白塞病的诊治进展1
神经白塞综合征诊治进展
神经白塞综合征诊治进展陆翠ꎬ周水阳ꎬ赵迎春(南京医科大学上海松江临床医学院ꎬ上海２０１６００)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １９ ０３０通信作者:赵迎春ꎬＥｍａｉｌ:ｚｈａｏｙｉｎｇｃｈｕｎ９０７７＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ３２０.５４㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１９￣３９０２￣０５㊀㊀摘要:白塞综合征是一种慢性系统性血管炎ꎬ当累及神经系统时称为神经白塞综合征(ＮＢＳ)ꎬ目前其病因和发病机制尚未明确ꎮＮＢＳ较为罕见ꎬ中枢神经系统受累时可分为实质型㊁非实质型和混合型ꎬ临床表现有头痛㊁发热㊁偏瘫㊁构音障碍㊁共济失调等ꎮ在ＮＢＳ急性期磁共振成像可见Ｔ２高信号病灶ꎬ慢性期的特征表现为脑干萎缩ꎮＮＢＳ的诊断主要依靠临床及影像学检查ꎬ实验室检查无特异性抗体ꎬ治疗则多根据临床经验及专家意见ꎬ药物多选择糖皮质激素和免疫抑制剂ꎬ预后较差ꎮ关键词:白塞综合征ꎻ白塞病ꎻ神经白塞综合征ꎻ神经系统受累ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓＳｙｎｄｒｏｍｅＬＵＣｕｉꎬＺＨＯＵＳｈｕｉｙａｎｇꎬＺＨＡＯＹｉｎｇｃｈｕｎＳｈａｎｇｈａｉＳｏｎｇｊｉａｎｇＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０１６００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺＨＡＯＹｉｎｇｃｈｕｎꎬＥｍａｉｌ:ｚｈａｏｙｉｎｇｃｈｕｎ９０７７＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｂｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｓｙｓｔｅｍｉｃｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ.Ｉｔｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｓｃａｌｌｅｄｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＮＢＳ)ꎬｗｈｏｓｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｒｅｓｔｉｌｌｕｎｃｌｅａｒ.Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｉｓｒａｒｅ.Ｔｈｅｒｅａｒｅｔｈｒｅｅｔｙｐｅｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖ￣ｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ:ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔꎬｅｘｔｒａ￣ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｆｏｒｍａｎｄｍｉｘｅｄｔｙｐｅ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａ￣ｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｈｅａｄａｃｈｅꎬｆｅｖｅｒꎬｈｅｍｉｐｌｅｇｉａꎬｄｙｓａｒｔｈｒｉａꎬａｔａｘｉａ.ＯｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＴ２ｈｙｐｅｒｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓｌｅｓｉｏｎｓｃａｎｂｅｓｅｅｎｉｎｔｈｅａｃｕｔｅｐｈａｓｅꎬａｎｄｂｒａｉｎｓｔｅｍａｔｒｏｐｈｙｉｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｆｅａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅ.Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｐｅｎｄｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｉｍａｇｉｎｇｆｅａｔｕｒｅｓ.Ａｓｔｏｔｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅｉｓｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ.Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｍｏｓｔｌｙｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｎｄｅｘｐｅｒｔｉｓｅｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔｓ.Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｇｅｎｔｓａｒｅｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｈｏｉｃｅ.ＴｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＮＢＳｉｓｕｓｕａｌｌｙｐｏｏｒ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅꎻＮｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＮｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ㊀㊀白塞综合征是一种病因不明的系统性血管炎ꎬ特征为反复口腔溃疡㊁生殖器溃疡以及皮肤和眼部病变ꎬ并可出现血管㊁胃肠道及神经系统受累表现[１]ꎮ１９３７年ꎬ白塞综合征被首次报道ꎬ以后这类疾病被命名为白塞病ꎬ直到２０１８年国际上提出用白塞综合征取代白塞病的旧称[２￣３]ꎮ白塞综合征存在显著的地区差异ꎬ以地中海㊁中东和远东地区的发病率最高ꎬ土耳其是世界上发病率最高的国家ꎬ高达４２０人/１０万[４]ꎮ白塞综合征好发年龄为３０~４０岁ꎬ儿童或５０岁以上患者少见[５]ꎮ５％~１５％的白塞综合征患者可出现神经系统受累[６]ꎬ临床上通常将由白塞综合征直接导致的神经系统受累称为神经白塞综合征(ｎｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＮＢＳ)ꎮ目前白塞综合征的病因和发病机制尚不明确ꎬ有学者认为是由于遗传易感人群感染或环境因素引发的自身免疫过程并导致发病[７￣８]ꎮ人类白细胞抗原(ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎꎬＨＬＡ)￣Ｂ５１是白塞综合征最强的遗传风险因子ꎬ在ＮＢＳ中也存在较高的ＨＬＡ￣Ｂ５１阳性率[７]ꎬ提示ＮＢＳ可能与该基因有一定的相关性ꎮ现就ＮＢＳ的诊治进展予以综述ꎮ１㊀诊㊀断１.