白塞病的进展
神经白塞综合征诊治进展
神经白塞综合征诊治进展陆翠ꎬ周水阳ꎬ赵迎春(南京医科大学上海松江临床医学院ꎬ上海２０１６００)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １９ ０３０通信作者:赵迎春ꎬＥｍａｉｌ:ｚｈａｏｙｉｎｇｃｈｕｎ９０７７＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ３２０.５４㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１９￣３９０２￣０５㊀㊀摘要:白塞综合征是一种慢性系统性血管炎ꎬ当累及神经系统时称为神经白塞综合征(ＮＢＳ)ꎬ目前其病因和发病机制尚未明确ꎮＮＢＳ较为罕见ꎬ中枢神经系统受累时可分为实质型㊁非实质型和混合型ꎬ临床表现有头痛㊁发热㊁偏瘫㊁构音障碍㊁共济失调等ꎮ在ＮＢＳ急性期磁共振成像可见Ｔ２高信号病灶ꎬ慢性期的特征表现为脑干萎缩ꎮＮＢＳ的诊断主要依靠临床及影像学检查ꎬ实验室检查无特异性抗体ꎬ治疗则多根据临床经验及专家意见ꎬ药物多选择糖皮质激素和免疫抑制剂ꎬ预后较差ꎮ关键词:白塞综合征ꎻ白塞病ꎻ神经白塞综合征ꎻ神经系统受累ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓＳｙｎｄｒｏｍｅＬＵＣｕｉꎬＺＨＯＵＳｈｕｉｙａｎｇꎬＺＨＡＯＹｉｎｇｃｈｕｎＳｈａｎｇｈａｉＳｏｎｇｊｉａｎｇＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０１６００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺＨＡＯＹｉｎｇｃｈｕｎꎬＥｍａｉｌ:ｚｈａｏｙｉｎｇｃｈｕｎ９０７７＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｂｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｓｙｓｔｅｍｉｃｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ.Ｉｔｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｓｃａｌｌｅｄｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＮＢＳ)ꎬｗｈｏｓｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｒｅｓｔｉｌｌｕｎｃｌｅａｒ.Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｉｓｒａｒｅ.Ｔｈｅｒｅａｒｅｔｈｒｅｅｔｙｐｅｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖ￣ｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ:ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔꎬｅｘｔｒａ￣ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｆｏｒｍａｎｄｍｉｘｅｄｔｙｐｅ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａ￣ｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｈｅａｄａｃｈｅꎬｆｅｖｅｒꎬｈｅｍｉｐｌｅｇｉａꎬｄｙｓａｒｔｈｒｉａꎬａｔａｘｉａ.ＯｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＴ２ｈｙｐｅｒｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓｌｅｓｉｏｎｓｃａｎｂｅｓｅｅｎｉｎｔｈｅａｃｕｔｅｐｈａｓｅꎬａｎｄｂｒａｉｎｓｔｅｍａｔｒｏｐｈｙｉｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｆｅａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅ.Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｐｅｎｄｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｉｍａｇｉｎｇｆｅａｔｕｒｅｓ.Ａｓｔｏｔｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅｉｓｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ.Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｍｏｓｔｌｙｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｎｄｅｘｐｅｒｔｉｓｅｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔｓ.Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｇｅｎｔｓａｒｅｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｈｏｉｃｅ.ＴｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＮＢＳｉｓｕｓｕａｌｌｙｐｏｏｒ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅꎻＮｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＮｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ㊀㊀白塞综合征是一种病因不明的系统性血管炎ꎬ特征为反复口腔溃疡㊁生殖器溃疡以及皮肤和眼部病变ꎬ并可出现血管㊁胃肠道及神经系统受累表现[１]ꎮ１９３７年ꎬ白塞综合征被首次报道ꎬ以后这类疾病被命名为白塞病ꎬ直到２０１８年国际上提出用白塞综合征取代白塞病的旧称[２￣３]ꎮ白塞综合征存在显著的地区差异ꎬ以地中海㊁中东和远东地区的发病率最高ꎬ土耳其是世界上发病率最高的国家ꎬ高达４２０人/１０万[４]ꎮ白塞综合征好发年龄为３０~４０岁ꎬ儿童或５０岁以上患者少见[５]ꎮ５％~１５％的白塞综合征患者可出现神经系统受累[６]ꎬ临床上通常将由白塞综合征直接导致的神经系统受累称为神经白塞综合征(ｎｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＮＢＳ)ꎮ目前白塞综合征的病因和发病机制尚不明确ꎬ有学者认为是由于遗传易感人群感染或环境因素引发的自身免疫过程并导致发病[７￣８]ꎮ人类白细胞抗原(ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎꎬＨＬＡ)￣Ｂ５１是白塞综合征最强的遗传风险因子ꎬ在ＮＢＳ中也存在较高的ＨＬＡ￣Ｂ５１阳性率[７]ꎬ提示ＮＢＳ可能与该基因有一定的相关性ꎮ现就ＮＢＳ的诊治进展予以综述ꎮ１㊀诊㊀断１.