糖尿病相关性低血糖

主要内容
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低血糖概述 强化降糖的风险即引发低血糖 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对
3 4
糖尿病临床治疗中存在的困扰
• 强化降糖的临床获益 • 强化降糖所导致的低血糖
控制血糖可降低糖尿病并发症
21%
糖尿病 相关的死亡
HbA1c 1%
37%
数据来源：ADA2008年会
低血糖经济负担
低血糖年人均医药费用：3241美元
平 均 严 重 低 血 糖 发 生 次 数
1
0.85 0.97
0.8 0.6 0.4 0.2 0
0.4 0.48
糖 糖
N＝2664，2.5年随访
Rhoads et al J Occup Environ Med 2005;47:447-452
低血糖使心肌梗死患者死亡率增加
0.8 0.7
---心肌梗死~血糖的“J”形相关 心肌梗死 血糖的“ 性
急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系
3.9 6.7 mmol/L mmol/L 全部患者 无糖尿病
死亡率 死亡率（%）
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
糖尿病
≥300 290 -<300 280 -<290 270 -< 280 260 -< 270 250 -<260 240 -<250 230 -<240 220 -<230 210 -<220 200 -<210 190 -<200 180 -<190 170 -<180 160 -<170 150 -<160 140 -<150 130 -<140 120-<130 110-<120 100-<110 90-<100 平均血糖（mg/dl） 80-<90 70-<80 <70
140 120 100 80 60 40 20 0 轻微低血糖事件
87% 40%
强化 常规
严重低血糖事件
数据来源：44届EASD
主要内容
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低血糖概述 强化降糖的风险即引发低血糖 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对
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严重低血糖流行病学
随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加
5
强化治疗 常规治疗
低血糖年发生率 低血糖年发生率（%）
4 3 2 1 0
6
7
8 HbA1c（%） （ ）
9
10
DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286
强化与常规组低血糖发生率比较
ADVANCE研究 低 血 糖 事 件 数 量 (100 * )
无意识性及严重低血糖概念
无低血糖前期症状
低血糖 发作
反复
阈值 下降
迅速进入昏迷
无意识性 低血糖
诱因： 神经系统并发症 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等
hypoglycemia unawareness
严重低血糖
需要第三方干预的低血糖（抢救）
DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005
数据来源：ADA2008年会
1型糖尿病
1.7 1.5 1.3 1.15 1.1
1
0.62
0
严重低血糖流行病学
严 重 低 血 糖 发 生 率 每 人
0.8
0.73
2型糖尿病
0.6
0.4
0.35
0.2
0.1 0.03
*
0
Edinburgh系列研究 系列研究1993 VA Pump研究 研究1996 系列研究 研究 VA Coop研究 研究1993 研究 Tayside系列研究 系列研究2005 系列研究
正常血糖范围 4.6-6.1mmol/L 非糖尿病患者低血糖1： ≤2.8mmol/L 糖尿病患者低血糖2： ≤3.9mmol/L
1. 第7版内科学教科书 2.ADA低血糖工作组2005年报告
低血糖病理生理
• 脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖 小时 脑细胞所需能量来自血糖， 葡萄糖/小时 葡萄糖 • 血糖低于 血糖低于4.6mmol/L, 胰岛素分泌抑制 • 血糖2.8-3.0mmol/L 血糖 生糖激素分泌增加， 生糖激素分泌增加，交感神经兴奋 • 血糖低于 血糖低于2.5-2.8mmol/L 大脑皮层抑制 皮层下中枢，基底节、下丘脑、 皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经 延髓
低血糖概述 强化降糖的风险即引发低血糖 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对
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低血糖症及低血糖的定义
低血糖症（ 三联征） 低血糖症（Whipple三联征） 三联征
低血糖临床症状，血糖水平降低， 低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解
定义低血糖症的血糖界限值： 定义低血糖症的血糖界限值：
62 62/38 10 8.1 ~35 8.4
主要终点：主要心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、 卒中、心功能衰竭、截肢、因为冠心病和外周动脉疾病而 进行介入治疗 10,251例2型糖尿病患者随机分配至强化降糖 组和标准治疗组 强化降糖组 (n=5128) 常规降糖组 结束时HbA1c:6.4% 结束时HbA1c:7.5%
被忽略的往往是最熟悉的
糖尿病相关性低血糖的危害及应对
(Diabetes-related Hypoglycemia) Diabetes-
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低血糖概述 强化降糖的风险即引发低血糖 不容小觑的低血糖危害 ---流行病学及病理生理 ---流行病学及病理生理 低血糖的应对
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主要内容
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低血糖发生 率随治疗时 间延长， 间延长，逐 年增加 低血糖发生 原因跟年龄、 原因跟年龄、 病程等相关 严重低血糖 是糖尿病大 血管风险、 血管风险、 心血管死亡 风险增加的 原因之一
低血糖发生率 高于常规组 随病程延 长而增加
严重低血糖发生 危险因素（ ） 危险因素（P）
强化治疗组死亡 严重低血糖与大 血管风险相关性 率增加原因
强化治疗组
常规治疗组
增加大血管风险 年龄（ 年龄（0.0003） ） 6* ，增加心血管 病程（ 严重低血糖、 病程（0.0001） ） 严重低血糖、 死亡风险 胰岛素用量（0.0001） 起始病程早于15年 胰岛素用量（ ） 起始病程早于 年 C肽（0.001） 肽 ） 强化降糖不 在达到主要终点 增加大血管风险 增加死亡率 强化降糖 （0.0001） ） 0 前显著增加 更显著增加心血管 且快于强化组 死亡风险
69届 年会共收录291 291篇关于糖尿病临 69届ADA 年会共收录291篇关于糖尿病临 床药物治疗或其并发症的研究摘要， 床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中 93篇含有低血糖相关内容 其中38 篇含有低血糖相关内容， 38篇直接 93篇含有低血糖相关内容，其中38篇直接 针对糖尿病低血糖并发症， 13.0%。 针对糖尿病低血糖并发症，占13.0%。
强化降糖对心血 管事件无影响 非致死性心梗(%) 3.6 vs 4.6% † 心血管死亡 心血管收益总结 2.6 vs. 1.8 † 强化组心梗 ↓，但心血 管死亡↑
强化降糖 无显著心 血管收益
低血糖事件
终点(强化 常规 终点 强化vs.常规 强化 常规) 重度低血糖(发生1次 或多次事件的患者%) ACCORD VADT 16.2 vs. 5.1 21.1 vs. 9.9
微血管并发症
14%
心肌梗死
Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.
