第六章发热

②通过终板血管器 （ OVLT ） 作 用 于 体 温调节中枢
③迷走N
负调节中枢
中杏仁核（MAN） 腹中核（VSA） 弓状核
病理生理学 Pathophysiology
（二）致热信号传入途径：
1. EP通过血脑屏障转运入脑 直接的信号传递方式 研究：血脑屏障毛细血管床有IL-1、 IL-6、TNF的饱和转运机制，推测 其可将相应的EP特异性的转运入 脑。另外EP也可能从脉络丛部位 渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液 循环分布到POAH。
⑵ 病毒
病理生理学 Pathophysiology
流 感 病 毒 、 SARS(severe acute respiratory syndrome)病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等
致热：病毒体及其所含的血细胞凝集素，反复 注射可致耐受。
（3）真菌
白色念珠菌－鹅口疮、肺炎、脑膜炎 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌－深部感染 新型隐球菌－慢性脑膜炎 酵母菌－发热 致热：菌体及其所含的荚膜多糖、Pr.
① G +菌 ②G-菌 ③ 分枝杆菌 ⑵ 病毒和其它微生物
病毒、真菌、螺旋体、疟原虫
⒉ 体内产物 ⑴抗原抗体复合物 ⑵类固醇 (3)尿酸结晶
(一).外致热原
病理生理学 Pathophysiology
⑴ 细菌及其毒素 ① 革兰氏阳性菌-葡萄球菌 －可溶性外毒素； A型链球菌 －致热外毒素； 白喉杆菌 －白喉毒素 肺炎球菌、枯草杆菌 致热：菌体及其代谢产物
激活物?
病理生理学 Pathophysiology
通过其他EP引起发热
作用：热反应（晚，间接） C－反应蛋白/ ACTH/ 催乳素/生长素
IL-2
M
病理生理学
Pathophysiology
（二）内生致热原的产生与释放
产EP细胞（产生-释放 EP的细胞）
单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴 细胞、星状细胞、肿瘤细胞
病理生理学
Pathophysiology 2.EP通过终板血管器(OVLT)作用于体温调节中枢
OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是血 脑屏障的薄弱部位，该处有毛细血管，对大分子物 质有较高的通透性。EP可能由此入脑。有人认为 EP不直接进入脑内，而是与分布在此的相关细胞 膜受体识别结合，产生新的信息传入POAH。
螺旋体
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钩端螺旋体 －溶血素、细胞毒因子 表现：发热、头痛、乏力
回归热螺旋体－裂解产物 表现：周期性高热、全身疼痛、肝脾肿大
梅毒螺旋体－可能是其所含外毒素致 表现：较低的发热
疟原虫
疟原虫感染人体，其潜隐子进 入红细胞并发育成裂殖子，红 细胞破裂时大量的裂殖子和代 谢产物疟色素释放引起高热
② 革兰氏阴性菌－
大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎 球菌、志贺氏菌等
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致热：菌体和胞壁中所含的肽聚糖，尤其是胞壁 中所含的的脂多糖（ＬＰＳ）即内毒素（ET）。 ET特点：
A.耐热高（干热160℃ 2h才能灭活） B.分子量大，不易通过血脑屏障 C.最常见的外致热原 D.反复注射可致耐受 是血液制品和输液过程中的主要污染物 ③ 分枝杆菌---结核杆菌 致热：全菌体及肽聚糖
① 前列腺素E ② Na+/Ca2+比 ③ 环磷酸腺苷 ④ 促肾上腺皮质激 素释放素 ⑤ 一氧化氮
⒉负调节介质 ①精氨酸加压素 ②黑素细胞刺激素 ③脂皮质蛋白－1
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⒈正调节介质 ① 前列腺素E（prostaglandin, PGE）
PGE注入猫、鼠、兔等动物脑室内引起明 显的发热反应，其致热敏感点在POAH;
来源：单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、 星状细胞、角质细胞。
作用： 致热
阻断： Asprin
2. TNF
病理生理学 Pathophysiology
生物学特性:多肽,分子量17000，有α、β二个亚型。 多种激活物如葡萄球菌、链球菌、内毒素可诱导 巨噬细胞、淋巴细胞产生肿瘤坏死因子。将其注 入大鼠或家兔静脉，可引起明显发热。不耐热， 70 ℃30分钟可丧失活性。
体温调节中枢:
1.高级体温调节中枢： （1）视前区下丘脑前部（preoptic anterior
hypothalamus,POAH）(+)
存在： 温敏神经元
（2） 中杏仁核（medial amydaloid nucleus,MAN），腹中核（ventral septal area,VSA）, 弓状核 (-)
外源性cAMP注入动物脑内能迅速引起体温上 升；
