第2章 药物的毒物代谢动力学

3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶 如ChE 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化 的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也 称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，个 体差异大和活性可受药物影响
细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
(Apparent distribution)
volume
of
（二）药物（毒物）在组织中的储存 1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
影响转运、无药理活性 可逆性 不同药物与血浆蛋白结合率不同
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
Plasma concentration
曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量
Area under curve
AUC
达峰时间（Tmax）
hrs
(二)生理毒代动力学模型
生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房
室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的
速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经
- 毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它 动物模型另行研究。
5. 分析方法
将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方
法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和
检测基质 ( 生物体液或组织 ) 。研究方法对被测药物应
是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足
为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。
二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中
的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速
率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则
归并成为周边室。
三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快
慢之分。
一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式： Ct
三、生物转化（Biotransformation）
药物在机体内发生化学结构的改变过程 ，是药物在体内消除的重要途径。
1. 药物代谢的部位
肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应 药物 结合物 （氧化、水解、还原等） 代谢物 （结合） II相反应
药物经生物转化后，其结局如下： （1）毒性降低和极性增加 （2）产生毒性代谢物
在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定
量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随
时间的动态变化规律。 毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床 拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研 究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研
究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人
药物
吸收 消除
C0 e
kt
29
二室模型
药物
吸收 消除
二房室模型
中央室
周边室
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二室模型计算公式：C=Ae t+Be- t
C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数
A+B
斜率=- /2.303
: 消除速率常数
B 相外延至纵轴的截距
A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线 在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718
典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型
通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体 现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基 于生理学进行论述。
生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4. 能使复杂的治疗方案容易调节。
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水 解后被再吸收的过程。
Liver
Drug
3. 经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 4. 经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等
5. 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳 汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头 发中。
23
第二节 毒物代谢动力学
7. 数据的统计评价
所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。
P-450
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
细胞色素 P450催化物质循环
药物RH在细胞色素 P450药物代谢酶 系的作用下，进行如下反应
RH +O2
ROH +H2O
NADPH + H+
NADP+
四、排泄（excretion）
药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器 官排出体外的过程 排泄途径
尿液
粪便
肺脏
汗腺
乳汁
1.经尿液排泄
① 绝大部分药物经肾脏排出体外 ② 只有非与血浆蛋白结合的药物 可被肾小球滤过 肾小管分泌： 主动分泌，同类药物之间有竞争 性，如丙磺舒和青霉素
肾小管的重吸收： 脂溶性药物在排泄过程中可被肾 小管再吸收（与药物本身的pKa 、血和尿的pH有关）
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尿液pH值对药物排泄的影响
4. 样本种类和采样时间点选择
样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研 究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以 免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研 究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应
以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量
6. 代谢产物的测定
药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作 用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体
液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：
(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；
(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产
物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；
毒性研究中剂量水平的设臵主要由受试种属的毒性 和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助 于剂量水平的设臵。
(1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小 中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最 高用量。 (2) 中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正 常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量毒性效应关系。 (3) 高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要 而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。
（二） 经呼吸道吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给
药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。
药 物 鼻 咽
血 液
支 气 管
胃 肠 道
肺泡
（三） 经皮肤吸收
药物通过皮肤吸收的机制
1. 单纯扩散 2. 毛发区的毛囊吸收 3. 汗腺管吸收 4. 经破损皮肤部位吸收
影响药物通过皮肤吸收的因素
布速率差异，将机体分为若干房室。
动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分 取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model)
二房室模型 (two compartment model)
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即 给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达 到平衡。
斜率= -/2.303
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毒物代谢动力学参数
（1）速率常数：零级动力学、一级动力 学和非线性动力学 （2）表观分布容积（Vd） （3）半衰期(t1/2) （4）药时曲线下面积(AUC) （5）峰浓度和达峰时间 （6）血浆清除率(CL)
峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡
1. 药物的性质和浓度
2. 皮肤的酸碱度、水分含量、面积 和厚度。 3. 皮肤的解剖和生理特性
不同部位皮肤的吸收能力
1. 黏膜
2. 阴囊
6. 上臂及大腿
7. 前臂及小腿
3. 眼皮
4. 脸
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
8. 手背及脚背
9. 手掌及脚掌
5. 前胸及后背
10. 指(趾)甲
（四） 注射吸收
静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没 有吸收过程。 肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。 动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局 部疗效以减少全身反应。
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
的安全性评价等方面都有很大的帮助。
一、药物毒代动力学的研究目的
(1) 探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明 引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系； (2) 了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预
测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；
(3) 明确重复用药对动力学特征的影响; (4) 明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应； (5) 探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床 剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。
弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排
泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄
慢。弱碱性药物则相反。
意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，
用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中
毒时用碳酸氢钠解救
2. 经胃肠道及胆汁排泄
肠肝循环（enterohepatic circulation)
二、毒代动力学模型 (Kinetic model)
经典毒代动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
动力学模型 生理毒代动力学模型 Physiological toxicokinetics
（一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics
房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分
3. 给药途径
以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒 代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性 质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为 口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况 下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该 过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原 形药物和(或)其相关代谢产物量 (AUC和Cm)。如果新给药途 径引起人 AUC和 ( 或 )Cm 的增加，或有生物转化通路的变化， 则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的 新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它 的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。
生理毒代动力学的缺点： 1. 需要较多的信息 2. 许多数学方程较难掌握 3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。
三、毒代动力学研究实验设计 1. 动物选择
根据毒代动力学研究的需要和受试物的作 用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种 实验需要选择合适的实验动物。
2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量
二、分布（distribution）
药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转 运的过程称为分布。 （一）分布容积 (distribution volume)
体内药物总量和血浆药物浓
度之比，Vd非体内生理空间
，因此也叫表观分布容积
A( m g) Vd C ( m g / L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统， 有许多种同工酶。
CYP2D6
家族 亚家族 酶
D
OH
Fe3+ D
H
P-450
Fe3+O
D H
Fe3+
D
H
（药物氧化）
P-450
(1) (4)
P-450
e¯
（结合）
2H
+
H2O Fe2+-O2- D Fe2+
H
D
H
P-450
(2) (3)
Fe2+-O2 D H
第二章 药物的毒物代谢动力学
第一节 药物体内过程与毒性
毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系
体循环
组织器官
吸收
游离型
Free
Bound
结合型
代谢物
排泄
生物转化
一、吸收（absorption ）
（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一， 主要在小肠内进行。 影响消化道对药物吸收速度的因素： 1. 药物的理化性质 2. 胃肠道存留食物的多少 3. 胃肠道局部的pH 4. 药物在胃肠道各部位的停留时间 5. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