2009年第69届ADA年会 2009年第69届ADA年会 年第69 继续关注强化降糖的安全性
糖尿病临床治疗相关291篇 篇 糖尿病临床治疗相关
低血糖相关93篇 低血糖相关 篇 低血糖并发症38篇 低血糖并发症 篇
问题出在何处？ 问题出在何处？
与其他研究相比，低血糖发生率明显增加
试验 2型糖尿病 型糖尿病 患者 平均 治疗 时间
10+ 13.3 5+ 6+
结束时的HbA1c 结束时的 （%） ） 常规
7.9 8.0 7.3 8.4
低血糖年发生率 （%） ） 常规
0.7 ≈1 0.4 ≈1.6
强化
7.0 7.7 6.5 6.9
引发进一步思考
强化降糖低 血糖风险显 著增加
两大研究新的亚组分析结果
低血糖发生率 高，年增长 2%~3.5% 低血糖发生 危险因素（ ） 危险因素（HR） 强化治疗组死亡 低血糖与死亡率相 关性（HR,CI95%) 率增加原因 关性（
强化治疗组
常规治疗组
1.28 严重低血糖、 严重低血糖、 6* UAlb/Cr 比（1.74） ） （0.88-1.85） ） 体重增加、 体重增加、 非洲裔美国人（ 非洲裔美国人（1.43） ） 治疗方法的选择、 治疗方法的选择、 女性（ 女性（1.21） ） BMI >30 kg/m2（0.65） ） 快速降低或接近 年增长1% 低，年增长 2.81 年龄增加1岁 ） 正常HbA1c 正常 0 严重低血糖发生 年龄增加 岁（1.03） （1.73-4.76） ） 与基础A1c高有关 与基础 高有关
强化
1.4-1.8 磺脲类± 磺脲类± 胰岛素 ≈1 0.7 ≈4
UKPDS Steno-2 ADVANCE VADT
新诊断 伴微量 白蛋白尿 老年CV 老年 高危 老年CV 老年 高危
ACCORD
老年CV 老年 高危
Fra Baidu bibliotek
3.5+
7.5
6.4
1.4
4.6
强化降糖必然使低血糖危险增加吗？ 强化降糖必然使低血糖危险增加吗？
From
http://cme.ndei.org//v2/website/content/index.cf m?MiscContent_ID=1282. Accessed 2 July 2009. Duckworth W, Davis S. Symposium. Presented at: 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 5–9, 2009; New Orleans, LA.
胰岛素使用率(%) ~50 随访(年) 5.6
(n=5123) 主要终点：非致死性心肌梗死/非致死性卒中/心 血管死亡的复合终点
N Engl J Med 2009;360:129-39. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
两大研究结果回顾
心血管终点
终点(强化vs.常规) ACCORD VADT 6.3 vs. 6.1 2.1 vs.1.7
两大研究基本情况回顾
基线情况 患者人数 年龄(岁) 性别(%M/F) DM病程(年) HbA1c
VADT ACCORD
1791例患2型糖尿病的退伍军人随机分配至强化降糖组 和标准治疗组 强化降糖组(n=892) 常规降糖组(n=899) 结束时HbA1c:6.9% 结束时HbA1c:8.4%
1791 10,251 60 97/3 11.5 9.4
n=16,871
ADA website http://professional.diabetes.org/
第69届ADA年会报告 69届ADA年会报告 ——两大研究新分析 ——两大研究新分析
From
http://cme.ndei.org//v2/website/content/index.cfm? MiscContent_ID=1282. Accessed 2 July 2009. Riddle M, Bonds D. Symposium. Presented at: 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 5–9, 2009; New Orleans, LA.
2
严 重 低 血 糖 发 生 率 每 人 *
Edinburgh系列研究 系列研究1993 Tayside系列研究 系列研究1994 系列研究 系列研究 DCCT1993 丹麦-英国多中心调查 英国多中心调查2005 丹麦 英国多中心调查 SIDS1994 Utrecht系列研究 系列研究2000 系列研究
低血糖使全因死亡率增加
以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究
*
**P<0.02 *P<0.0001
* ** *
Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.