１㊀白塞综合征神经系统外临床表现㊀了解ＮＢＳ的临床表现前ꎬ首先要熟悉白塞综合征的临床表现ꎬ这对诊断ＮＢＳ非常重要ꎮ口腔溃疡是白塞综合征最常见的表现ꎬ见于９３％~１００％的患者ꎬ伴生殖器溃疡时ꎬ特异性较高[８]ꎬ皮肤病变还可有结节性红斑㊁假性毛囊炎㊁丘疹脓疱性皮损等ꎮ除皮肤黏膜病变外ꎬ眼部受累亦常见ꎬ典型眼部表现为慢性反复发作性双侧非肉芽肿性葡萄膜炎(可以是前㊁后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎)ꎬ也可出现白内障㊁青光眼㊁玻璃体炎㊁视网膜炎等[９]ꎮ以往白塞综合征被称为口￣眼￣生殖器三联征ꎬ但除皮肤黏膜和眼部病变外ꎬ白塞综合征还可有其他系统表现ꎮ白塞综合征的血管病变可累及全身大小血管ꎬ包括动㊁静脉ꎬ以浅表静脉血栓形成和深静脉血栓最为常见ꎬ影响１５％~４０％的白塞综合征患者[１０]ꎮ４５％的患者可出现关节痛和(或)关节炎ꎬ膝关节及踝关节受累最常见[１１]ꎮ胃肠道受累的患者可出现胃肠道黏膜溃疡ꎬ溃疡多见于回盲部ꎬ患者可出现恶心㊁腹痛㊁腹泻ꎬ腹泻可为血性ꎬ甚至出现消化道穿孔ꎮ耳部受累者可出现听力下降和平衡障碍ꎮ总之ꎬ白塞综合征的临床表现多样ꎬ涉及人体多个系统ꎬ患者可能广泛分布于风湿科㊁皮肤科㊁眼科等多个科室ꎬ临床医师应对具有上述多个系统表现的患者提高警惕ꎬ注意排除白塞综合征ꎮ１.２㊀白塞综合征神经系统受累临床表现㊀白塞综合征可出现神经系统受累ꎬ神经系统受累是白塞综合征致残㊁致死的主要原因之一ꎮ根据神经系统表现是否为白塞综合征直接引起ꎬ可将神经系统受累分为两类ꎬ即原发性或直接由白塞综合征引起(就是通常所指的ＮＢＳ)和继发性或间接由白塞综合征引起[１２]ꎮＮＢＳ在所有白塞综合征患者中的发病率为５％~１０％[５]ꎬ虽然发生率不高ꎬ但其高致残率和高病死率也应引起重视ꎮ根据临床和神经影像学检查ꎬ通常将中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)受累的ＮＢＳ分为３型:实质性ＮＢＳ(ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌＮＢＳꎬｐ￣ＮＢＳ)ꎬ表现为ＣＮＳ炎症性实质病变ꎻ非实质性ＮＢＳ(ｎｏｎ￣ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌＮＢＳꎬｎｐ￣ＮＢＳ)ꎬ表现为以脑静脉血栓形成(ｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓꎬＣＶＴ)为主的颅内血管病变ꎻ混合型ꎬ同时存在上述两种情况ꎬ该型临床罕见[３ꎬ５]ꎮｐ￣ＮＢＳ根据临床病程又进一步细分为急性ｐ￣ＮＢＳ和慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ[１３]ꎮ急性ｐ￣ＮＢＳ多急性起病ꎬ短时间内出现各种神经系统受累表现ꎻ而慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ则起病隐匿ꎬ逐渐出现各种神经系统表现ꎬ病情进行性加重ꎬ临床漏诊㊁误诊率高ꎬ预后不佳ꎮ头痛是ＮＢＳ￣ＣＮＳ最常见的临床特征ꎬ除头痛外ꎬ不同类型的ＮＢＳ还有不同的表现ꎮ１.２.１㊀ｐ￣ＮＢＳ㊀ＮＢＳ中７５％~８０％的患者表现为实质受累ꎬ患者可表现为头晕㊁头痛㊁发热㊁精神错乱㊁人格改变㊁痴呆㊁括约肌功能紊乱㊁颅神经功能障碍㊁感觉障碍㊁构音困难㊁共济失调和偏瘫等ꎬｐ￣ＮＢＳ病死率高ꎬ仅次于动脉瘤[７ꎬ１２￣１３]ꎮ一项荟萃分析研究了急性ｐ￣ＮＢＳ和慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ的临床特征ꎬ急性ｐ￣ＮＢＳ患者多见脑膜脑炎和(或)脑干脑炎伴高热ꎬ脑脊液细胞计数升高ꎻ而慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ患者则以精神错乱㊁痴呆㊁构音障碍和共济失调更常见[１３]ꎮ上述临床表现与其他神经系统疾病相比无明显特异性ꎬ因此要求临床医师在接诊这类患者时ꎬ应仔细询问有无白塞综合征典型的口腔溃疡㊁葡萄膜炎㊁生殖器溃疡等神经系统外表现ꎬ详细的病史采集及体格检查在诊断过程中至关重要ꎮＮＢＳ一旦累及眼部危害较大ꎬＬａｍａｒｉ等[１４]报道显示ꎬ１４８例白塞综合征患者中３７％出现视神经受累ꎮ在一项纳入２１７例ＮＢＳ患者的回顾性研究中ꎬ２９例(１３.３％)患者出现眼部表现ꎬ包括视盘水肿(与颅内压增高相关)㊁视盘炎㊁球后视神经炎㊁动眼和外展神经麻痹以及视神经萎缩等ꎬ患者表现为头痛㊁视力模糊㊁视力降低㊁复视㊁视野缺损等ꎬ严重者可致失明[１５]ꎮ因此ꎬ白塞综合征除常见的葡萄膜炎等眼部炎症表现外ꎬ还可影响视神经㊁外展神经等ꎬＮＢＳ眼部受累有致残的可能ꎬ危害大ꎬ及时治疗是改善视力的关键ꎮ１.２.２㊀ｎｐ￣ＮＢＳ㊀当ＣＶＴ为ＮＢＳ的主要表现时ꎬ也称为 血管￣白塞综合征 或 血管￣白塞病 ꎬ占ＮＢＳ的２０％ꎬ通常表现为持续数周的严重头痛[９ꎬ１２]ꎮ神经系统检查可见视盘水肿ꎬ偶有外展神经麻痹ꎬｎｐ￣ＮＢＳ以儿童多见ꎬ与其他引起ＣＶＴ的疾病相比ꎬＮＢＳ￣ＣＶＴ罕见偏瘫㊁意识障碍和癫痫发作ꎬ其临床差异可能是由于ＮＢＳ￣ＣＶＴ中血栓发展较缓慢㊁静脉梗死比例较低等ꎮ脑动脉受累极为罕见ꎬ据报道ꎬＣＮＳ动脉受累仅占０~１２.５％ꎬ表现为动脉瘤㊁动脉狭窄及动脉闭塞[１６]ꎮ另外ꎬ动脉缺血性脑卒中的报道也较少ꎬＴａｓｃｉｌａｒ等[１７]报道了１例２５岁的青年男性患者ꎬ有白塞综合征病史７年ꎬ因基底动脉堵塞突发左侧肢体偏瘫ꎬ６ｄ后因再次头痛ꎬ复查头颅磁共振成像(ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＭＲＩ)提示左乙状窦㊁远端颈内静脉及直窦血栓形成ꎮＢｒｅｎｉèｒｅ等[１６]报道了２例ＣＶＴ合并动脉受累的患者ꎬ其中１例为２７岁的男性ꎬ白塞综合征诊断明确ꎬＭＲＩ提示左侧额叶出血ꎬＣＴ血管造影显示胼周动脉分支动脉瘤ꎬ５ｄ后出现双眼复视ꎬ复查ＣＴ血管造影提示上矢状窦㊁右乙状窦和横窦静脉血栓形成ꎬ动脉造影显示胼周动脉血栓性动脉瘤ꎻ而另１例为２０岁的女性白塞综合征患者因头痛就诊ꎬＣＴ血管造影提示上矢状窦及左横窦血栓形成ꎬ６个月后出现右侧大脑中动脉闭塞ꎬ３个月后再次出现颈内动脉虹吸部闭塞ꎮｎｐ￣ＮＢＳ临床少见ꎬ主要表现为ＣＶＴꎬ罕见动脉受累者ꎮ年轻患者出现剧烈头痛㊁颅内静脉血栓形成ꎬ应注意排除白塞综合征ＣＶＴꎬ积极寻找有无皮肤黏膜病变等白塞综合征依据ꎮ１.２.３㊀其他㊀在ＮＢＳ中可出现 神经￣精神￣白塞 的精神症状ꎬ焦虑和抑郁是白塞综合征最常见的精神症状ꎬ相关报道较少ꎬ至今仅少数个案报道ꎮｖａｎＨａｍ等[１８]曾报道１例以精神症状为首发的白塞综合征患者ꎬ患者出现行为怪异㊁骚扰儿童㊁自杀倾向㊁注意力无法集中㊁举止粗鲁和抑郁等表现ꎬ随后出现口腔㊁生殖器溃疡等典型白塞综合征表现ꎮ当白塞综合征患者出现精神症状时ꎬ还需注意排除药物因素ꎬ糖皮质激素是常见的导致精神症状的药物之一ꎬ而干扰素也可导致抑郁和自杀倾向[１９]ꎬ用干扰素治疗的白塞综合征患者如果出现精神症状ꎬ应仔细鉴别是否与该药有关ꎮ因此ꎬ白塞综合征患者出现精神症状时需考虑ＮＢＳ的可能ꎬ另外ꎬ还应注意排除药物导致的精神症状ꎮ１.３㊀辅助检查１.３.