黄姜皂素在甾体激素药物合成中的应用_向纪明

甾体激素是指含有甾体母核结构的激素，主要包含性激素和肾上腺皮质激素。

它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生殖的重要生物活性物质，在调节机体物质代谢、细胞发育分化、皮肤疾病治疗、性功能及免疫调节以及维持生命保持正常生活方面具有极其重要的作用［１］。

甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，很少剂量就会产生明显作用，当体内甾体激素水平低下或缺乏时，会产生非常痛苦的症候群，甚至危及生命［２］。

早期用动物腺体粗提物作为甾体激素替补药物，挽救了无数生命，但此方法来源有限，价格昂贵。

由于甾体结构较复杂，目前采用全合成的方法较困难，通常以具有甾体母核结构的天然产物为原料采用半合成的方法制取。

近代以相关植物提取的皂素为原料，通过半合成得到一系列甾体激素药物，甾体激素药物的发现及成功合成是近半个世纪来医药工业发展最引人注目的成果之一。

２０１１年甾体激素药物销售额突破２８０亿美元，约占世界医药总销售额的６％，成为产量仅次于抗生素的第二大类药物。

我国为甾体激素原料药生产大国，甾体药物年产量占世界总产量的１／３左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一。

特别是随着甾体激素药物生产技术的不断更新，其应用领域的不断扩大，市场应用前景更加广阔［３］。

世界上皂素含量较高的植物资源不多而且分布范围较窄，主要分布在我国和墨西哥，主要有黄姜、穿地龙、葫芦芭等。

其中黄姜的薯蓣皂素含量最高，是甾体激素药物合成的最主要的药源植物，在我国的陕南及湖北广泛种植，是黄姜的主要种植基地，目前世界上三分之二以上的甾体激素药物是以薯蓣皂素作基础原料生产的。

薯蓣皂素是以糖苷（薯蓣皂苷）的形式存在于黄姜中，薯蓣皂素主要由薯蓣皂苷与一个葡萄糖和两个鼠李糖形成的苷，在酶及酸性条件下水解，糖基脱掉而转化为薯蓣皂素。

薯蓣皂素（Ｄｉｏｓ－ｇｅｎｉｎ）学名为薯蓣皂苷元或黄姜皂素，黄姜中的含量约为３．３％￣４．９％，白色或微黄的结晶性粉末，熔点：２０４￣２０７℃，不溶于水，溶于常用有机溶剂及醋酸中，可利用石油醚、汽油、甲醇、乙醇、丙酮及氯仿等有机溶剂将它萃取出来，是合成甾体激素药物的基础原料和起始中间体。

以黄姜皂素为起始原料经过结构改造、化学半合成，可以合成雄性激素、同化激素、雌性激素、孕激素、皮质激素等３００种以上激素类药物，因此黄姜皂素亦有“药用黄金”的美誉［４］。

黄姜皂素是生产甾体激素药物最理想的基础原料，所以黄姜皂素在甾体激素药物生产中具有十分重要的地位。

收稿日期：2014-03-28基金项目：陕西省教育厅科研项目（11JK0585）；安康学院高层次人才引进项目（AYQDZR201108）作者简介：向纪明，男，陕西旬阳人，安康学院化学化工系教授，博士，主要从事有机化学教学与研究。

摘要：甾体激素药物因具有很强的抗感染、抗病毒和抗休克等药理作用，广泛用于治疗风湿病、心血管病、癌症、皮肤病等，是一类重要药物中间体。

本文综述了利用黄姜皂素为原料合成甾体激素药物雄性激素、雌性激素、孕激素和肾上腺类皮质激素的进展，对临床上广泛应用的甾体激素药物如睾丸素、雌二醇、黄体酮、炔诺酮、可的松、氢化可的松、地塞米松及布地奈德等的合成路线进行了描述，以期为资源的进一步开发提供思路。

关键词：黄姜皂素；甾体药物；合成；进展中图分类号：Ｏ６２９．２；Ｒ９７９．９文献标识码：Ａ文章编号：１６７４－００９２（２０１４）０３－０００１－０５黄姜皂素在甾体激素药物合成中的应用向纪明（安康学院化学化工系，陕西安康７２５０００）２０１４年６月第２６卷第３期安康学院学报ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｋａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＪｕｎｅ．２０１４Ｖｏｌ．２６Ｎｏ．３薯蓣皂苷薯蓣皂苷元（黄姜皂素）甾体激素类药物都具有环戊烷骈多氢菲（甾环）的基本母核，都含有一个由四个环组成的基本骨架，即由三个六元环和一个五元环稠合而成的碳架结构，这个骨架是甾族化合物的母核，四个环用字母Ａ，Ｂ，Ｃ和Ｄ表示，并将１７个碳原子按特定顺序编号。