外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶 抑制剂（减少cAMP分解）增强，或被磷酸二酯酶 激活剂（加速cAMP分解）减弱；
在EP等引起的发热时，脑脊液中cAMP含量明 显升高，且与发热效应呈明显正相关。
EP等引起的双相热期间，脑脊液及下丘脑中 的cAMP含量与体温呈同步性双相变化。
来源：巨噬细胞、淋巴细胞 作用：致热
阻断：环加氧酶抑制剂（布 洛芬）
3. IFN
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生物学特性：与发热有关的是α、γ 亚型。对人和动物都有一定的致热效 应。
来源： WBC
作用： 1). 致热 2). 脑内PGE升高
阻断： PG合成抑制剂
4. IL-6
pyrogen， EP ）细胞（产EP细胞），而使之产 生和释放内生致热原（EP）的物质。
发热激活物＝ EP诱导物，包括外致热原 和某些体内产物。
如：Endotoxin(ET)促进EP的产生和释放 【 发热激活物=致发热的关键环节！】
发热激活物
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⒈ 外致热原 [来自体外的致热物质] ⑴ 细菌及其毒素
a. 激活(发热激活物 b. EP产生-释放：
细胞信息传递
产EP细胞);
+ 基因表达调控过程
产EP细胞的激活
病理生理学 Pathophysiology
1. CD 14途径
发热激活物 (ＬＰＳ) 结合、激活产EP细胞
A. ＬＰＳ＋ＬＢＰ（血清ＬＰＳ结合蛋白）
ＬＰＳ-soluble CD14
B. ＬＰＳ＋ＬＢＰ +
径）
--- 细胞信息传递
---激活核转录因子（NF-kB）
---启动EP （ IL-1/6,TNF… ）的基因表 达
---EP合成 -释放入血
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三、发热时的体温调节机制
发热调节机制
病理生理学 Pathophysiology
（1）体温调节中枢 （2 ）致热信号传入途径：
TNF） ⒊干扰素（interferon, IFN） ⒋白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）
5.白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）
1. IL-1
病理生理学 Pathophysiology
生物学特性：多肽，分子量17000，有α、 β二型。作用于同一受体，受体主要分 布于脑内靠近体温调节中枢的下丘脑外 侧。给鼠、家兔静脉注射，引起动物发 热；IL-1导入大鼠下丘脑前部，引起热 敏神经元放电频率下降，冷敏神经元放 电频率增加。不耐热，70 ℃30分钟可丧 失活性。
EP诱导的发热期间，动物CSF中PGE升高； PGE合成抑制剂具解热作用，同时降低CSF 中PGE浓度； 体外实验中ET和EP都能刺激下丘脑合成和 释放PGE.
② Na+/Ca2+比值
病理生理学 Pathophysiology
给多种动物脑室内灌注Na+使体温很 快升高，灌注Ca2+则使体温很快下降；降 钙剂脑室内灌注也引起体温升高。
（二）. 体内产物
病理生理学 Pathophysiology
1.抗原-抗体复合物 ---激活产EP细胞
2.类固醇 本胆烷醇酮（睾丸酮中间代谢产物） ---激活产EP细胞(WBC) ---周期性发热
3.尿酸结晶 ---激活产内生致热原细胞（产EP细胞）
）。
二. 内生致热原（EP）
病理生理学 Pathophysiology
病理生理学 Pathophysiology
3.EP通过迷走神经向体温中枢 传递发热信号
细胞因子 刺激 肝巨噬细胞周围的迷走 神经，将信息传入中枢，切除膈下迷走 神经或迷走神经肝支后腹腔注射IL-1或 静脉注射LPS不再引起发热。
（三）中枢发热介质
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⒈正调节介质
病理生理学 Pathophysiology
生物学特点：蛋白质，分子量21000。能 引起各种动物的发热反应，但作用弱于 IL-1和TNF。
来源：单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞
诱导物：病毒、EＴ、 血小板生长因子 、 IL-1 、 TNF
作用：致热
阻断：环加氧酶抑制剂（布洛芬）/
吲哚美辛
5. IL-2
Na+/Ca2+比值改变在发热机制中可能 担负着重要的中介作用，EP可能先引起体 温调节中枢Na+/Ca2+比值升高，再通过其 他环节促使调定点上移。
Na+/Ca2+比值改变不直接引起调定点 上移，而是通过另一介质cAMP起作用。.
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③ 环磷酸腺苷（cAMP）
临床：超过正常>0.5℃，为发热。
过热(hyperthermia) ：
由于体温调节障碍或散热障碍及产热器官 功能异常，体温调节机构不能将体温控制 在与调定点相适应的水平上，引起的被动 性的体温升高。
生理性～
月经前期 剧烈运动
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