１㊀白塞综合征神经系统外临床表现㊀了解ＮＢＳ的临床表现前ꎬ首先要熟悉白塞综合征的临床表现ꎬ这对诊断ＮＢＳ非常重要ꎮ口腔溃疡是白塞综合征最常见的表现ꎬ见于９３％~１００％的患者ꎬ伴生殖器溃疡时ꎬ特异性较高[８]ꎬ皮肤病变还可有结节性红斑㊁假性毛囊炎㊁丘疹脓疱性皮损等ꎮ除皮肤黏膜病变外ꎬ眼部受累亦常见ꎬ典型眼部表现为慢性反复发作性双侧非肉芽肿性葡萄膜炎(可以是前㊁后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎)ꎬ也可出现白内障㊁青光眼㊁玻璃体炎㊁视网膜炎等[９]ꎮ以往白塞综合征被称为口￣眼￣生殖器三联征ꎬ但除皮肤黏膜和眼部病变外ꎬ白塞综合征还可有其他系统表现ꎮ白塞综合征的血管病变可累及全身大小血管ꎬ包括动㊁静脉ꎬ以浅表静脉血栓形成和深静脉血栓最为常见ꎬ影响１５％~４０％的白塞综合征患者[１０]ꎮ４５％的患者可出现关节痛和(或)关节炎ꎬ膝关节及踝关节受累最常见[１１]ꎮ胃肠道受累的患者可出现胃肠道黏膜溃疡ꎬ溃疡多见于回盲部ꎬ患者可出现恶心㊁腹痛㊁腹泻ꎬ腹泻可为血性ꎬ甚至出现消化道穿孔ꎮ耳部受累者可出现听力下降和平衡障碍ꎮ总之ꎬ白塞综合征的临床表现多样ꎬ涉及人体多个系统ꎬ患者可能广泛分布于风湿科㊁皮肤科㊁眼科等多个科室ꎬ临床医师应对具有上述多个系统表现的患者提高警惕ꎬ注意排除白塞综合征ꎮ１.２㊀白塞综合征神经系统受累临床表现㊀白塞综合征可出现神经系统受累ꎬ神经系统受累是白塞综合征致残㊁致死的主要原因之一ꎮ根据神经系统表现是否为白塞综合征直接引起ꎬ可将神经系统受累分为两类ꎬ即原发性或直接由白塞综合征引起(就是通常所指的ＮＢＳ)和继发性或间接由白塞综合征引起[１２]ꎮＮＢＳ在所有白塞综合征患者中的发病率为５％~１０％[５]ꎬ虽然发生率不高ꎬ但其高致残率和高病死率也应引起重视ꎮ根据临床和神经影像学检查ꎬ通常将中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)受累的ＮＢＳ分为３型:实质性ＮＢＳ(ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌＮＢＳꎬｐ￣ＮＢＳ)ꎬ表现为ＣＮＳ炎症性实质病变ꎻ非实质性ＮＢＳ(ｎｏｎ￣ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌＮＢＳꎬｎｐ￣ＮＢＳ)ꎬ表现为以脑静脉血栓形成(ｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓꎬＣＶＴ)为主的颅内血管病变ꎻ混合型ꎬ同时存在上述两种情况ꎬ该型临床罕见[３ꎬ５]ꎮｐ￣ＮＢＳ根据临床病程又进一步细分为急性ｐ￣ＮＢＳ和慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ[１３]ꎮ急性ｐ￣ＮＢＳ多急性起病ꎬ短时间内出现各种神经系统受累表现ꎻ而慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ则起病隐匿ꎬ逐渐出现各种神经系统表现ꎬ病情进行性加重ꎬ临床漏诊㊁误诊率高ꎬ预后不佳ꎮ头痛是ＮＢＳ￣ＣＮＳ最常见的临床特征ꎬ除头痛外ꎬ不同类型的ＮＢＳ还有不同的表现ꎮ１.２.１㊀ｐ￣ＮＢＳ㊀ＮＢＳ中７５％~８０％的患者表现为实质受累ꎬ患者可表现为头晕㊁头痛㊁发热㊁精神错乱㊁人格改变㊁痴呆㊁括约肌功能紊乱㊁颅神经功能障碍㊁感觉障碍㊁构音困难㊁共济失调和偏瘫等ꎬｐ￣ＮＢＳ病死率高ꎬ仅次于动脉瘤[７ꎬ１２￣１３]ꎮ一项荟萃分析研究了急性ｐ￣ＮＢＳ和慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ的临床特征ꎬ急性ｐ￣ＮＢＳ患者多见脑膜脑炎和(或)脑干脑炎伴高热ꎬ脑脊液细胞计数升高ꎻ而慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ患者则以精神错乱㊁痴呆㊁构音障碍和共济失调更常见[１３]ꎮ上述临床表现与其他神经系统疾病相比无明显特异性ꎬ因此要求临床医师在接诊这类患者时ꎬ应仔细询问有无白塞综合征典型的口腔溃疡㊁葡萄膜炎㊁生殖器溃疡等神经系统外表现ꎬ详细的病史采集及体格检查在诊断过程中至关重要ꎮＮＢＳ一旦累及眼部危害较大ꎬＬａｍａｒｉ等[１４]报道显示ꎬ１４８例白塞综合征患者中３７％出现视神经受累ꎮ在一项纳入２１７例ＮＢＳ患者的回顾性研究中ꎬ２９例(１３.３％)患者出现眼部表现ꎬ包括视盘水肿(与颅内压增高相关)㊁视盘炎㊁球后视神经炎㊁动眼和外展神经麻痹以及视神经萎缩等ꎬ患者表现为头痛㊁视力模糊㊁视力降低㊁复视㊁视野缺损等ꎬ严重者可致失明[１５]ꎮ因此ꎬ白塞综合征除常见的葡萄膜炎等眼部炎症表现外ꎬ还可影响视神经㊁外展神经等ꎬＮＢＳ眼部受累有致残的可能ꎬ危害大ꎬ及时治疗是改善视力的关键ꎮ１.２.２㊀ｎｐ￣ＮＢＳ㊀当ＣＶＴ为ＮＢＳ的主要表现时ꎬ也称为 血管￣白塞综合征 或 血管￣白塞病 ꎬ占ＮＢＳ的２０％ꎬ通常表现为持续数周的严重头痛[９ꎬ１２]ꎮ神经系统检查可见视盘水肿ꎬ偶有外展神经麻痹ꎬｎｐ￣ＮＢＳ以儿童多见ꎬ与其他引起ＣＶＴ的疾病相比ꎬＮＢＳ￣ＣＶＴ罕见偏瘫㊁意识障碍和癫痫发作ꎬ其临床差异可能是由于ＮＢＳ￣ＣＶＴ中血栓发展较缓慢㊁静脉梗死比例较低等ꎮ脑动脉受累极为罕见ꎬ据报道ꎬＣＮＳ动脉受累仅占０~１２.５％ꎬ表现为动脉瘤㊁动脉狭窄及动脉闭塞[１６]ꎮ另外ꎬ动脉缺血性脑卒中的报道也较少ꎬＴａｓｃｉｌａｒ等[１７]报道了１例２５岁的青年男性患者ꎬ有白塞综合征病史７年ꎬ因基底动脉堵塞突发左侧肢体偏瘫ꎬ６ｄ后因再次头痛ꎬ复查头颅磁共振成像(ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＭＲＩ)提示左乙状窦㊁远端颈内静脉及直窦血栓形成ꎮＢｒｅｎｉèｒｅ等[１６]报道了２例ＣＶＴ合并动脉受累的患者ꎬ其中１例为２７岁的男性ꎬ白塞综合征诊断明确ꎬＭＲＩ提示左侧额叶出血ꎬＣＴ血管造影显示胼周动脉分支动脉瘤ꎬ５ｄ后出现双眼复视ꎬ复查ＣＴ血管造影提示上矢状窦㊁右乙状窦和横窦静脉血栓形成ꎬ动脉造影显示胼周动脉血栓性动脉瘤ꎻ而另１例为２０岁的女性白塞综合征患者因头痛就诊ꎬＣＴ血管造影提示上矢状窦及左横窦血栓形成ꎬ６个月后出现右侧大脑中动脉闭塞ꎬ３个月后再次出现颈内动脉虹吸部闭塞ꎮｎｐ￣ＮＢＳ临床少见ꎬ主要表现为ＣＶＴꎬ罕见动脉受累者ꎮ年轻患者出现剧烈头痛㊁颅内静脉血栓形成ꎬ应注意排除白塞综合征ＣＶＴꎬ积极寻找有无皮肤黏膜病变等白塞综合征依据ꎮ１.