药理学作用于心血管离子通道药物
《药理学》Ca2+通道阻滞药
禁忌症：
1、维拉帕米和地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综 合症、房室传导阻滞、窦性心动过缓。
2、低血压患者忌用硝苯地平。
维拉帕米、地尔硫卓（+++++）> 硝 苯地平（+）
3、对缺血心肌的保护作用
缺血
心肌细胞受损
胞外Ca2+内流↑ ↓
能量产生障碍
胞内Ca2+↑ ↓
Na+泵与Ca2+泵功能
线粒体Ca2+↑ ↓
磷酸钙沉着↑ ↓
激活脂解酶
ATP分解↑↓
左心室结构与功能受损↓ 细胞膜磷脂分解 ↓
能量储备↓
膜结构受损， 异常脂肪酸代谢物↑↓
Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６；
★ S4含5～6个带正电荷 的精氨酸，对膜电位的变化
S1 S2 S3
S5 S6
及其敏感，是钙通道的电压 传感器
S4
维拉帕米
★ S5、S6之间为Ｐ区的 小袢入膜内形成孔道，供
电压感受器（voltage sensor）
Ca2+通过，临近部位常
是钙拮抗药的结合部位。
Ｃ图：Ca2+通道的α亚基的４个同源区结构
组胺释放
抑制脱颗粒
运动、释放 抑制中性白细胞激活
聚集、收缩、胞排 抑制血小板激活
递质释放
减少递质释放
（二）钙通道阻滞药的分类
常用药物
1、选择性作用于L型钙通道的药物 苯烷胺类：维拉帕米（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、加洛帕米等． 二氢吡啶类：硝苯地平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、尼莫地平、 尼群地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平，氨氯地平 苯硫氮卓类：地尔硫卓（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）等．
《药理学》心血管系统药理笔记
《药理学》心血管系统药理笔记第四部分心血管系统药理I（包括21,22章心脏电生理药物）A.离子通道概论及钙通道阻滞药一．离子通道概论（生理学内容）（一）离子通道：是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
（二）离子通道的特性离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散，大小电荷决定。
门控特性：通道闸门的开启和关闭过程称为门控，激活，失活和关闭状态。
（三）离子通道的分类A.按照激活性分类电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
机械门控离子通道B.按照离子选择性分类1.钠通道钠通道是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道，钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。
在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。
特点：电压依赖性，激活和失活速度快，有激活剂（树蛙毒素）和阻断剂（河豚毒素）2.钙通道钙通道在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。
膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。
目前已克隆出L（细胞兴奋时外钙内流的最主要途径）、T（心脏传导组织自律性）、NPQR（神经组织）6种亚型的电压依赖性钙通道特点：电压依赖性，激活和失活速度慢，对离子的选择性较低3.钾通道钾通道是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
钾通道按其电生理特性不同分为：1.电压依赖性钾通道2.钙依赖性钾通道3.内向整流钾通道4.氯通道主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体，γ-氨基丁酸受体氯通道。
（四）离子通道的生理功能1决定细胞的兴奋性、不应性和传导性Na+ Ca2+ 主要调控去极化K+主要调控复极化和维持静息电位2介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联3调节血管平滑肌的舒缩活动4参与细胞跨膜信号转导过程5维持细胞正常形态和功能完整性（共转运体）二．作用于离子通道的药物（一）作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
离子通道药理学-幻灯片(1)
4、其他作用： （1）舒张平滑肌 （2）抑制血小板聚集 （3）抑制各种激素的释放 （4）抑制神经递质释放