１㊀影像学㊀影像学在ＮＢＳ的诊断中具有重要作用ꎬ其中ＭＲＩ是影像学诊断ＮＢＳ的金标准ꎮ在ＭＲＩ上ꎬｐ￣ＮＢＳ病变通常累及端脑/间脑连接体和脑干ꎬ脑干病灶通常较大且无明显边界ꎬ病灶可延伸至间脑ꎬ也可出现纵向广泛的脊髓病变和肿块样脑部病变ꎬ但极为罕见[２０￣２１]ꎮ小脑病灶在急性期不常见ꎬ但可在随后的进展期以非局限病灶形式出现[５]ꎮ磁敏感加权成像中ꎬｐ￣ＮＢＳ患者病灶中可出现小的出血灶和静脉闭塞[２２]ꎮＮＢＳ中大动脉病变少见ꎬ动脉病变主要累及脑实质外大动脉和脑实质内小动脉[２３]ꎮｐ￣ＮＢＳ急性期可在ＭＲＩ上观察到脑实质内异常病灶ꎬＴ１加权成像等信号或低信号ꎬＴ２则为高信号ꎻ脑干萎缩是慢性期的特征表现ꎮ当患者出现慢性和进行性步态紊乱并显示上述ＭＲＩ特征时ꎬ需注意与ＮＢＳ鉴别ꎬ特别是在白塞综合征的高发地区ꎮ通过ＭＲＩＴ２加权成像可将ｐ￣ＮＢＳ中脊髓受累者分为两类: 百吉饼征 型ꎬ特征是脊髓出现中央低信号ꎬ边缘高信号㊁伴或不伴强化异常病灶ꎻ 运动神经元 型ꎬ表现为脊髓前角细胞对称性受累ꎮ除 百吉饼征 外ꎬ脊髓病变还常见长节段病变ꎬ有时可与视神经脊髓炎病变类似ꎬ但白塞综合征患者不会出现抗水通道蛋白４抗体阳性ꎬ可以此与视神经脊髓炎进行鉴别[２４]ꎮ某些ｐ￣ＮＢＳ在ＭＲＩ上与多发性硬化表现类似ꎬ但与多发性硬化相比ＮＢＳ脑室周围和皮质(或皮质旁)病变相对少见ꎬ而脑干病变较大且可向垂直延伸ꎻ此外ꎬ白塞综合征脊髓病变在ＭＲＩ上多表现为长节段脊髓中央病变ꎬ而多发性硬化则多为短的脊髓外周病变[５]ꎮＮＢＳ￣ＣＶＴ头颅ＭＲＩ扫描则罕见硬脑膜窦闭塞和静脉梗死ꎬＭＲＩ静脉成像可明确ＣＶＴ诊断ꎮ１.３.２㊀脑脊液㊀脑脊液检查在ＮＢＳ诊断中无明显的特异性ꎬ一般ｐ￣ＮＢＳ急性期ꎬ典型脑脊液表现为中性粒细胞浸润ꎬ此后可转变为以淋巴细胞为主ꎬ脑脊液蛋白水平可略高ꎬ１５％~２０％的患者可出现寡克隆带阳性[５]ꎻ另外ꎬｐ￣ＮＢＳ患者的脑脊液还出现了白细胞介素￣６升高的现象[１３]ꎮＢｅｌｇｈｉｔｈ等[２５]研究发现ꎬ与多发性硬化及其他头痛患者相比ꎬＮＢＳ患者脑脊液中的白细胞介素￣１０水平显著升高ꎮ但这些结果多来自小样本队列研究ꎬ缺少大样本的数据支持ꎮＣＶＴ患者除颅内压升高外ꎬ脑脊液无其他显著异常[２６]ꎮ总之ꎬ脑脊液在ＮＢＳ诊断中无明显特异性ꎬ但脑脊液中白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１０水平升高对ＮＢＳ有一定的提示意义ꎬ并可通过脑脊液与ＣＮＳ感染等疾病进行鉴别ꎮ１.３.３㊀神经组织活检㊀ＣＮＳ受累的病理因神经组织活检取材困难ꎬ仅有极少文献报道ꎮＨｉｒｏｈａｔａ[２７]曾报道３例ＮＢＳꎬ并通过活检及尸检了解ＮＢＳ的病理特征ꎬ结果发现ꎬ病理结果无明显特异性ꎬ急性或亚急性实质受累表现为血管周围炎ꎬ特征是血管周围有淋巴细胞㊁中性粒细胞以及嗜酸粒细胞(少数情况下)的浸润ꎬ伴或不伴坏死ꎬ且后期炎症浸润不明显ꎬ以轴突缺失和神经胶质增生为主ꎮ由于目前活检及尸检病理报道均极少ꎬＮＢＳ的病理特点仍需要大样本的研究进一步明确ꎮ白塞综合征患者出现神经系统表现一般在疾病诊断后的２.５~６.５年[１７]ꎬ因神经系统受累的表现无明显特异性ꎬ故临床上容易出现漏诊㊁误诊ꎮ目前ＮＢＳ诊断仍依据２０１３年国际专家共识诊断标准ꎬ其中ꎬ确诊ＮＢＳ需要满足以下３个条件:满足国际研究小组白塞综合征诊断标准[９]ꎻ存在白塞综合征引起的神经系统症状和体征ꎬ且神经影像学/脑脊液有一项或两项相关的特征性异常ꎻ无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现ꎮ而可能为ＮＢＳ则需要满足以下２个条件中的１个ꎬ且无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现:有白塞综合征系统表现ꎬ同时伴类似ＮＢＳ特异性神经系统表现者ꎬ但未满足国际研究小组白塞诊断标准ꎻ满足国际研究小组白塞综合征诊断标准ꎬ但无ＮＢＳ特异表现[２８]ꎮ从上述诊断标准分析ꎬＮＢＳ诊断的确立需符合白塞综合征的诊断ꎬ且排除其他神经系统疾病和一些系统性疾病的神经系统受累等ꎬ因此临床工作中对ＮＢＳ的诊断㊁鉴别诊断尤其重要ꎮ２㊀治㊀疗针对白塞综合征ꎬ２０１８年欧洲风湿病联盟更新了管理意见ꎬ并提出了１０项建议ꎬ其中包括对ＮＢＳ的治疗推荐[３]ꎬ但目前仍缺乏针对ＮＢＳ治疗的随机对照试验研究数据ꎬ治疗多依据非对照观察性研究数据及经验进行ꎮ对于脑实质受累的患者ꎬ推荐大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗ꎮ激素一般采用甲泼尼龙１ｇ/ｄꎬ静脉注射持续７ｄꎬ然后改泼尼松龙(或泼尼松)１ｍｇ/(ｋｇ ｄ)口服ꎬ持续１个月ꎬ在以后的３~６个月中激素逐渐减量ꎬ每１０~１５天减量５~１０ｍｇ[３ꎬ５]ꎮ急性期后ꎬ一般予免疫抑制剂(通常为硫唑嘌呤)以降低复发风险[２９]ꎮ发病时即表现为严重实质受累者㊁给予激素和硫唑嘌呤治疗后病情持续或复发性病变者以及慢性进行性神经系统实质受累者均可使用肿瘤坏死因子￣α单克隆抗体治疗并可从中获益[３０￣３２]ꎮ近年来ꎬ对于重症神经功能障碍及伴多系统严重受累的ＮＢＳ患者ꎬ英夫利昔单抗已代替硫唑嘌呤作为一线治疗ꎮＳｆｉｋａｋｉｓ等[３３]报道显示ꎬ治疗２年后停用英夫利昔单抗仍可实现ＮＢＳ长期缓解ꎬ因此英夫利昔单抗是严重及复发ＮＢＳ患者的优先选择ꎮ但是英夫利昔单抗治疗有激活潜在结核的风险ꎬ因此应在给药前常规筛查结核ꎬ有潜伏性结核患者需给予异烟肼预防(３００ｍｇ/ｄ)治疗６或９个月[３４]ꎮ另外ꎬ也有白细胞介素￣６阻滞剂(如妥珠单抗)㊁环磷酰胺㊁甲氨蝶呤和α干扰素用于ＮＢＳ的报道[２９ꎬ３２]ꎮ陆翠等[３５]曾报道１例慢性进展型ｐ￣ＮＢＳꎬ反复排便困难伴言语不清ꎬ经大剂量激素及环磷酰胺治疗后病情好转ꎮ研究显示ꎬ使用环孢菌素Ａ的患者神经系统受累风险增加ꎬ建议应避免应用环孢菌素Ａ治疗有神经系统受累的白塞综合征患者ꎬ包括病情不再活动者[３]ꎮ综上所述ꎬ对于脑实质受累的患者可采用糖皮质激素和传统免疫抑制剂(首选硫唑嘌呤ꎬ也可选择环磷酰胺㊁甲氨蝶呤ꎬ但需注意避免使用环孢菌素Ａ)ꎬ对于重症患者可选择生物制剂(肿瘤坏死因子￣α单克隆抗体)ꎮ急性ＣＶＴ推荐大剂量激素以使病情得到快速缓解[７]ꎬ但目前尚无研究数据支持在首次发作的ＣＶＴ中使用免疫抑制剂可获益ꎬ且急性ＣＶＴ复发率低ꎬ因此通常不推荐使用免疫抑制剂ꎮ但可短时间使用抗凝药物ꎬ特别是对于易发生血栓的患者[３]ꎮ因白塞综合征易发生动脉瘤ꎬ因此采用大剂量激素治疗ＣＶＴ患者时应慎重使用抗凝药物ꎮ３㊀小㊀结ＮＢＳ是白塞综合征的临床亚型ꎬ是临床少见的神经系统疾病ꎬ可表现为脑实质受累和以脑静脉血栓形成为主的脑血管受累ꎮ其临床表现多样ꎬ而无特异性ꎬ可出现神经系统受累的各种症状ꎮ在实验室检查方面ꎬ脑脊液中白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１０水平升高对ＮＢＳ有一定的提示意义ꎮＭＲＩ是影像学诊断ＮＢＳ的金标准ꎬ在疾病的急性期及慢性期有不同的影像学特点ꎮ临床需有白塞综合征的特征表现ꎬ再结合神经系统症状及特异性影像学检查方可诊断ꎮ治疗多选择糖皮质激素ꎬｐ￣ＮＢＳ多需加用免疫抑制剂ꎬ重症患者可选择生物制剂ꎮＮＢＳ相对少见ꎬ临床认识不足ꎬ且因缺乏特异的临床表现及抗体ꎬ早期容易漏诊和误诊ꎮＮＢＳ致残致死率高ꎬ早期识别并积极治疗ꎬ可改善预后ꎮ参考文献[１]㊀ＳａｋａｎｅＴꎬＴａｋｅｎｏＭꎬＳｕｚｕｋｉＮꎬｅｔａｌ.Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９９９ꎬ３４１(１７):１２８４￣１２９１.[２]㊀ＹａｚｉｃｉＨꎬＳｅｙａｈｉＥꎬＨａｔｅｍｉＧꎬｅｔａｌ.Ｂｅｈçｅｔｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ａｃｏｎｔｅｍ￣ｐｏｒａｒｙｖｉｅｗ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(２):１１９. 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[６]㊀ＰｅñｏＩＣꎬＤｅｌａｓＨｅｒａｓＲｅｖｉｌｌａＶꎬＣａｒｂｏｎｅｌｌＢＰꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏＢｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ:Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１２ꎬ１９(９):１２２４￣１２２７.