按Ｃ１０，Ｃ１３，Ｃ１７位上的取代基的情况不同，分别为雄甾烷、雌甾烷和孕甾烷，其中雄甾烷在甾环的１０位及１３位有两个取代甲基，而雌甾烷仅在甾环的１３位有一个取代甲基，孕甾烷则在相应甾环１０位，１３位有两个取代甲基并在１７位有双碳基，相应的激素药物就分别为雄性激素、雌性激素、孕激素等［５］。

由黄姜皂素合成甾体激素类药物的起初步骤一般如下［６－７］：黄姜皂素与醋酐在２００℃下加压反应，以环状结构存在的缩酮开环，用三氧化络等氧化剂氧化，同时脱掉一个羧酸酯，得到化合物１，叫醋酸妊娠双烯醇酮，简称为双烯。

双烯与羟胺反应得到肟，经Ｈｏｆｆ－ｍａｎｎ重排得到烯胺，烯胺经过氢转移得到更稳定的化合物亚胺，亚胺水解转化为化合物２，叫醋酸去氢表雄酮。

醋酸去氢表雄酮经脱乙酸后成为醇经氧化得到化合物４，叫雄烯二酮，这些化合物都有重要的甾体激素类药物的合成原料。

１雄甾烷结构的激素合成１．１雄性激素的合成雄性激素（Ａｎｄｒｏｇｅｎｅｓ）又称“男性激素”。

具有促进雄性动物生殖器官形成、成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的激素。

最早是从雄性动物的性器官中提取得到，现在可以通过黄姜皂素合成得到。

其基本结构特征是在甾环的１０位及１３位有两个取代甲基，３位为一个羰基，４，５位上有一个双键，１７位为β羟基或羟基与羧酸形成的酯，其结构专属性很强。

例如睾丸素（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）及丙酸睾丸素的合成［８］。

以黄姜皂素转化得到的醋酸去氢表雄酮为原料，用碱性乙醇进行水解除去３－乙酰基所得到的醇经Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ氧化和双键转移得到雄烯二酮，后者在碱性条件下用硼氢化钾还原，能选择性地还原１７位酮基，而３位酮基仅少部分被还原，而这少部分还原产物可用二氧化锰选择性地再氧化成酮基，而１７位羟基不受影响，得到睾丸素，睾丸素与丙酰氯反应得到丙酸睾丸素两类雄性激素药物。

再如甲基睾丸素（Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）的合成：同样用醋酸去氢表雄酮为原料，经格氏试剂反应后，水解、氧化可得到甲基睾丸素。

１．２同化激素的合成同化激素（Ａｎａｂｏｌｉｃｈｏｒｍｏｎｅｓ）是由天然来源的雄性激素经结构改造，降低雄激素活性，提高蛋白同化活性而得到的半合成激素类药物。

具有促进蛋白合成，抑制蛋白分解活性，使雄性变得肌肉发达，骨胳粗壮，它是临床上纠正负氮平衡、改善慢性消耗性病理状态的重要药物，由于同化激素同时也是体育竞技比赛中禁用的兴奋剂，受到广泛的关注。

目前临床应用的有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、康复龙、康力龙、去氢甲睾酮等［９］。

例如去氢甲睾酮的合成，可用甲基睾丸素为原料，用四氯醌脱氢或用诺卡氏菌等微生物转化得到。

去氢甲睾酮又叫大力补，主要用于治疗消耗性疾病、肿瘤、外伤、手术及老年骨质疏松等疾病。

同样用甲基睾丸素为原料，经过催化氢化，分别与甲酸乙酯及水合肼缩合反应，得到Ａ环上引入杂环的另一个同化激素康力龙。

康力龙的蛋白同化作用强而雄性化活性弱，分化指数约１２０。

临床用于治疗多种涉及血管疾病，如贝赫切特综合症中的血管疾病、遗传性血管神经性水肿、雷诺综合征、浅层血栓性静脉炎、静脉溃疡等。

亦可用于慢性消耗性疾病、骨质疏松，并与生长激素共同治疗特纳综合症。

２雌性激素的合成［１０］雌性激素（Ｆｅｍａｌｅｓｅｘｈｏｒｍｏｎｅｓ）即雌性脊椎动物的性激素，具有促进和维护雌性生殖器官和副性征发育的生理作用，对机体的代谢、内分泌、网状内皮系统、心血管系统、骨骼生长、皮肤等方面都有明显影响。