２.３㊀其他㊀在ＮＢＳ中可出现 神经￣精神￣白塞 的精神症状ꎬ焦虑和抑郁是白塞综合征最常见的精神症状ꎬ相关报道较少ꎬ至今仅少数个案报道ꎮｖａｎＨａｍ等[１８]曾报道１例以精神症状为首发的白塞综合征患者ꎬ患者出现行为怪异㊁骚扰儿童㊁自杀倾向㊁注意力无法集中㊁举止粗鲁和抑郁等表现ꎬ随后出现口腔㊁生殖器溃疡等典型白塞综合征表现ꎮ当白塞综合征患者出现精神症状时ꎬ还需注意排除药物因素ꎬ糖皮质激素是常见的导致精神症状的药物之一ꎬ而干扰素也可导致抑郁和自杀倾向[１９]ꎬ用干扰素治疗的白塞综合征患者如果出现精神症状ꎬ应仔细鉴别是否与该药有关ꎮ因此ꎬ白塞综合征患者出现精神症状时需考虑ＮＢＳ的可能ꎬ另外ꎬ还应注意排除药物导致的精神症状ꎮ１.３㊀辅助检查１.３.１㊀影像学㊀影像学在ＮＢＳ的诊断中具有重要作用ꎬ其中ＭＲＩ是影像学诊断ＮＢＳ的金标准ꎮ在ＭＲＩ上ꎬｐ￣ＮＢＳ病变通常累及端脑/间脑连接体和脑干ꎬ脑干病灶通常较大且无明显边界ꎬ病灶可延伸至间脑ꎬ也可出现纵向广泛的脊髓病变和肿块样脑部病变ꎬ但极为罕见[２０￣２１]ꎮ小脑病灶在急性期不常见ꎬ但可在随后的进展期以非局限病灶形式出现[５]ꎮ磁敏感加权成像中ꎬｐ￣ＮＢＳ患者病灶中可出现小的出血灶和静脉闭塞[２２]ꎮＮＢＳ中大动脉病变少见ꎬ动脉病变主要累及脑实质外大动脉和脑实质内小动脉[２３]ꎮｐ￣ＮＢＳ急性期可在ＭＲＩ上观察到脑实质内异常病灶ꎬＴ１加权成像等信号或低信号ꎬＴ２则为高信号ꎻ脑干萎缩是慢性期的特征表现ꎮ当患者出现慢性和进行性步态紊乱并显示上述ＭＲＩ特征时ꎬ需注意与ＮＢＳ鉴别ꎬ特别是在白塞综合征的高发地区ꎮ通过ＭＲＩＴ２加权成像可将ｐ￣ＮＢＳ中脊髓受累者分为两类: 百吉饼征 型ꎬ特征是脊髓出现中央低信号ꎬ边缘高信号㊁伴或不伴强化异常病灶ꎻ 运动神经元 型ꎬ表现为脊髓前角细胞对称性受累ꎮ除 百吉饼征 外ꎬ脊髓病变还常见长节段病变ꎬ有时可与视神经脊髓炎病变类似ꎬ但白塞综合征患者不会出现抗水通道蛋白４抗体阳性ꎬ可以此与视神经脊髓炎进行鉴别[２４]ꎮ某些ｐ￣ＮＢＳ在ＭＲＩ上与多发性硬化表现类似ꎬ但与多发性硬化相比ＮＢＳ脑室周围和皮质(或皮质旁)病变相对少见ꎬ而脑干病变较大且可向垂直延伸ꎻ此外ꎬ白塞综合征脊髓病变在ＭＲＩ上多表现为长节段脊髓中央病变ꎬ而多发性硬化则多为短的脊髓外周病变[５]ꎮＮＢＳ￣ＣＶＴ头颅ＭＲＩ扫描则罕见硬脑膜窦闭塞和静脉梗死ꎬＭＲＩ静脉成像可明确ＣＶＴ诊断ꎮ１.３.２㊀脑脊液㊀脑脊液检查在ＮＢＳ诊断中无明显的特异性ꎬ一般ｐ￣ＮＢＳ急性期ꎬ典型脑脊液表现为中性粒细胞浸润ꎬ此后可转变为以淋巴细胞为主ꎬ脑脊液蛋白水平可略高ꎬ１５％~２０％的患者可出现寡克隆带阳性[５]ꎻ另外ꎬｐ￣ＮＢＳ患者的脑脊液还出现了白细胞介素￣６升高的现象[１３]ꎮＢｅｌｇｈｉｔｈ等[２５]研究发现ꎬ与多发性硬化及其他头痛患者相比ꎬＮＢＳ患者脑脊液中的白细胞介素￣１０水平显著升高ꎮ但这些结果多来自小样本队列研究ꎬ缺少大样本的数据支持ꎮＣＶＴ患者除颅内压升高外ꎬ脑脊液无其他显著异常[２６]ꎮ总之ꎬ脑脊液在ＮＢＳ诊断中无明显特异性ꎬ但脑脊液中白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１０水平升高对ＮＢＳ有一定的提示意义ꎬ并可通过脑脊液与ＣＮＳ感染等疾病进行鉴别ꎮ１.３.３㊀神经组织活检㊀ＣＮＳ受累的病理因神经组织活检取材困难ꎬ仅有极少文献报道ꎮＨｉｒｏｈａｔａ[２７]曾报道３例ＮＢＳꎬ并通过活检及尸检了解ＮＢＳ的病理特征ꎬ结果发现ꎬ病理结果无明显特异性ꎬ急性或亚急性实质受累表现为血管周围炎ꎬ特征是血管周围有淋巴细胞㊁中性粒细胞以及嗜酸粒细胞(少数情况下)的浸润ꎬ伴或不伴坏死ꎬ且后期炎症浸润不明显ꎬ以轴突缺失和神经胶质增生为主ꎮ由于目前活检及尸检病理报道均极少ꎬＮＢＳ的病理特点仍需要大样本的研究进一步明确ꎮ白塞综合征患者出现神经系统表现一般在疾病诊断后的２.５~６.５年[１７]ꎬ因神经系统受累的表现无明显特异性ꎬ故临床上容易出现漏诊㊁误诊ꎮ目前ＮＢＳ诊断仍依据２０１３年国际专家共识诊断标准ꎬ其中ꎬ确诊ＮＢＳ需要满足以下３个条件:满足国际研究小组白塞综合征诊断标准[９]ꎻ存在白塞综合征引起的神经系统症状和体征ꎬ且神经影像学/脑脊液有一项或两项相关的特征性异常ꎻ无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现ꎮ而可能为ＮＢＳ则需要满足以下２个条件中的１个ꎬ且无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现:有白塞综合征系统表现ꎬ同时伴类似ＮＢＳ特异性神经系统表现者ꎬ但未满足国际研究小组白塞诊断标准ꎻ满足国际研究小组白塞综合征诊断标准ꎬ但无ＮＢＳ特异表现[２８]ꎮ从上述诊断标准分析ꎬＮＢＳ诊断的确立需符合白塞综合征的诊断ꎬ且排除其他神经系统疾病和一些系统性疾病的神经系统受累等ꎬ因此临床工作中对ＮＢＳ的诊断㊁鉴别诊断尤其重要ꎮ２㊀治㊀疗针对白塞综合征ꎬ２０１８年欧洲风湿病联盟更新了管理意见ꎬ并提出了１０项建议ꎬ其中包括对ＮＢＳ的治疗推荐[３]ꎬ但目前仍缺乏针对ＮＢＳ治疗的随机对照试验研究数据ꎬ治疗多依据非对照观察性研究数据及经验进行ꎮ对于脑实质受累的患者ꎬ推荐大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗ꎮ激素一般采用甲泼尼龙１ｇ/ｄꎬ静脉注射持续７ｄꎬ然后改泼尼松龙(或泼尼松)１ｍｇ/(ｋｇ ｄ)口服ꎬ持续１个月ꎬ在以后的３~６个月中激素逐渐减量ꎬ每１０~１５天减量５~１０ｍｇ[３ꎬ５]ꎮ急性期后ꎬ一般予免疫抑制剂(通常为硫唑嘌呤)以降低复发风险[２９]ꎮ发病时即表现为严重实质受累者㊁给予激素和硫唑嘌呤治疗后病情持续或复发性病变者以及慢性进行性神经系统实质受累者均可使用肿瘤坏死因子￣α单克隆抗体治疗并可从中获益[３０￣３２]ꎮ近年来ꎬ对于重症神经功能障碍及伴多系统严重受累的ＮＢＳ患者ꎬ英夫利昔单抗已代替硫唑嘌呤作为一线治疗ꎮＳｆｉｋａｋｉｓ等[３３]报道显示ꎬ治疗２年后停用英夫利昔单抗仍可实现ＮＢＳ长期缓解ꎬ因此英夫利昔单抗是严重及复发ＮＢＳ患者的优先选择ꎮ但是英夫利昔单抗治疗有激活潜在结核的风险ꎬ因此应在给药前常规筛查结核ꎬ有潜伏性结核患者需给予异烟肼预防(３００ｍｇ/ｄ)治疗６或９个月[３４]ꎮ另外ꎬ也有白细胞介素￣６阻滞剂(如妥珠单抗)㊁环磷酰胺㊁甲氨蝶呤和α干扰素用于ＮＢＳ的报道[２９ꎬ３２]ꎮ陆翠等[３５]曾报道１例慢性进展型ｐ￣ＮＢＳꎬ反复排便困难伴言语不清ꎬ经大剂量激素及环磷酰胺治疗后病情好转ꎮ研究显示ꎬ使用环孢菌素Ａ的患者神经系统受累风险增加ꎬ建议应避免应用环孢菌素Ａ治疗有神经系统受累的白塞综合征患者ꎬ包括病情不再活动者[３]ꎮ综上所述ꎬ对于脑实质受累的患者可采用糖皮质激素和传统免疫抑制剂(首选硫唑嘌呤ꎬ也可选择环磷酰胺㊁甲氨蝶呤ꎬ但需注意避免使用环孢菌素Ａ)ꎬ对于重症患者可选择生物制剂(肿瘤