[７]㊀üｒｔüｎｃüＭꎬＴüｚüｎＥꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧ.ＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌꎬ２０１６ꎬ１８(５):１９.[８]㊀ＬｕｌｅＳꎬＣｏｌｐａｋＡＩꎬＢａｌｃｉ￣ＰｅｙｎｉｒｃｉｏｇｌｕＢꎬｅｔａｌ.ＢｅｈçｅｔＤｉｓｅａｓｅｓｅｒｕｍｉｓｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅｔｏｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔｍｅｄｉｕｍｗｈｉｃｈｓｈａｒｅｃｏｍｍｏｎｅｐｉｔｏｐｅｓｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌＨＳＰ￣６５ꎬａｐｕｔａｔｉｖｅｔｒｉｇｇｅｒ[Ｊ].ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８４:８７￣９６.[９]㊀ＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐｆｏｒＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ１９９０ꎬ３３５(８６９７):１０７８￣１０８０.[１０]㊀ＥｍｍｉＧꎬＢｅｔｔｉｏｌＡꎬＳｉｌｖｅｓｔｒｉＥꎬｅｔａｌ.ＶａｓｃｕｌａｒＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎ￣ｄｒｏｍｅ:Ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎＥｍｅｒｇＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１４(５):６４５￣６５２.[１１]㊀ＳａａｄｏｕｎＤꎬＷｅｃｈｓｌｅｒＢ.Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓꎬ２０１２ꎬ７:２０.[１２]㊀ＳｉｖａＡꎬＳａｉｐＳ.ＴｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｉｔｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２００９ꎬ２５６(４):５１３￣５２９.[１３]㊀ＩｓｈｉｄｏＭꎬＨｏｒｉｔａＮꎬＴａｋｅｕｃｈｉＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｉｎｃｔｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｂｅｔｗｅｅｎａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ:Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１０１９６. [１４]㊀ＬａｍａｒｉＨꎬＢａｈａＡＴꎬＢｅｎｈａｄｄｏｕＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅｉｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆＢｅｈｃｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ(ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ１４８ｃａｓｅｓ)[Ｊ].ＢｕｌｌＳｏｃＢｅｌｇｅＯｐｈｔａｌｍｏｌꎬ２００３(２８９):９￣１４. [１５]㊀ＡｌｇｈａｍｄｉＡꎬＢｏｄａｇｈｉＢꎬＣｏｍａｒｍｏｎｄＣꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏ￣ｏｐｈｔｈａｌｍｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｒＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１８ꎬ１０３(１):８３￣８７.[１６]㊀ＢｒｅｎｉèｒｅＣꎬＢｌａｎｃＣꎬＤｅｖｉｌｌｉｅｒｓＨꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄａｒｔｅｒｉａｌａｎｄｖｅｎｏｕｓｃｅｒｅｂｒａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＲｅｖＮｅｕｒｏｌ(Ｐａｒｉｓ)ꎬ２０１８ꎬ１７４(５):３３７￣３４１.[１７]㊀ＴａｓｃｉｌａｒＮＦꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬＤｅｍｉｒｙｕｒｅｋＢＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｎｕｓｕａｌｃａｓｅｏｆｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｃｏ￣ｏｃｃｕｒｅｎｃｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｓｉｎｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｗｉｔｈｂａｓｉｌａｒａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ３４(５):７８５￣７８８.[１８]㊀ｖａｎＨａｍＣꎬＳｃｈｒｉｊｖｅｒｓＤꎬＤｅＰｉｃｋｅｒＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｆｅａ￣ｔｕｒｅｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏ￣ｓｕｒｇꎬ２０１４ꎬ１２７:１３￣１４.[１９]㊀ＫｅｓｋｉｎＹꎬＳｅｙａｈｉＥꎬＰｏｙｒａｚＣꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎ￣ｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ３２(４Ｓｕｐｐｌ８４):Ｓ１７５. [２０]㊀ＫｏçｅｒＮꎬＩｓｌａｋＣꎬＳｉｖａＡꎬｅｔａｌ.ＣＮＳｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｓｙｎｄｒｏｍｅ:ＡｎＭＲｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ１９９９ꎬ２０(６):１０１５￣１０２４.[２１]㊀Ｃｏｈｅｎ￣ＡｕｂａｒｔＦꎬＰｓｉｍａｒａｓＤꎬＧａｌａｎａｕｄＤꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒａｌｐｓｅｕｄｏ￣ｔｕｍｏｒａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈｃｅｔ:Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｎｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇꎬ２０１７ꎬ１６１:４８￣５０.