二、钙通道阻断药的临床应用
1、抗高血压病 ①对低肾素型效果更好 ②降压作用迅速 ③对代谢无明显影响 ④可扩张各种血管和平滑肌 ⑤长期应用有利于血管损伤的逆转
第三节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 I类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻断药 （1）磺酰脲类降糖药 （2）新的III类抗心律失常药
第三节 作用于离子通道的药物
（二）钾通道开放药 1、钾通道开放药的药理作用 （1）抑制胰岛素的释放 （2）延长APD，保护心肌 （3）调节骨骼肌收缩 （4）抑制神经系统功能 （5）平滑肌舒张
作用缓慢而持久，不良反应少而轻 非洛地平：首过效应明显 伊拉地平：常用左旋体
常用的钙通道阻断药
尼索地平：强而持久，血管选择性高 地尔硫卓：对心脏及血管的选择性相似 维拉帕米：对心脏的选择性高，为治疗
室上性心动过速的首选药 苄普地尔：兼有钠通道阻断作用 Mibefradil：选择性阻断T通道，对血管
选择性高，对心脏作用极小
一、钙通道阻断药的分类
根据对钙通道的选择性分为： （1）选择性作用于L型钙通道：1a类-硝苯
地平；1b类-地尔硫卓；1c类-维拉帕米 （2）选择性作用于其它钙通道：T通道-粉
防已碱；N通道-Conotoxins ；P通道蜘蛛毒 （3）非选择性：氟桂利嗪、普尼拉明等
二、钙通道阻断药的药理作用
1、对心脏的作用 （1）负性肌力作用 ①因其降血压，使交感神经活性反
钾通道
1、延迟整流钾通道：形成启动复 极化的外向钾电流，III类抗心律失 常药的作用部位
离子通道激活剂在疾病治疗中的应用研究
离子通道激活剂在疾病治疗中的应用研究离子通道激活剂是指某些物质能够增强或加速离子通道的打开，从而使离子通道起到更好的调控作用。
离子通道激活剂在现代医药领域中具有重要的研究和应用价值，近年来在治疗各种疾病方面取得了一定的成果。
本文将从离子通道激活剂的分类、离子通道激活剂在疾病治疗中的应用，以及未来的研究方向三个方面综述离子通道激活剂在疾病治疗中的应用。
一、离子通道激活剂的分类离子通道激活剂根据作用机制和药理学特征，可以分为直接作用于离子通道的激活剂和间接作用于离子通道的激活剂两类。
直接作用于离子通道的激活剂，顾名思义，直接作用于离子通道本身。
其作用机制是选择性地作用于离子通道的特定部位，从而引起离子通道的打开。
例如，许多钾通道激活剂直接作用于钾离子通道，使得通道打开，而钠离子通道激活剂则直接作用于钠离子通道。
间接作用于离子通道的激活剂，与直接作用于离子通道的激活剂不同，它们不会直接作用于离子通道，而是通过改变细胞内环境中某些物质的浓度或离子电位来影响离子通道的打开状态。
举例来说，细胞内的钙离子稳态调节药物就是间接作用于离子通道的激活剂之一；另一例是腺苷酸酶抑制剂，该药物通过抑制腺苷酸酶，增加细胞内腺苷酸水平，最终促进钾离子通道的打开。
二、离子通道激活剂在疾病治疗中的应用离子通道激活剂在疾病治疗中的应用涉及多个领域，下文将概述其在心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等方面的应用。
1. 心血管疾病二甲双胍 (dimethylbiguanide) 作为口服降糖药物已经有几十年的历史了，现在的研究表明，二甲双胍也能够作为离子通道激活剂来改善心肌细胞的代谢，并加速心脏室颤的自主终止。
同时，研究者还发现格列美脲 (glibenclamide) 能够通过钾离子通道的激活减轻心肌缺血再灌注所致的心肌损伤，且其他钾离子通道激活剂也具有类似的保护作用。
此外，心律不齐也是心脏病的常见表现，而一些钠离子通道激活剂和钾离子通道激活剂能够作为治疗心律不齐的手段。
人卫版药理学第8版21钙拮抗药
【分类】
1. 电压依赖性钾通道: 1)延迟整流钾通道(KV):Ik〔IKr IKs〕→AP 3相 2)瞬时外向钾通道(KA):IA 或Ito →AP１相 3)起搏电流(If) →心脏传导系统起搏电流之一
2. 钙依赖性钾通道(KCa): IK(Ca) →血管 SM 松弛 3. 内向整流钾通道(KIR) : IK1 →维持 4相 RP 4. ATP敏感钾通道(KATP) : IK(ATP) →调节机体C功
第21章 离子通道及 钙通道阻滞药
Chapter 21 Ion Channel and Calcium Channel Blocking Agents
【目的要求】
1．掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床 应用； 2．熟悉作用于钠、钾通道的药物应用； 熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的 生理功能，通道分子构造及门控机制； 3．了解离子通道概念及研究简史；了解 钙通道阻滞药的分类和作用机制。
4.抗充血性心衰: 尼可地尔〔↓心脏负荷，↑CO〕 5.平喘,镇咳: 克罗卡林, 吡那地尔