坏死因子￣α单克隆抗体)ꎮ急性ＣＶＴ推荐大剂量激素以使病情得到快速缓解[７]ꎬ但目前尚无研究数据支持在首次发作的ＣＶＴ中使用免疫抑制剂可获益ꎬ且急性ＣＶＴ复发率低ꎬ因此通常不推荐使用免疫抑制剂ꎮ但可短时间使用抗凝药物ꎬ特别是对于易发生血栓的患者[３]ꎮ因白塞综合征易发生动脉瘤ꎬ因此采用大剂量激素治疗ＣＶＴ患者时应慎重使用抗凝药物ꎮ３㊀小㊀结ＮＢＳ是白塞综合征的临床亚型ꎬ是临床少见的神经系统疾病ꎬ可表现为脑实质受累和以脑静脉血栓形成为主的脑血管受累ꎮ其临床表现多样ꎬ而无特异性ꎬ可出现神经系统受累的各种症状ꎮ在实验室检查方面ꎬ脑脊液中白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１０水平升高对ＮＢＳ有一定的提示意义ꎮＭＲＩ是影像学诊断ＮＢＳ的金标准ꎬ在疾病的急性期及慢性期有不同的影像学特点ꎮ临床需有白塞综合征的特征表现ꎬ再结合神经系统症状及特异性影像学检查方可诊断ꎮ治疗多选择糖皮质激素ꎬｐ￣ＮＢＳ多需加用免疫抑制剂ꎬ重症患者可选择生物制剂ꎮＮＢＳ相对少见ꎬ临床认识不足ꎬ且因缺乏特异的临床表现及抗体ꎬ早期容易漏诊和误诊ꎮＮＢＳ致残致死率高ꎬ早期识别并积极治疗ꎬ可改善预后ꎮ参考文献[１]㊀ＳａｋａｎｅＴꎬＴａｋｅｎｏＭꎬＳｕｚｕｋｉＮꎬｅｔａｌ.Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９９９ꎬ３４１(１７):１２８４￣１２９１.[２]㊀ＹａｚｉｃｉＨꎬＳｅｙａｈｉＥꎬＨａｔｅｍｉＧꎬｅｔａｌ.Ｂｅｈçｅｔｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ａｃｏｎｔｅｍ￣ｐｏｒａｒｙｖｉｅｗ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(２):１１９. 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[６]㊀ＰｅñｏＩＣꎬＤｅｌａｓＨｅｒａｓＲｅｖｉｌｌａＶꎬＣａｒｂｏｎｅｌｌＢＰꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏＢｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ:Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１２ꎬ１９(９):１２２４￣１２２７.[７]㊀üｒｔüｎｃüＭꎬＴüｚüｎＥꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧ.ＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌꎬ２０１６ꎬ１８(５):１９.[８]㊀ＬｕｌｅＳꎬＣｏｌｐａｋＡＩꎬＢａｌｃｉ￣ＰｅｙｎｉｒｃｉｏｇｌｕＢꎬｅｔａｌ.ＢｅｈçｅｔＤｉｓｅａｓｅｓｅｒｕｍｉｓｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅｔｏｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔｍｅｄｉｕｍｗｈｉｃｈｓｈａｒｅｃｏｍｍｏｎｅｐｉｔｏｐｅｓｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌＨＳＰ￣６５ꎬａｐｕｔａｔｉｖｅｔｒｉｇｇｅｒ[Ｊ].ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８４:８７￣９６.[９]㊀ＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐｆｏｒＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ１９９０ꎬ３３５(８６９７):１０７８￣１０８０.[１０]㊀ＥｍｍｉＧꎬＢｅｔｔｉｏｌＡꎬＳｉｌｖｅｓｔｒｉＥꎬｅｔａｌ.ＶａｓｃｕｌａｒＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎ￣ｄｒｏｍｅ:Ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎＥｍｅｒｇＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１４(５):６４５￣６５２.[１１]㊀ＳａａｄｏｕｎＤꎬＷｅｃｈｓｌｅｒＢ.Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓꎬ２０１２ꎬ７:２０.[１２]㊀ＳｉｖａＡꎬＳａｉｐＳ.ＴｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｉｔｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２００９ꎬ２５６(４):５１３￣５２９.[１３]㊀ＩｓｈｉｄｏＭꎬＨｏｒｉｔａＮꎬＴａｋｅｕｃｈｉＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｉｎｃｔｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｂｅｔｗｅｅｎａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ:Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１０１９６. [１４]㊀ＬａｍａｒｉＨꎬＢａｈａＡＴꎬＢｅｎｈａｄｄｏｕＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅｉｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆＢｅｈｃｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ(ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ１４８ｃａｓｅｓ)[Ｊ].ＢｕｌｌＳｏｃＢｅｌｇｅＯｐｈｔａｌｍｏｌꎬ２００３(２８９):９￣１４. [１５]㊀ＡｌｇｈａｍｄｉＡꎬＢｏｄａｇｈｉＢꎬＣｏｍａｒｍｏｎｄＣꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏ￣ｏｐｈｔｈａｌｍｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｒＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１８ꎬ１０３(１):８３￣８７.