[２２]㊀ＡｌｂａｙｒａｍＳꎬＳａｉｐＳꎬＨａｓｉｌｏｇｌｕＺＩꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅｂｙｕｓｉｎｇｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ￣ｗｅｉｇｈｔｅｄｉｍａｇｉｎｇ[Ｊ].ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３２(６):１０５０￣１０５５.[２３]㊀ＩｌｈａｎＤꎬＧｕｌｃａｎＥꎬＵｚｕｎｅｒＮꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｍａｎｉｆｅｓｔａ￣ｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００９ꎬ１６(４):５７６￣５７８.[２４]㊀ＵｙｇｕｎｏｇｌｕＵꎬＺｅｙｄａｎＢꎬＯｚｇｕｌｅｒＹꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｐａｔｈｙｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ:ＴｈｅＢａｇｅｌＳｉｇｎ[Ｊ].ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎬ８２(２):２８８￣２９８. [２５]㊀ＢｅｌｇｈｉｔｈＭꎬＢａｈｒｉｎｉＫꎬＫｃｈａｏｕＭꎬｅｔａｌ.ＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄＩＬ￣１０ａｓａｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅｍａｒｋｅｒｂｅｔｗｅｅｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅꎬ２０１８ꎬ１０８:１６０￣１６７. [２６]㊀Ｓａｒｕｈａｎ￣ＤｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉＧꎬＹｅｎｔüｒＳＰꎬＭｕｔｌｕＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｔｈｅｃａｌｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌＩｇＧｂａｎｄｓａｒｅｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｆｏｕｎｄｉｎｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１３ꎬ３１(３Ｓｕｐｐｌ７７):２５￣２７. [２７]㊀ＨｉｒｏｈａｔａＳ.ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｌｅｓｉｏｎｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２００８ꎬ２６７(１/２):４１￣４７. [２８]㊀ＫａｌｒａＳꎬＳｉｌｍａｎＡꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅ￣ｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍ￣ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１４ꎬ２６１(９):１６６２￣１６７６.[２９]㊀Ａｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬＳａｉｐＳꎬＳｉｖａＡ.ＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌꎬ２０１１ꎬ１３(３):２９０￣３１０.[３０]㊀ＶａｌｌｅｔＨꎬＲｉｖｉｅｒｅＳꎬＳａｎｎａＡꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉ￣ＴＮＦａｌｐｈａｉｎｓｅｖｅｒｅａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｆ１２４ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ６２:６７￣７４.[３１]㊀ＺｅｙｄａｎＢꎬＵｙｇｕｎｏｇｌｕＵꎬＳａｉｐＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｉｘｉｍａｂｉｓａｐｌａｕｓｉｂｌｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｆｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍꎬ２０１６ꎬ３(５):ｅ２５８. [３２]㊀严冬ꎬ张跃华ꎬ刘金晶ꎬ等.生物制剂治疗重症和(或)难治性神经白塞病临床分析[Ｊ].中华风湿病学杂志ꎬ２０１８ꎬ２２(３):１４８￣１５３ꎬ封３.[３３]㊀ＳｆｉｋａｋｉｓＰＰꎬＡｒｉｄａＡꎬＰａｎｏｐｏｕｌｏｓＳꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:Ｄｒｕｇ￣ＦｒｅｅＬｏｎｇ￣ＴｅｒｍＲｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎＳｅｖｅｒｅＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅＦｏｌｌｏｗｉｎｇＷｉｔｈ￣ｄｒａｗａｌｏｆＳｕｃｃｅｓｓｆｕｌＡｎｔｉ￣ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(１２):２３８０￣２３８５.[３４]㊀ＢｏｒｅｋｃｉＳꎬＡｔａｈａｎＥꎬＤｅｍｉｒＹｉｌｍａｚＤꎬｅｔａｌ.Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｒｉｓｋｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎꎬ２０１５ꎬ９０(３):１９１￣１９８.[３５]㊀陆翠ꎬ蔡勇ꎬ赵迎春ꎬ等.慢性进展型神经白塞综合征临床特点分析[Ｊ].中国现代神经疾病杂志ꎬ２０１９ꎬ１９(６):４３７￣４４２.收稿日期:２０１９￣０８￣２３㊀修回日期:２０２０￣０６￣１９㊀编辑:郑雪。
白塞病临床诊治要点及处方建议
白塞病临床诊治要点及处方建议白塞病(BD)是一种全身性、慢性、血管炎性疾病。
以口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害为突出表现，又称为口-眼-生殖器综合征(白塞综合征、贝赫切特综合征)。
常累及神经系统、消化道、肺、肾以及附睾等器官，病情呈反复发作和缓解的交替过程。
【诊断要点】1.病史：16-40岁的青壮年，男性发病略高于女性，以反复口腔溃疡等为首发症状。
2.症状：有复发性、疼痛性口腔溃疡及生殖器溃疡。
视物模糊、视力减退、眼球充血、眼球痛、畏光流泪、异物感、飞蚊症和头痛等。
局限性、非对称性关节炎。
上腹饱胀、嗳气、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、腹泻、黑便、便秘等。