机制：对抗PGE、5-HT等引起的支气管痉挛、 阿片样镇咳效应
第3节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers， CCBs) 是一类选择性阻滞钙通道,抑制胞外Ca2+ 内流，降低胞内Ca2+浓度的药物,又称钙拮抗药 (calcium antagonists)。
电压依赖性钙通道(VDCC):
〔2〕T-型(transient type): 激活电压低，失活速度快。 分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、SM收
缩、N 放电、激素分泌等。 与多种疾病有关，如心律失常、心肌肥厚/纤
维化，高BP、癫痫、精神病等。
电压依赖性钙通道(VDCC):
心血管系统药理学
二、抗动脉粥样硬化药
抗高血脂症药按作用机制的不同可分为：
1. 2. 3. 4.
主要影响胆固醇合成的药物 主要影响胆固醇吸收的药物 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物 其它降血脂药
1.影响胆固醇合成的药物： HMG-CoA还原酶抑制剂
【化学结构】 【药理作用】 【应用】 【不良反应】
心肌细胞电活动异常时可出现心率变 化，发生缓慢型或快速型心率失常。抗 心率失常药直接作用在心肌的离子通道， 影响心肌细胞膜的通透性，或者改变心 肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正 常节律。
第一节 心率失常的电生理学基础
一、细胞的生物电现象及其产生的机
制
二、心肌细胞的电生理现象 三、心率失常发生电生理学机制
2. 动作电位产生的机制
神经纤维受到刺激时，膜的Na+通道大 量激活。既膜上的通道蛋白质在膜两侧电场 强度改变的影响下，蛋白质结构中出现了允 许Na+顺浓度差移动的孔道，也就是出现了通 道的开放；这种由膜电位的大小决定其机能 状态的通道，称为电压依从式通道。由于膜 的Na+通道大量激活，膜对Na+的通透性迅速 增大， Na+在浓度差和电位差的推动下大量 地进入膜内。 Na+的内流使膜进一步去极化， 又导致更多的Na+通道开放，造成Na+内流的 再生性增加。 Na+的大量内流，使膜电位由 负电位迅速变成正电位，形成了动作电位的
【应用及不良反应】
除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用 于各种类型的高脂蛋白血症，降低高 VLDL和LDL。对于有严重高甘油三酯 兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首 选药物。长期应用显著降低非致死性 心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。 烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常 致面红和皮肤瘙痒。
第4章 药理学心血管药理
第二十一章离子通道理论及钙通道阻滞药离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
离子通道按激活方式分两类：电压门控离子通道（voltage-gated channels）和化学门控离子通道（ligand gated channels）。
（一）钠通道（sodium channels）：是选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道。
均为电压门控性离子通道，主要功能是维持细胞膜的兴奋性及其传导。
根据对钠通道阻滞剂TTX和μ－CTX的敏感性不同分三类：1、神经类钠通道：对TTX敏感性高，而对μ－CTX敏感性低。
2、骨骼肌类钠通道：对TTX和μ－CTX敏感性均高。
3、心肌类钠通道：对TTX和μ－CTX敏感性均低。
钠通道的特征：1、电压依赖性。
2、激活和失活速度快。
3、有特异激活剂和阻滞剂：激活剂：树蛙毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin，GTX）。
阻滞剂：河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）。
（二）钾通道（potassium channels）：是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。
是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。
钾通道在调节细胞膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。
钾通道按其电生理特征不同分三类：1、电压依赖性钾通道（voltage-dependent K+ channels）：其活性受膜电位变化的调控。