[１６]㊀ＢｒｅｎｉèｒｅＣꎬＢｌａｎｃＣꎬＤｅｖｉｌｌｉｅｒｓＨꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄａｒｔｅｒｉａｌａｎｄｖｅｎｏｕｓｃｅｒｅｂｒａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＲｅｖＮｅｕｒｏｌ(Ｐａｒｉｓ)ꎬ２０１８ꎬ１７４(５):３３７￣３４１.[１７]㊀ＴａｓｃｉｌａｒＮＦꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬＤｅｍｉｒｙｕｒｅｋＢＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｎｕｓｕａｌｃａｓｅｏｆｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｃｏ￣ｏｃｃｕｒｅｎｃｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｓｉｎｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｗｉｔｈｂａｓｉｌａｒａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ３４(５):７８５￣７８８.[１８]㊀ｖａｎＨａｍＣꎬＳｃｈｒｉｊｖｅｒｓＤꎬＤｅＰｉｃｋｅｒＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｆｅａ￣ｔｕｒｅｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏ￣ｓｕｒｇꎬ２０１４ꎬ１２７:１３￣１４.[１９]㊀ＫｅｓｋｉｎＹꎬＳｅｙａｈｉＥꎬＰｏｙｒａｚＣꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎ￣ｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ３２(４Ｓｕｐｐｌ８４):Ｓ１７５. [２０]㊀ＫｏçｅｒＮꎬＩｓｌａｋＣꎬＳｉｖａＡꎬｅｔａｌ.ＣＮＳｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｓｙｎｄｒｏｍｅ:ＡｎＭＲｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ１９９９ꎬ２０(６):１０１５￣１０２４.[２１]㊀Ｃｏｈｅｎ￣ＡｕｂａｒｔＦꎬＰｓｉｍａｒａｓＤꎬＧａｌａｎａｕｄＤꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒａｌｐｓｅｕｄｏ￣ｔｕｍｏｒａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈｃｅｔ:Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｎｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇꎬ２０１７ꎬ１６１:４８￣５０.[２２]㊀ＡｌｂａｙｒａｍＳꎬＳａｉｐＳꎬＨａｓｉｌｏｇｌｕＺＩꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅｂｙｕｓｉｎｇｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ￣ｗｅｉｇｈｔｅｄｉｍａｇｉｎｇ[Ｊ].ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３２(６):１０５０￣１０５５.[２３]㊀ＩｌｈａｎＤꎬＧｕｌｃａｎＥꎬＵｚｕｎｅｒＮꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｍａｎｉｆｅｓｔａ￣ｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００９ꎬ１６(４):５７６￣５７８.[２４]㊀ＵｙｇｕｎｏｇｌｕＵꎬＺｅｙｄａｎＢꎬＯｚｇｕｌｅｒＹꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｐａｔｈｙｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ:ＴｈｅＢａｇｅｌＳｉｇｎ[Ｊ].ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎬ８２(２):２８８￣２９８. [２５]㊀ＢｅｌｇｈｉｔｈＭꎬＢａｈｒｉｎｉＫꎬＫｃｈａｏｕＭꎬｅｔａｌ.ＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄＩＬ￣１０ａｓａｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅｍａｒｋｅｒｂｅｔｗｅｅｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅꎬ２０１８ꎬ１０８:１６０￣１６７. [２６]㊀Ｓａｒｕｈａｎ￣ＤｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉＧꎬＹｅｎｔüｒＳＰꎬＭｕｔｌｕＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｔｈｅｃａｌｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌＩｇＧｂａｎｄｓａｒｅｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｆｏｕｎｄｉｎｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１３ꎬ３１(３Ｓｕｐｐｌ７７):２５￣２７. [２７]㊀ＨｉｒｏｈａｔａＳ.ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｌｅｓｉｏｎｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２００８ꎬ２６７(１/２):４１￣４７. [２８]㊀ＫａｌｒａＳꎬＳｉｌｍａｎＡꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅ￣ｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍ￣ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１４ꎬ２６１(９):１６６２￣１６７６.