的母核是由β 内酰胺环和五元的氢化噻唑 青霉素类的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑 环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β 环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭， 内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭， 易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β 内酰胺环破 易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β-内酰胺环破 裂。
III对抗菌效力有影响 对抗菌效力有影响
O O
CH3
IV
IV能影响抗生素效力和 能影响抗生素效力和 药物动力学的性质
（二）典型药物
头孢氨苄 Cefalexin
O O O H2N H N H N H H S OH CH3 ,H2 O ·H2
化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、 苯甘孢霉素。
二、青霉素类
H H N H O O 青霉素G N H S CH3 CH3 O OH
天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共 天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得， 种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。 有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。
（一）天然青霉素类 共同特性 天然青霉素类的共同特性 青霉素类
三、头孢菌素类
（一）概述
头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由 头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素， 天然的头孢菌素C 经结构改造而得。 头孢菌素C 天然的头孢菌素 C 经结构改造而得 。 头孢菌素 C 的母 核为四元的β 核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合 体系， 氨基己二单酰氨基。 体系，侧链为亲水性的D-α-氨基己二单酰氨基。
H3N+
-OOC
O CHCH2CH2CH2 C NH O 头孢菌素C N
S CH2OCOCH3 COOH
知识链接
——头孢菌素的结构改造 头孢菌素的结构改造 II能影响对 内 能影响对β-内 能影响对 酰胺酶的稳定性 I 是 抗菌 谱的 决定 性基 团
II O H H I R NH O 7 S 6 5 4 N 1 2 3 COOH III
广谱青霉素
在侧链α位引入极性基团如： 在侧链α位引入极性基团如： 氨基、羧基、 氨基、羧基、磺酸基等 扩大了抗菌谱。 扩大了抗菌谱。
（三）典型药物
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
【结构特点】 结构特点】
O O O N O N ONa H CH3 CH3 ,H2O ·H2O
N S H H H CH3
不耐酸
H N O O N S CH3 CH3 COOH N pH4 O HN O S CH3 CH3 COOH
HOOC S N N CH3 CH3 COOH
在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下， 在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧 及室温条件下 原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β 内酰胺环， 原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环， 经电子转移重排生成青霉烯酸。 经电子转移重排生成青霉烯酸。
不耐酶
O N H O S N CH 3 CH 3 COOH OH O H N HOOC N H 青霉酸 O H N CH 2 N H 青霉噻唑酸 S CH 3 CH 3 COOH 青霉醛 HgCl2 S CH 3 CH 3 COOH -CO 2
O H N O + H 2N
HS
CH 3 CH 3 COOH
性质
本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇， 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于 醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml） 醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为 +195° +214° +195°~ +214°。 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min 30min后 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重 排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处 排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处 399nm 有最大吸收。 有最大吸收。 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄 球菌和表皮葡萄球菌的感染。 球菌和表皮葡萄球菌的感染。
CH3 CH3 COOH 青霉胺
在强酸或氯化高汞的作用下， 在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤 对电子作为亲核试剂，进攻β 内酰胺环， 对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转 移重排生成青霉烯酸。 移重排生成青霉烯酸。
知识链接
——青霉素过敏反应机制 青霉素过敏反应机制
过敏性休克、 过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常 见的青霉素过敏反应表现， 见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质 分内源性和外源性两类。 分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过 程中， 程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋 白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原； 白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原 源于β-内酰胺开环后形成的聚合物 内酰胺开环后形成的聚合物， 源于 内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过 敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、 敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及 pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青 调节等均可刺激过敏反应的发生。 调节等均可刺激过敏反应的发生 霉素的用药安全性， 霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径 之一。 之一。
授课内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节
β-内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素 氨基苷类抗生素 四环素类抗生素 氯霉素类抗生素 利福霉素类抗生素 其它类抗生素
第一节 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素
一、概述 β- 内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的 重要药物。该类药物包括青霉素类 头孢菌素类、 青霉素类、 重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青 霉烯类、 单环内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂， 霉烯类 、 单环内酰胺类 和 β- 内酰胺酶抑制剂 ， 它们 的共同特点是具有抗菌活性部分β 内酰胺环。 的共同特点是具有抗菌活性部分 β- 内酰胺环 。 6- 氨 为青霉素的基本结构， 基青霉烷酸为青霉素的基本结构 其中有3 基青霉烷酸 为青霉素的基本结构 ， 其中有 3 个手性碳 原子，绝对构型为2 原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢 的异构体。 烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6 烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异 构体。 构体。
性质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有 本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭； 引湿性。 引湿性。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解， 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或 液体石蜡中不溶。 液体石蜡中不溶。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效， 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室 温放置易失效。 温放置易失效。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀， 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量 的盐酸中溶解。 的盐酸中溶解。
性质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中 （1mg/ml）比旋度为+290°~ +310°。 1mg/ml）比旋度为 ° ° 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 碱性功能基：氨基） 碱性功能基：氨基） 多聚合反应（ 氨基的强亲核性 多聚合反应（α-氨基的强亲核性 ）
阿莫西林 Amoxicillin
ONa HO O H2N O N H O N S H H H CH3 ·，3H2O CH3
H
化学名为(2S,5R,6R)-3 ， 3- 二甲基-6-[(R)-(-)-2- 氨 化学名为( 二甲基羟基苯基) 乙酰氧基] 氧代- 硫杂基 -2-(4- 羟基苯基 ) 乙酰氧基 ]-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮 杂双环[ 庚烷- 甲酸三水合物， 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄 青霉素。 青霉素。
抗菌 谱窄 不耐酶 不耐酸
典 型 药 物
青霉素钠
H H N H O O N H S CH3 CH3 O ONa