其基本结构特征是具有雌甾环，Ａ环多数为苯环，３位多有酚羟基，１０位无甲基，１３位有甲基，１７位为β羟基或酮基，这些羟基也可与羧酸形成酯。

雌性激素可由黄姜皂素转化得到的雄烯二酮等为原料转化得到。

例如，雌二醇、苯丙酸雌二醇、炔雌醇、雌三醇的合成如下：雌二醇可补充雌激素不足。

常用于治疗女性性腺功能不良、双侧卵巢切除术后、萎缩性阴道炎、外阴干燥、更年期综合症，可防止骨质疏松，治疗痤疮等。

炔雌醇对下丘脑和垂体有正、负反馈作用，小剂量可刺激性腺素分泌；大剂量则抑制其分泌，可治疗女性性腺功能不良、闭经、更年期综合症，以及促性腺激素分泌不足所致性腺功能低下的闭经和不育症、多滤泡卵巢的不育症等。

雌三醇和苯丙酸雌二醇都可由雌二醇转化得到，其中雌三醇可用于治疗子宫颈炎，尤适用于治疗绝经期综合征、老年性阴道炎；能降低血管的通透性和脆性，可用于多种出血的治疗及中期引产及人工流产的辅助药物。

苯丙酸雌二醇能促使子宫内膜增生，增强子宫平滑肌的收缩，促使乳腺导管发育增生，促进和调节女性性器官及副性征的正常发育，有抗雄激素作用，并能降低血中胆固醇，增加钙在骨中的沉着。

３孕激素的合成孕激素（Ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｓ）是由卵巢中的黄体细胞所分泌的一系列甾体激素，以孕酮（黄体酮）为主。

它们对子宫内膜分泌转化，脱膜化过程、维持性周期及保持怀孕等起重要作用。

可用于治疗不孕症、先兆流产及习惯性流产、子宫内膜异位、功能性子宫出血、闭经、更年期综合征、骨质疏松等。

孕激素的基本母核是具有孕甾环，其基本结构特征是在甾环的１３位有一个取代甲基，３位为一个羰基，４，５位上有一个双键，１７位连有双碳结构，根据１０位有无甲基又分为黄体酮类孕激素和１９－去甲孕激素，主要包括黄体酮、异炔诺酮、甲炔诺酮、已酸孕酮等。

３．１黄体酮类孕激素黄体酮（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）又叫孕酮，是活性较强的孕激素，可由黄姜皂素转化得到的醋酸妊娠双烯醇酮（双烯）经水解氧化得到。

黄体酮口服后经肠道在酶的作用下容易失效，注射又不能溶于水，油注射难以吸收，因些必需对其结构进行修饰，得到可口服的黄体酮类孕激素药物。

在黄体酮的６和１７位上引入取代基后，其活性会增强，因此设法引入不同的取代基以增加其吸收活性和降低副作用。

例如，醋酸孕酮和已酸孕酮的合成［１１］：当Ｒ为甲基时为醋酸孕酮，为可口服黄体酮类激素，由此可合成安宫黄体酮、甲地孕酮、氢化可的松等几十种甾体孕激素药物与皮质激素药物。

当Ｒ为正戊基时为已酸孕酮，可用于防治流产、月经不调、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、乳腺癌、慢性前列腺肥大症等。

孕激素类药物阿尔孕酮的合成：３．２１９－去甲睾酮类孕激素研究表明，孕激素１９位去甲基后，其活性大大增强，而雄性活性明显减弱，形成一系列具有特色的强效孕激素。

其基本合成方法有Ａ环芳香化去甲基和Ｃ１０角甲基氧化脱羧去甲基。

Ａ环芳香化去甲基化我们可以用黄姜皂素转化的雌二醇为原料，转化成甲醚后，用金属锂的液氨溶液处理得二氢苯化合物，氧化后得相应的１７－酮，在四氢呋喃中与乙炔钾进行炔化反应所得产物强酸水解得到烯醚，双键转位得到炔诺酮（Ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ），后者乙酰化后与羟胺作用得醋炔诺酮肟。

炔诺酮和醋炔诺酮肟都是临床上广泛应用的避孕用孕激素。