[２９]㊀Ａｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬＳａｉｐＳꎬＳｉｖａＡ.ＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌꎬ２０１１ꎬ１３(３):２９０￣３１０.[３０]㊀ＶａｌｌｅｔＨꎬＲｉｖｉｅｒｅＳꎬＳａｎｎａＡꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉ￣ＴＮＦａｌｐｈａｉｎｓｅｖｅｒｅａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｆ１２４ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ６２:６７￣７４.[３１]㊀ＺｅｙｄａｎＢꎬＵｙｇｕｎｏｇｌｕＵꎬＳａｉｐＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｉｘｉｍａｂｉｓａｐｌａｕｓｉｂｌｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｆｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍꎬ２０１６ꎬ３(５):ｅ２５８. [３２]㊀严冬ꎬ张跃华ꎬ刘金晶ꎬ等.生物制剂治疗重症和(或)难治性神经白塞病临床分析[Ｊ].中华风湿病学杂志ꎬ２０１８ꎬ２２(３):１４８￣１５３ꎬ封３.[３３]㊀ＳｆｉｋａｋｉｓＰＰꎬＡｒｉｄａＡꎬＰａｎｏｐｏｕｌｏｓＳꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:Ｄｒｕｇ￣ＦｒｅｅＬｏｎｇ￣ＴｅｒｍＲｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎＳｅｖｅｒｅＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅＦｏｌｌｏｗｉｎｇＷｉｔｈ￣ｄｒａｗａｌｏｆＳｕｃｃｅｓｓｆｕｌＡｎｔｉ￣ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(１２):２３８０￣２３８５.[３４]㊀ＢｏｒｅｋｃｉＳꎬＡｔａｈａｎＥꎬＤｅｍｉｒＹｉｌｍａｚＤꎬｅｔａｌ.Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｒｉｓｋｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎꎬ２０１５ꎬ９０(３):１９１￣１９８.[３５]㊀陆翠ꎬ蔡勇ꎬ赵迎春ꎬ等.慢性进展型神经白塞综合征临床特点分析[Ｊ].中国现代神经疾病杂志ꎬ２０１９ꎬ１９(６):４３７￣４４２.收稿日期:２０１９￣０８￣２３㊀修回日期:２０２０￣０６￣１９㊀编辑:郑雪。
白塞病的遗传学研究进展
白塞病的遗传学研究进展（北京科技大学化学与生物工程学院，北京 100083）摘要白塞病是一种常见的，发病与古丝绸之路相吻合的全球性疾病。
白塞病的发病有明显的地域和种族差异性，呈现家族性聚集分布趋势。
许多研究证实白塞病患者的HLA状态与该病的免疫遗传易感性有关。
检测HLA—B51有助于白塞病患者的诊断。
因此，白塞病的遗传学研究对于该病的早期诊断和探索新的治疗方法具有重要意义。
关键字白塞病；遗传学；HLA；B51引言白塞病(Behcet's disease，BD)又称白塞综合征(Behcet's syndrorme)或眼、口、生殖综合征(Ocular—oral—genital syndrome)，是以细小血管炎为病理基础的慢性进行性多系统性疾病。
该病以反复的口腔和生殖器溃疡及皮肤和眼部损害为特征，偶而涉及全身的组织和器官；包括血管系统、消化道系统、中枢神经系统、肺、肾及关节等[1-5]。
白塞病是由土耳其医生Behcet于1937年首先描述的，随后世界各地陆续均有报道；我国对本病的认识始于汉代张仲景《金匮要略》所载“狐惑”一证，因为该证与BD的临床表现颇为相似。
但我国西医对BD的报道仅可追溯到1957年[6,7]。
BD病因迄今未明，但目前多倾向于是一种全身性自身免疫性疾病，其中病毒和细菌感染、自身免疫和遗传等因素均是目前讨论的热点。
综合起来看，BD患者首先具有一定的遗传易感性，在病源体感染后，继发机体免疫功能失调而引发本病[2,3,6-9]。
因此，遗传易感性在本病的发生中具有十分重要的地位。
白塞病也是一种常见的，发病与古丝绸之路相吻合的全球性疾病。
白塞病存在显著的地域分布和人种差异，具有明显的家族聚集分布现象。
因此，近年来对白塞病发病机制中的遗传学因素的研究成为热点，文章就该方面的研究研究进展作一综述。
1 地区性发病状况世界各地均有白塞病报道，但该病具有较明显的地区性分布，然而迄今为止，尚缺乏完整的流行病学资料[2-4,6-8]。
白塞病疾病研究报告
白塞病疾病研究报告白塞病是一种以口腔溃疡、生殖器溃疡和眼炎为主要特征的慢性、复发性、多系统疾病。
本病以年轻女性多见，病因至今不明，目前认为是由遗传、免疫、环境等多种因素引起。
该病在世界范围内发病率不断增加，给患者的身心健康带来了巨大的负担和困扰。
针对白塞病的研究一直是医学领域的重要研究课题之一。
目前，白塞病的最新研究主要集中在以下几个方面：1.病理生理学研究：以往认为白塞病是一种自身免疫性疾病，但最新研究表明，中性粒细胞和单核细胞在白塞病的产生和发展中起着重要作用。
这些细胞释放的趋化因子和细胞因子能够吸引和激活T淋巴细胞，导致疾病的发展。
2.遗传学研究：多项研究表明，白塞病具有家族聚集性，遗传因素在该病的发生中起着重要作用。
近年来，通过基因芯片和全基因组关联分析技术，已经发现多个与白塞病发生相关的基因，如HLA-B51等。
3.免疫学研究：研究表明，白塞病患者的体液和细胞免疫状态均存在异常。
体液免疫方面，白塞病患者血浆中的抗体水平低下，疾病复发与T细胞介导的免疫应答有关。
细胞免疫方面，白塞病患者的T淋巴细胞特异性异常，表现为细胞浸润和异常反应。
4.新型治疗方法：目前，缓泻药、口腔冲洗口服和局部外用类固醇激素等药物仍是白塞病治疗的主要手段。
但这些治疗方法都存在一定的局限性，因此，人们在探索新型治疗方法。
近年来，针对白塞病的生物制剂如利妥昔单抗、舒尼替尼等得到了广泛的研究和应用。
此外，近期一些针对免疫疾病的治疗方法也逐渐引起人们的关注，如记忆性T细胞调节治疗、细胞因子治疗等。
专家观点：李明教授是我国著名的风湿病专家，他曾经指出，白塞病是一种容易与其他口腔疾病混淆的病，因此正确识别病症对于提高患者生活质量至关重要。
与此同时，李教授也强调，未来白塞病研究的重点将在于深入解析基因和免疫等方面与该病的关系，以期寻找更为有效的治疗方法。
美国国立卫生研究院(NIH)的专家也表示，由于白塞病目前并没有特效药物，开发适用于不同患者的治疗方法是白塞病研究的主要目标。