肺受累时有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等（肺动脉瘤形成，瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血；肺静脉血栓形成可致肺梗塞；肺泡毛细血管周围炎可使内皮增生纤维化影响换气功能）。
3.体征：角膜炎、疱疹性结膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经乳头炎、坏死性视网膜血管炎、眼底出血。
有结节性红斑、疱疹、丘疹、痤疮样皮疹，多形红斑、环形红斑、坏死性结核疹样损害、大疱性坏死性血管炎、Sweet病样皮损、脓皮病等。
4.辅助检查：(1)实验室检查本病无特异性实验室异常。
活动期可有血沉增快、C反应蛋白升高；部分患者冷球蛋白阳性，血小板凝集功能增强。
HLA-B51阳性与眼、消化道病变相关。
(2)针刺反应试验此试验特异性较高且与疾病活动性相关。
静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。
(3)特殊检查神经白塞病常有脑脊液压力增高，白细胞数轻度升高。
急性期MRI 的检查敏感性高，可发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。
慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。
高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。
5.鉴别诊断本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他系统疾病。
以关节症状为主要表现者，应注意与类风湿关节炎、赖特综合征、强直性脊柱炎相鉴别；皮肤粘膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson 综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、艾滋病相鉴别；胃肠道受累应与克罗恩病和溃疡性结肠炎相鉴别。
儿童白塞病的诊治进展
3.2遗传背景HLA-B27阳性与ERA 和A S 均密 切相关，其中在A S 中的HLA-B27阳性率略高于 ERA,其中 HLA-B27:05、HLA-B27:04 是最常见的两 个亚型。
有研究表明ERA 患者的HLA-B27: 05阳 性率高于 AS(70% vs 57%,P=0.047),而 HLA-B27:04阳性率低于AS(21% vs 36%，iM).018)。
因此提 示HLA-B27:05更倾向于早年发病。
4转归与预后E R A 患者中约有56%发展为AS 。
年长男孩， 以下肢大关节炎起病可合并有肌腱附着处炎症，可 有腰背疼痛及腰骶部压痛，与HLA-B27密切相关， 最终大多数发展为AS 。
因此有学者认为这组患儿 的发病特点及转归与脊柱关节病密切相关，应与成 人诊断相呼应，称为幼年脊柱关节病。
国外的一项 长期队列研究表明：ERA 患者随访15年后44%患 者缓解,35%仍存在放射学骶髂关节炎表现，47%存 在炎性腰背痛。
随访23年后仍有45%的患者需要 抗风湿药物治疗包括:传统的慢作用药物、TNF 拮抗 剂或非甾体类药物等。
ERA 预后差异较大，取决于疾病活动程度及进儿童白塞病的诊治进展狄亚珍doi : 10.3969/j .issn . 1671 -0800.2017.08.004【中图分类号】R 725【文献标志码】C 【文章编号】儿童白塞病又称儿童贝赫切特病，是一种累及 全身多系统的慢性血管炎性疾病，由土耳其皮肤病 医师Behcet 于1937年首次报道。
其典型临床特点 为反复发作的口腔与生殖器溃疡、眼部受累和皮肤作者单位：315012宁波,宁波市妇女儿童医院通信作者：狄亚珍，主任医师，硕士生导师。
宁波市市级医院 首批临床特色重点专科(小儿风湿免疫科)学科带头人，中华医学会 儿科学分会免疫学组全国委员，中国医师协会儿科医师分会儿童风 湿免疫专业委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学 专业委员会儿科学组全国委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免 疫病学专业委员会浙江省分会常务委员，全国儿童风湿病协作组成 员，浙江省医学会风湿病学分会委员，浙江省免疫学会风湿免疫临 床专业委员会常务委员，宁波市医学会风湿病学分会副主任委员， 宁波市医学会儿科分会委员。
白塞病诊治进展
白塞病摘要：白塞病(Behcet’s disease，BD)又称贝赫切特病、口-眼-生殖器三联征等，白塞病是一种全身性、慢性，血管炎症性疾病，本文就[3]白塞病的最新诊断及治疗做一概述。
关键词：白塞病，诊断，治疗。
1、概述白塞病为一种原因不明的自身免疫性疾病，主要表现为口腔阿弗他溃疡以及眼部和生殖器溃疡[1]。
1930年Ada-mantiada从葡萄膜炎角度报道本病。
1937年Hultisi Behcet首次报道了本病的三联症。
1941年Jenson 使用了白塞综合征(adamantiada—behcet syndrome，ABD)。
1946年Feigen·haun和Kombltth提出白塞病的概念，延用至今，为多数国内外学者承认。
白塞病(Beheet 7sdisease，BD)除口腔溃疡、生殖器溃疡和前葡萄膜炎这三种具有特征性的表现外，血管、胃肠道、肺、肾和中枢系统等多脏器均可受累，是一种典型的累及多系统的慢性疾病[2]。
本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高，又被称为丝绸之路病。
好发年龄为16—40岁。
男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重，大部分患者预后良好，眼、中枢神经系统及大血管受累者预后不佳[3]。
我国发病率在北方约为14／10万，南方比北方少，25--35岁多发，男性似多于女性、且病情比女性重[4]。
白塞病的病因及发病机制至今仍不明确，考虑可能与遗传因素及病原体感染等有关。
进年来有研究者从患者的受累部位通过原位杂交及eDNA技术在BD患者的外周血淋巴细胞中发现有单纯疱疹病毒基因[5]，Salas Cabre R等人[6]研究显示一些微生物如分支杆菌的肽结构与人的线粒体HSP显示有较高的同源性，成为特异性免疫反应的启动因素并且产交叉炎性反应，另外有学者发现在许多不同的种族人群中BD与HLA-B51相关，具有虹膜炎和结节性红斑的患者的HLA．B51频率增加更明显[7]，再者，虽然BD的男女发病率几乎相同，但男性BD患者的临床表现较重，肺栓塞、神经BD及肠BD 的发病率均与男性高度相关，考虑BD发病与性激素有相关性。
白塞病的诊治进展
肠型白塞病的内窥镜下表现
胃镜
肠镜
心脏白塞病(CBD)
发病率: 研究手段的不同, 各家报道不一。 • Mendes 等 综合临床研究发现, 1%～ 5%; • 日本 尸检资料: 16. 5% 。
预后: 4 年病死率为21.4%
炎症细胞因子 IL-22 和 TNF-α 可能在白塞病患者眼内 免疫反应中发挥关键作用。
Sugita S, Kawazoe Y, Imai A, et al. Role of IL-22- and TNF-(alpha)-producing Th22 cells in uvei tis patients with Behcet'sdisease. Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5799-5808.