（1）延迟整流钾通道（delayed rectifier K+ channels）：其电流为I k，与膜的复极化有关。
在心肌细胞存在两种主要的延迟整流钾通道：1）慢激活整流钾电流—I ks2）快激活整流钾电流—I kr二者为心肌细胞动作电位复极3期的主要离子流。
心血管系统药理学
在伴有肾功能障碍的高血压病和心功能不全的治疗中 具有重要意义
第三十七页，共48页。
四. 钙通道阻滞(zǔ zhì)药的 体口服内均过能吸程收(xīshōu)，生物利用度低，氨氯
地平最高90% 血浆蛋白结合率高88-99% 几乎都经肝代谢，经肾排泄 地尔硫卓、维拉帕米和硝苯地平的半衰期短 4h 缓释剂和第二代二氢吡啶类半衰期长 24h
第一节 离子通道概论 (gàilùn)
离子通道 (ion channels) 细胞膜中的跨膜蛋白质
分子，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的 亲水性孔道，对某些离子 能选择通透;是生物电活动 (huódòng)的基础。
第五页，共48页。
二. 离子(lízǐ)通道的特性 离子(lízǐ)选择性：某一种离子(lízǐ)只能
负性频率&负性传导作用
(negative chronotropic and negative dromotropic action)
Phase0
3
维拉帕米、地尔硫卓作用
SA node
4
强;治疗室上性心动过速
的理论(lǐlùn)基础
Av node
硝苯地平：反射性交感神
窦房结、房室(fánɡ shì)结，0相、4相除极为Ca第2三+十内页，流共4，8页。Ca2+浓度决定其自律性和传导性。
应性 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞(xìbāo)； 硝苯地平增加细胞(xìbāo)内cAMP含量→溶酶体酶及
胆固醇酯的水解活性↑→动脉壁脂蛋白的代谢↑→细 胞(xìbāo)内胆固醇水平↓
第三十四页，共48页。
4.对红细胞和血小板结构(jiégòu)和功能 的影响-改善组织血流
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钙通道阻滞药：抗心律失常、抗高血压、抗心 绞痛 还可治疗脑血管疾病
第二十一章 作用于心血管系统离子通道的药物
药理教研室 杜肖娜
离子通道介绍
膜离子通道是跨膜蛋白 具有对离子选择性孔（pore) 具有门控（gating)机制
离子通道功能
生物电活动的基础
离子通道的分类
（e）mechanically gated ion channel
离子通道的分类
离子选择性：Na、K、 Ca、 Cl非选择性 阳离子
CaV2.3 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3
R
Neurons
T
Neurons，Heart
T
Neurons，Heart
T
Neurons
SNX-482 None None None
配体门控的离子通道
作用与心血管离子通道的药物
作用于钠通道的药物（阻断药） 局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药
离子通道的特性——门控
-80 mV
-40 mV
0 mV
钠离子通道---分布和对TTX敏感性
NaV1.1 NaV1.2 NaV1.3 NaV1.7
NaV1.6
NaV1.4
NaV1.5
NaV1.8 NaV1.9
神经细胞-------TTX敏感
→ 中枢神经系统---TTX敏感 → 骨骼肌---------TTX敏感 → 心肌-----------TTXart, endo cells, Neurons
L
Endo cells, Neurons
L
Retina
P/Q
Neurons
N
Neurons
DHP, PAAs, BTZs DHP, PAAs, BTZs DHP, PAAs, BTZs Not established
-agatoxin IVA -CTx-GVIA
→ 感觉神经元-----TTX不敏感
钾离子通道家族
电压依赖性钙离子通道和其他钙离子通道
2.2 钙离子通道 ------分布和特异性阻断剂
Channel Current Localization
Specific Antagonists
CaV1.1 CaV1.2 CaV1.3 CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2
激活机制: 电压门控, 配体门控, 核苷酸 (cGMP, cAMP）门控, G蛋白门控等
电流特征: 内向整流, 延迟整流, L型钙通 道等
离子通道的特性——离子选择性
Bacterial K channel KcsA
Roderick MacKinnon
Rockefeller University, Howard Hughes Medical Institute New York, NY, USA