肠白塞病病情评估和预后因素研究进展
二 、内镜 评 估
内镜是肠 ＢＤ诊断和随 访 的重要检 查手 段 ，临床 上需 根据 肠 镜下溃疡特点判断疾病 预后 。如火 山 口样溃疡影 响肠 ＢＤ药 物治 疗效果 ，是肠 ＢＤ并 发肠穿孔的危险 因素 ，其术后再 复发率
白塞病 （ＢＤ）是一 种慢 性复 发性 血管炎 性疾 病 ，根据 ２０１３ 和再手术率高于阿弗他溃疡 ；溃疡直径 ＞２ ｅｍ和深 溃疡也是
年 国际 白塞病诊 断标 准 ，出现 复发 性 口腔溃 疡 、生殖 器溃 疡或 影响肠 ＢＤ临床预后的重要 因素 。Ｌｅｅ等 发现 ，溃疡形态 、大
眼葡萄膜炎症状 时各 赋值 ２分 ；出现皮 肤损 害 、中枢神经 系 统 小 、部 位 和 数 目与 疾 病 活 动程 度 有 关 ，２０世 纪 ８０年 代 法 国
２０１８年 １月 第 ３５卷 第 １期 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１８．Ｖｏ１．３５．Ｎｏ．１
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· 继 续 教 育 园 地 ·
肠 白塞病 病情评估和预后 因素研究进展
叶京 芬 管剑 龙
［关键词 ］ 肠 白塞病 ； 疾病活 动程度 ； 炎症指标 ； 代谢组学
着评分 系统的不断改进 ，内镜 已成 为炎症性 肠病 活动度评估 的 金指 标 ，常用于肠 黏膜 损伤 程度 评价 。与炎症 性肠 病相 类似 ， 黏膜 愈合 也是 肠 ＢＤ治疗 的重 要 目标 ，临床 缓解 期黏 膜未愈 是 肠 ＢＤ患 者 复 发 的独 立 危 险 因 素 ，但 目前 尚 无 肠 ＢＤ 特 有 的 肠镜 下 溃疡 活 动度 指数 。Ｌｅｅ等 根据 肠镜 下 溃疡 形态 、部 位 、大小 、深度 和数 目建 立肠 ＢＤ 内镜下 活动度 模型 （Ｙ＝４７．４４ ＋９．０４×非 回盲部溃疡 ＋１１．８５×Ｉ＞２肠道 溃疡 ＋５．０３×浅 溃 疡 ＋１２．７６×深 溃 疡 ＋４．４７×地 图样 溃 疡 ＋２６．９３ Ｘ火 山 口样 溃 疡 ＋８．６５ Ｘ＞ １２０ ｍｍ 溃 疡 直 径 ），经 验 证 该 模 型 与 ＤＡＩＢＤ呈 弱 相关 ，因此 ，临床上 不能 完全根 据患者 的 临床症 状判 断肠 溃疡
白塞病的诊治进展
・
皮质激素 ， 免 疫 抑 制 剂 如 硫 唑嘌 呤 、
指肠 、 回肠 末段 ， 单 一 部 位 受 累 者 占
９ ７ ％ ，增 强 Ｃ Ｔ 可 早 期 发 现 并 发 环 磷 酰 胺 或 环 孢 Ａ ： 顽 固 性 静 脉 血 ３ 排 除腹 部 其 他 病 理 情 况 ： 胶囊 内 栓 推 荐 单抗 类 Ｔ Ｎ Ｆ ａ抑 制 剂 ， 可 以 考 症 ， 虑 抗 凝 洽疗 ， 但 应 除 外 肺 动 脉 瘤 。动 镜 可 发 现 小 肠 病 变 。 肠 白 塞 可 见 回 肠 末 段 典 型 的 椭 脉 瘤 方 丽 ， 肺 动 脉 瘤 推 荐 使 用 糖 皮 质 激 素和 Ｃ Ｔ Ｘ， 顽 固 病 例 可 考 虑 使 可 考 虑 栓 塞 治 疗 。 主 动 脉 瘤 和 周 围 血 管 动 脉 瘤 术 前 需 使 用 糖 皮 质 激 素 圆 形 的 大 溃 疡 ， 在 小 肠 或 大 肠 有 溃 用单抗类 Ｔ ＮＦ ａ抑 制 剂 ， 大 量 肺 出 血 疡 或 炎 症和 临床 发 现 ，满 足 白塞 病
能ｆ Ｉ ｆ 企 求 根 处” ．
１ ５ ％， 多为 静 脉 穿 刺诱 发 ， 常 在 自塞
瀹， 心世＂觇 池 、 迅 治 疗 ， 使 ｆ ｌ 小『 Ｊ 、 Ｊ ｊ 人“ 和
病 早 期 出现 。 程 度 重 ， 双侧 受累 ， 治 疗反应差 ， 易复 发 ， 常 表 现 为 结 节 红 斑、 静 脉 曲张 、 水肿、 皮肤色素沉着、
溃 疡 形 成 。 此 外 还 会 造 成 肺 血 栓 形 成、 心脏血栓、 颅 内静 脉 窦 血 栓 等。 白塞 病 静 脉 血 ｝ 全治 疗 以 糖 皮 质
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白塞病的临床研究进展
白塞病的临床研究进展白塞病，这一相对少见但却能对患者生活产生重大影响的疾病，近年来在临床研究领域取得了不少令人瞩目的进展。
为了更好地理解和应对这一疾病，让我们一同深入探讨。
白塞病，又称贝赫切特综合征，是一种慢性全身性血管炎症性疾病。
其发病机制尚不明确，但目前认为与遗传、感染、免疫等多种因素相互作用有关。
在临床表现方面，白塞病可谓“多种多样”。
口腔溃疡是最为常见的症状，几乎所有患者都会出现。
这些溃疡疼痛明显，反复发作，严重影响患者的进食和说话。
生殖器溃疡也是常见表现之一，疼痛程度不亚于口腔溃疡。
此外，眼部病变不容忽视，如葡萄膜炎、视网膜血管炎等，若不及时治疗，可能导致失明。
皮肤损害也较为多见，如结节性红斑、痤疮样皮疹等。
除了上述表现，白塞病还可能累及关节、消化道、神经系统、血管等多个部位，引起相应的症状。
诊断白塞病并非易事，因为其症状多样且缺乏特异性的诊断指标。
目前，主要依靠临床症状和体征进行综合判断。
国际上常用的诊断标准包括反复口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变、皮肤病变等。
但在实际诊断中，医生需要仔细询问病史、进行全面的体格检查，并排除其他可能引起类似症状的疾病。
在治疗方面，随着医学的不断进步，也有了更多的选择。
对于症状较轻的患者，局部治疗往往是首选。
例如，口腔溃疡可使用局部糖皮质激素、漱口水等；生殖器溃疡可使用外用药物进行清洁和护理。
对于病情较重或累及重要脏器的患者，则需要全身治疗。
糖皮质激素是常用的药物之一，它能够迅速缓解炎症反应，但长期使用可能会带来一些副作用。
免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等，在控制病情进展方面发挥着重要作用。
生物制剂的出现为白塞病的治疗带来了新的希望，如肿瘤坏死因子拮抗剂等，对于常规治疗效果不佳的患者，可能会取得较好的疗效。
除了药物治疗，患者的日常管理也至关重要。
保持良好的生活习惯，如均衡饮食、充足睡眠、适度运动等，有助于提高身体免疫力，减轻病情。
避免感染、减少精神压力等也对病情的稳定有积极意义。
白塞病的治疗护理新进展
因 尚不 明 确 ， 能 与 感 染 、 传 、 境 有 关 ＿ 。 近 年 来 国 内外 可 遗 环 ３ Ｊ
对 Ｂ 的 研 究进 展颇 多 ， Ｄ 现将 Ｂ 的治疗 及护 理 作 一 综 述 。 Ｄ
１ ＢＤ的 治 疗
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白塞 病 的治疗 护理 新进 展
孙 莉
（ 浙江省杭 州市第一人 民 医院 ， 江 杭 州 ３ ０ ０ ） 浙 １ ０ ６
［ 键词 ］ 白 塞病 ； 疗 ； 理 关 治 护