MRI 对细小缺血灶的发现、对脑干结构的辨别有优势,首选。 特征性发现通常：为< 5 mm 散在的或融合的混合T1 和长T2 异常信号,病变主要 位于白质 。 60 %脑干,多累及脑桥,40 %位于基底节和丘脑, 随病情变化病灶有波 动性, 有亚临床过程 * 硬膜窦病变和脑干萎缩对NBD 的诊断具有极高的特异性,脑干萎缩的特异性 为96.5 % , 如同时发现无皮质萎缩则具有100 %的特异性. 鉴别：NBD ：从脑室旁到其他部位基本均匀分布, MS ：在侧脑室旁, ＳLE：在非脑室旁。 SPECT 放射性同位素标记,用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况。比MRI 更敏感, 有创性检查,且很多医院尚未开展,其实际应用价值不及MRI。 为
肠型白塞病
• 发生率：8.4-26% • 组织病理: 中等及小血管的非特异性炎症,致血管壁增厚、血管狭窄、 闭塞, 继而出现供血组织的坏死, 溃疡形成。 • 部位：全消化道均可受累，但以回盲部多见, 约占75%。溃疡单发/多 发性，深浅，吞咽困难，中下腹胀满，隐痛，阵 发性绞痛，腹泻，便秘等，严重者可因大出血，穿孔等并发症而死亡。
白塞氏病新治疗方法
白塞氏病新治疗方法
白塞氏病是一种慢性复发性的口腔疾病，目前尚无完全根治的治疗方法。
然而，有一些新的治疗方法正在得到研究和应用，以帮助控制和缓解疾病症状。
1. 干细胞治疗：干细胞治疗被认为是一种有潜力的治疗方法。
研究表明，干细胞可以促进组织的再生和修复，并具有镇痛和消炎的作用。
一些研究已经开始使用干细胞治疗白塞氏病，结果显示有些患者的症状明显减轻。
2. 免疫调节剂：白塞氏病的发病机制与免疫系统的异常活化有关，因此免疫调节剂被使用在治疗白塞氏病上。
例如，一种叫做环孢素的药物被用来抑制免疫系统的过度活化。
3. 生物制剂：生物制剂是一类可以干预免疫系统功能的药物。
一些研究已经开始使用一种叫做可可酰胺酶抑制剂（janus kinase inhibitor）的生物制剂治疗白塞氏病，初步结果显示该药物可以缓解疾病症状。
尽管这些新的治疗方法显示了一定的潜力，但仍需要更多的研究和临床试验来验证其安全性和有效性。
对于白塞氏病患者来说，及早就诊并寻求专业医生的建议是至关重要的，以制定个体化的治疗方案。
白塞综合征的临床表现及诊疗进展
白塞综合征的临床表现及诊疗进展白塞综合征是一种慢性、多系统、炎症性疾病，表现为复发和缓解反复发生。
一些新发现重塑了我们对白塞综合征的认识，目前白塞综合征被归类为原发性系统性血管炎，可累及任何大小的静脉和动脉。
这篇综述探讨了白塞综合征流行病学、发病机制、临床表现、鉴别诊断和新兴靶向疗法的最重要、最新进展。
流行病学历史上，白塞综合征曾出现在古丝绸之路沿线地区。
目前的流行病学因地理位置和族群不同而存在很大差异。
患病率最高的是土耳其，每10万人中有420例。
白塞综合征的平均确诊年龄约为30岁，大多数患者的发病年龄在15~45岁之间。
疾病活动度往往随着年龄增长逐渐减弱。
虽然白塞综合征的发病率没有性别差异，但男性患者比女性患者更有可能患重型白塞综合征。
发病机制白塞综合征的发病机制尚不十分清楚，但人们认为它是由遗传易感宿主暴露于各种环境诱因后发病。
微生物（细菌、病毒及其副产物）、食用引起组胺释放的食物（如柑橘类水果、坚果和奶酪）、口腔卫生不良和压力等都被认为是潜在诱因。
越来越多证据表明，白塞综合征患者的肠道和唾液黏膜菌群平衡发生改变，这提示这些失衡可能会产生与该疾病相关的抗原。
白塞综合征既有自身免疫特征，也有自身炎症特征。
皮肤和黏膜表现复发性口腔溃疡是白塞综合征的特征之一，也是最常见的临床表现，其次是生殖器溃疡、丘疹脓疱性皮损和结节性皮损。
多达三分之一的患者在整个病程中仅有这些表现。
口腔溃疡通常是白塞综合征的首发症状，也是最持久症状。
遗传学研究结果提示，白塞病样疾病构成了从复发性阿弗他口炎到周期性发热、阿弗他口炎、咽炎和颈淋巴结炎等综合征的疾病谱。
白塞综合征患者可能会出现生殖器溃疡，约三分之二的病例会形成瘢痕。
这些溃疡比口腔溃疡更大、更深、更持久。
溃疡大多出现在阴囊或阴唇。
丘疹脓疱性皮损常被描述为“痤疮样”，结节性病变可能是脂膜炎或浅表血栓性静脉炎的征兆。
临床上，白塞综合征相关性脂膜炎与结节性红斑相似，组织病理学分析可能显示中性粒细胞性血管炎。
白塞病的诊治进展
白塞病的诊治进展作者：暂无来源：《家庭医学（上）》 2016年第11期白塞病是一种全身性免疫系统疾病，基本病理改变为血管炎。
可累及全身大、中、小血管，分为血管白塞和肠白塞。
血管白塞白塞病动脉受累临床发生率为5%~15%，尸检率为34%~44%；无症状型占30%。
多表现为狭窄、闭塞或动脉瘤形成。
动脉瘤临床表现为搏动包块、疼痛、巨大包块，30%可合并静脉受累，破裂后死亡率高。
白塞病合并动脉瘤有真性动脉瘤、假性动脉瘤、主动脉夹层，发生部位以腹主动脉多见，其次为肺动脉；动脉瘤类型以假性动脉瘤为主，其次为真性动脉瘤。
白塞病会合并血栓，其中下肢静脉血栓约占白塞病血栓的55%~70%；浅静脉血栓性静脉炎占15%，多为静脉穿刺诱发，常在白塞病早期出现。
程度重，双侧受累，治疗反应差，易复发，常表现为结节红斑、静脉曲张、水肿、皮肤色素沉着、溃疡形成。
此外还会造成肺血栓形成、心脏血栓、颅内静脉窦血栓等。
白塞病静脉血栓治疗以糖皮质激素类加免疫抑制剂为主，可减少静脉血栓复发。
对于伴有急性深静脉血栓的白塞病患者，建议使用糖皮质激素，免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢A；顽固性静脉血栓推荐单抗类TNFa 抑制剂，可以考虑抗凝治疗，但应除外肺动脉瘤。
动脉瘤方面，肺动脉瘤推荐使用糖皮质激素和CTX，顽固病例可考虑使用单抗类TNFa 抑制剂，大量肺出血可考虑栓塞治疗。
主动脉瘤和周围血管动脉瘤术前需使用糖皮质激素和CTX，如果患者有临床症状，应及时手术或支架治疗。
肠白塞病白塞病胃肠道受累发生率为2.8%~37%，不同种族发病率差异较大，男女发病相近。
胃肠道受累是白塞病伴发肿瘤的危险因素，白塞病合并MDS 者消化道受累常见，主要临床表现有腹痛、出血、腹泻、腹胀、吞咽困难等，其中以消化道出血最常见，其次为肠梗阻、内瘘、肠穿孔，受累部位依次为食管、胃、十二指肠、回肠末段，单一部位受累者占39.7%，增强CT 可早期发现并发症，排除腹部其他病理情况；胶囊内镜可发现小肠病变。
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• Hughes T, Coit P, Adler A, et al. Identification of multipleindependent susceptibility loci in the HLA region in Behcet'sdisease. Nature Genetics, 2013, 45(3): 319-324.Gul A. Genetics of Behcet's disease: Lessons learned fromgenomewide association studies. Current Opinion inRheumatology, 2014, 26(1): 56-63.
白塞病在全球范围内的特殊地域性分布 （“丝绸之路病”）
中国北方患病率：不低于14/10万
在 HLA 位点中对 8572 个变异进行了基因分型，并在涉及 2 个不同种族的 2 个独立的白塞病队列 中，对 24,834 个变异进行了归因分析和 meta 分析。应用基因分型所得的 SNPs 来推断 HLA-A、 HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、HLA-DQB1 及 HLA-DRB1 中的经典 HLA等位基因。研究结果显示， HLA-B*51 与白塞病之间存在稳定的关联，而位于 HLA-B 基因与 MICA 基因之间的一个基因变异 可解释此关联（rs116799036: 比值比 (OR) =
• Zhou Q, Hou S, Liang L, et al. MicroRNA-146a and Ets-1 genepolymorphisms in ocular Behcet's disease and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014,73(1): 170176.
• 3.88, P = 9.42*10-50）。另外，本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异，分别为：位 于 PSORS1C1 基因内的rs12525170（OR=3.01, P=3.01*10-26）、HLA-F-AS1 基因上游 的 rs114854070 （ OR=1.95, P=7.84*10-14) 、 及 HLA-Cw*1602 (OR=5.38, P = 6.07*10-18)。该病与 IL10、IL23R、CCR1、STAT4、KLRC4，GIMAP2/GIMAP4 及 UBAC2 基因之间存在相关。对靶基因 进行深度重测序后，另外找到了 3 个与该病相关的分别位于 TLR4、MEFV 和 NOD2 基因的罕见 基因变异。
典型表现为三联征:
复发性口腔溃疡 复发性生殖器溃疡 眼葡萄膜炎
临床表现广泛而复杂:
关节、心血管、胃肠道、神经系统、 肺、肾等全身各个脏器均可受累；
严重者可发生失明、大血管栓塞、 消化道溃疡、出血和穿孔、中枢神 经系统病变，乃至危及生命。
概述
皮肤粘膜改变
复发性口腔溃疡
• 疼痛 • 多见于颊粘膜、牙龈、口唇、舌 • 可为单发，也可成批出现 • 米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不
1931年希腊眼科医生 Benediktos Adamantiades首次较完整 地概括了本病的主要临床表 现
1937年土耳其皮肤病学家 Hulusi Behcet独立描述了 疾病的口腔、生殖器溃疡、 眼色素层炎三联征，逐渐受 到医学界公认、重视。
Prof. Dr. Hulusi Behçet
Turkish dermatologist 1889-1948
一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴 有疼痛
• 重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕
复发性生殖器溃疡
• 约85%患者出现生殖器溃疡 • 在男性多见于阴囊和阴茎 • 在女性多见于外阴和阴道 • 病变与口腔溃疡基本相似，但出现次数少，溃疡深大，
疼痛剧、愈合慢
皮肤表现
• 皮损发病率高，可达85% • 表现多种多样，一个患者可有一种以上的皮损
炎症细胞因子 IL-22 和 TNF-α 可能在白塞病患者眼内免疫 反应中发挥关键作用。
Sugita S, Kawazoe Y, Imai A, et al. Role of IL-22- and TNF-(alpha)-producing Th22 cells in uvei tis patients with Behcet'sdisease. Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5799-5808.
白塞病的诊治进展
——old disease，new views
白塞病
白塞病 Behcet’ s Disease； Adamantiadis- Behcet’ s Disease
白塞氏综合征/贝赫切特综合征 Behcet’ s Syndrome
概述
慢性复发性、全身性疾病
基本病理改变为血管炎
公元前5世纪古希腊的希波克 拉底对本病有关临床表现有 所记载
结节红斑
针刺反应
假性毛囊炎 坏疽性脓疱性皮炎
眼部病变
• 约50%左右的病人受累 • 可在起病后数月甚至几年后出现，通常表现为慢性、
复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率 可达25%，是本病致残的主要原因。 • 最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎
பைடு நூலகம்节炎
• 30-50%的患者有关节症状 • 多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎 • 膝关节、踝关节、腕关节、肘关节 • 毁损性关节炎并不常见
发病机理：
中性粒细胞高反应性：原发/细胞因子促发？ Th1细胞介导 相关抗体：ANA, ANCA, ACL ？
抗α-烯醇化酶 (-enolase) 抗体 高凝状态：纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融
缺陷有关
国际分类标准（ISG 1990）
有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病
可累及各种大小动、静脉的 系统性血管炎性疾病