［ 中图分类号 ］ Ｒ ５７ ９ ０ ９ ．
［ 文献标识码 ］ Ａ
［ 文章编号 ］ １０ —８ ４ ｛０ ８ ０ —０ ７ —０ ０ ８ ８ ９ ２０ ）３ ４ ８ ２
期 ， 用 中西 医结 合 方 法 治 疗 ， 动 期 服 用 银 黄 解 毒 汤 ， 性 采 活 慢 期 服 用 四君 子 汤 ， 期 均 服 用活 血 化 瘀 药 及糖 皮 质 激 素 ， 情 两 酌 应用 抗 生 素 ， 续 治疗 ３ 月 ， 连 个 患者 可 痊 愈 。
维普资讯
白塞病的治疗探索最新的治疗方法和研究进展
白塞病的治疗探索最新的治疗方法和研究进展白塞病的治疗探索：最新的治疗方法和研究进展白塞病，也被称为波斯特病或者B型血管炎，是一种罕见的慢性炎症性疾病，主要影响人体的中小型血管。
白塞病的病因尚未完全明确，但它往往与免疫系统的异常反应有关。
本文将介绍白塞病的治疗方法和最新研究进展，以及该领域的挑战和展望。
一、药物治疗目前，药物治疗是白塞病管理的主要手段。
以下是一些常用的药物治疗方法：1. 糖皮质激素：糖皮质激素是白塞病的标准治疗。
通过抑制免疫系统的反应，减轻炎症症状和预防器官损伤的发生。
然而，长期使用会导致副作用，如骨质疏松、高血压和感染等。
2. 免疫抑制剂：免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。
它们可通过抑制免疫系统的活性来减轻病情。
然而，这些药物也会增加感染和肿瘤发生的风险。
3. 生物制剂：生物制剂是一类靶向特定免疫分子的药物，如西妥昔单抗和阿利珠单抗等。
它们通过抑制肿瘤坏死因子的活性来减轻疾病症状。
然而，这些药物的长期疗效和副作用尚需进一步研究。
二、外科干预对于白塞病患者出现的器官损伤，外科手术可能是必要的治疗选择。
例如，对于眼部受累的患者，玻璃体切除和视网膜手术可以改善视力。
对于血管狭窄导致的组织缺血，动脉血管成形术和支架植入等介入治疗方法可以恢复血流。
然而，外科干预只能对症治疗，无法根治疾病。
三、其他治疗方法的探索1. 细胞治疗：近年来，干细胞移植和造血干细胞移植等细胞治疗方法受到广泛关注。
通过重建免疫系统的平衡，细胞治疗有望改善白塞病的预后。
然而，该治疗方法仍处于实验阶段，需要进一步的研究和临床试验来验证其安全性和有效性。
2. 靶向治疗：白塞病的病理过程涉及多种免疫细胞和炎症介质的参与。
研究人员正在探索针对特定分子或信号通路的靶向治疗。
例如，靶向IL-1的药物已经在部分病例中显示出良好的治疗效果。
3. 环境因素干预：一些研究表明，环境因素如饮食和生活习惯可能与白塞病的发生和病情恶化相关。
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SLE 硬皮病 RA
并血管炎 无血管 炎
皮肌炎 MCTD WG/MPA 川崎病
白塞病 大动脉炎
AECA阳性率% 77（39-93） 39（30-64）
66（63-77） 20（11-28）
44 48（45-58） 80（40-92） 68（65-72）
28（18-51） 95
临床特点 与狼疮肾炎相关 。 肺纤维化、肺动脉高压、肢端溃疡。
• 抗原刺激
链球菌（Sangius）HSP 60/65 病毒
• 中性白细胞活化
• Th1型淋巴细胞异常
• 内皮细胞功能紊乱
• 交叉免疫反应 HLA-B51和外来抗原，视网膜S和B51
• 抗内皮细胞抗体
• 性激素
白塞病血管炎病理特点
• 中性多形核白细胞在血管壁的侵润 • 血栓形成
血管内皮细胞与血栓形成的相关性
全葡萄膜炎或／和视网膜血管炎
皮质激素 口服
硫唑嘌呤或ＭＴＸ或环孢素 口服
ＣＴＸ
静脉或口服
雷公藤
口服
-干扰素 注射
白塞病的治疗(三)
• 内脏损害 皮质激素或环磷酰胺 冲击 静点 雷公藤 环孢素？ 骁悉？
BD血栓性病变的治疗（四）
动脉
系统性治疗
溶栓 尿激酶
tPA
深静脉
抗凝 低分子肝素
华法令
浅静脉
抗血小板 阿斯匹林
•疗效 皮肤粘膜 眼病
•不良反应 短暂流感症
状 白细胞低下
•复发率
2a
47% VS 67% VS
87% VS 24% VS
虹膜炎73%
2b
7%
8%
P<0.001
63% 4%
P<0.05 P<0.05
关节炎88% 皮肤粘膜38%
心包积液(3)；瓣膜病变(5)；心肌病变(3)。
血小板减少(1)；MDS(3)。
肺;胸腔积液。
北京协和医院材料
白塞病的治疗(一)
• 口腔/外阴溃疡
皮质激素
局部涂抹
秋水仙碱
口服
反应停
口服
． 皮肤病变
秋水仙碱反应停源自． 关节炎NSAID 柳氮磺吡啶
秋水仙碱
白塞病的治疗(二)
• 眼病
皮质激素 滴眼和／或眼部注射
表现
内镜：食道(中下段)(2)；胃、十二指肠多发
性糜 烂 和溃疡（1）；十二指肠溃疡（4）； 回盲部（5）； 结肠多发溃疡（2）。
手术：肠穿孔。
动脉损伤（4）；肺、冠状（伴血栓形成）。 静脉损伤（15）；腔静脉、四肢静脉。
MRI：脑梗塞(6)；出血(1)；脑缺血(1)；正常
(1)；脱髓鞘变(1)；周围神经损害(2)；脊髓损 害(1)。
白塞病的进展
白塞病全球各地的患病率（%）
地名
瑞典 英国 德国 葡萄牙 意大利 美国
患病率
（按十万计）
1.18 0.50 2.26 1.53 2.50 0.33
地方
土耳其 伊朗 日本 中国
患病年
（按十万计）
80-370 100 13.5 14.0
白塞病的发病机制免疫病理
• 基因
HLA-B51 MICA
BD中枢神经病变治疗（五）
• 系统性治疗 • 甲氨喋呤+地塞米松 联合鞘内注射 • 脱水疗法 • 对症疗法
IFN2治疗BD（六）
收集144BD接受IFN （Meta-analysis） 70例接受IFN -2a(3*18u＊106)IM或IC 74例接受IFN -2b（3*5* 106)IM或IC 均1次/每日或3次/每周
72.2－100 22.2－75 31.4－62.5 65.1－85.6 38.9－76.2
138例BD的多系统损害
胃肠BD
血管BD 神经BD
心脏BD 血液BD 呼吸BD 关节/关节炎
阳性数（%） 15（10.9）
19（13.8）
14（10.1）
10（7.2） 4（2.9） 8(5.8) 42/12（30.4/8.7）
• 提供血液流动光滑平面的血管结构。 • 维持血液正常凝血机能。 • 起抗原递呈作用。 • 内皮细胞受损释放
1）VWF（血管内血友病因子）增多促进血小板活化， 粘附，聚集。 2）tpA（组织型纤维溶酶原激活剂）降低 。 3）TFPI（组织因子途径抑制物）减少，进入血栓形成 前期状态 。
抗内皮细胞抗体与血管炎的相关性
与肺损有关。 与病活动性相关。 与病活动性相关。
与病活动性相关。
Semi Arth Rheum 1997, 27: 98-109
白塞病常见的临床表现
北京协和医院n=138 国内文献报道n=206（分6篇）
(%)
（%）
口腔溃疡
99.3
外阴溃疡
86.2
眼病变
92.1
皮肤病变
62.6
针刺反应(+)
78.9